Острый промиелоцитарный лейкоз

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Острый промиелоцитарный лейкоз
Neutrophilic promyelocyte.png
Нейтрофильный промиелоцит
МКБ-10

C92.492.4

МКБ-9

205.0205.0

МКБ-О

M9866/3

OMIM

102578

DiseasesDB

34779

MedlinePlus

34779

eMedicine

med/34 

MeSH

D015473

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПМЛ, ОПЛ) — это особый подвид острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), злокачественного опухолевого заболевания белых кровяных клеток, по Франко-Американо-Британской классификации (ФАБ) относящийся к подтипу М3.[1] При ОПЛ наблюдается аномальное накопление в костном мозгу и в крови незрелых гранулоцитов, так называемых промиелоцитов. Эта форма ОМЛ характеризуется типичной хромосомной транслокацией, вовлекающей ген рецептора ретиноевой кислоты типа альфа (RARα или RARA) и ген белка острого промиелоцитарного лейкоза (PML), что приводит к образованию аномального фузионного онкопротеина PML-RARalpha и к неконтролируемому размножению мутантных промиелоцитов. Эта форма ОМЛ также отличается уникальным ответом на лечение полностью транс-ретиноевой кислотой и триоксидом мышьяка. Острый промиелоцитарный лейкоз был впервые описан и охарактеризован в 1957 году[2][3] французскими и норвежскими врачами-онкогематологами. В то время ОПЛ считался сверхострым и фатальным заболеванием, одной из самых неблагоприятных форм ОМЛ.[1] В настоящее время ОПЛ с классической транслокацией, напротив, считается одной из самых благоприятных и хорошо излечимых форм острого миелоидного лейкоза, с 12-летней выживаемостью без прогрессирования приблизительно 70 %.[1][4]

Симптомы[править | править вики-текст]

Симптомы ОПЛ в целом сходны с симптомами других форм ОМЛ. В частности, возможны следующие симптомы:[5]

Кровоточивость и кровотечения вследствие тромбоцитопении (пониженного содержания тромбоцитов в крови) может наблюдаться в следующих формах:

Патогенез[править | править вики-текст]

Острый промиелоцитарный лейкоз обычно характеризуется наличием реципрокной хромосомной транслокации между участком хромосомы 17, содержащим ген рецептора ретиноевой кислоты типа альфа, и участком хромосомы 15, содержащим ген так называемого белка острого промиелоцитарного лейкоза (PML). Эта транслокация приводит к образованию аномального онкогенного фузионного протеина PML-RARalpha. Эта транслокация обозначается как t(15;17)(q22;q21) и встречается в 95 % случаев ОПЛ. А ген рецептора RAR зависит от ретиноевой кислоты для регуляции транскрипции.[1]

Описаны при ПМЛ также 8 типов других редких хромосомных транслокаций, приводящих к формированию других аномальных фузионных онкопротеинов гена RARalpha с другими генами, в частности транслокация t(11;17), приводящая к слиянию гена RARalpha с геном так называемого «цинкового пальцеобразного белка промиелоцитарного лейкоза» (c геном PLZF, известным также как ген ZBTB16)[6], с геном нуклеофосмина (NPM1), с геном, ассоциированным с ядерным матриксом (NUMA1), с геном фактора 5b сигнальной трансдукции и активации транскрипции (STAT5B), с геном регуляторной субъединицы 1α протеинкиназы А (PRKAR1A), с геном фактора, взаимодействующего с белками PAPOLA и CPSF1 (FIP1L1), с геном корепрессора BCL-6 или с геном олигонуклетид/олигосахарид-связывающей последовательности 2A (OBFC2A, также известный как NABP1). Некоторые из этих хромосомных аномалий также являются чувствительными к лечению полностью транс-ретиноевой кислотой, либо их чувствительность к лечению полностью транс-ретиноевой кислотой неизвестна вследствие большой редкости этих хромосомных перестроек. Известно, что формы ОПЛ с хромосомными перестройками, приводящими к образованию аномальных фузионных онкопротеинов STAT5B/RARA и PLZF/RARA, резистентен к лечению полностью транс-ретиноевой кислотой и поэтому имеют худший прогноз.[1]

Слияние генов белков PML и RARA в результате транслокации t(15;17)(q22;q21) приводит к образованию аномального гибридного фузионного онкопротеина с изменёнными (необычными) внутриклеточными функциями. Этот аномальный онкопротеин с повышенным аффинитетом связывается с регуляторными участками внутриклеточной ДНК, блокируя транскрипцию важных генов, необходимых для процесса созревания и дифференцировки гранулоцитов. Он делает это при помощи усиленного взаимодействия молекул белка ядерного корепрессора (NCOR) и молекул гистон-деацетилазы (HDAC). Хотя хромосомная транслокация, включающая ген RARalpha, считается необходимой для инициации (начала) процесса лейкозогенеза, она сама по себе не достаточна для возникновения ПМЛ — требуется также приобретение этими клетками дополнительных мутаций.[1]

Мутация t(11;17), приводящая к образованию аномального фузионного онкопротеина RAR-α/PLZF приводит к развитию такого подтипа ОПЛ, который не чувствителен к стандартной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и/или триоксидом мышьяка и менее чувствителен, по сравнению с более частым вариантом RAR-α/PML, к стандартной химиотерапии ОМЛ, в частности к цитарабину и антрациклинам, таким, как даунорубицин, идарубицин, митоксантрон. Это приводит к худшему прогнозу в этой подгруппе пациентов.[1]

Диагностика[править | править вики-текст]

Острый промиелоцитарный лейкоз может быть отдифференцирован от других форм ОМЛ на основании патоморфологического исследования трепанобиоптата и аспирата костного мозга, а также крови, при котором может быть установлено, что бластные клетки по своему строению являются промиелоцитами. Дальнейшая диагностика требует цитогенетического исследования на характерные транслокации длинных плеч хромосом 17 и 15 или 17 и 11 — t(15,17) или t(11,17) и тестирования на наличие фузионных генов PML/RARA или PLZF/RARA, что может быть сделано при помощи полимеразной цепной реакции или флуоресцентной in situ гибридизации. Иногда могут встречаться скрытые транслокации, не обнаруживаемые при стандартном цитогенетическом исследовании. В подобных случаях полимеразная цепная реакция (ПЦР) критически необходима для подтверждения (верификации) диагноза.[1] Наличие в бластных клетках периферической крови большого количества телец Ауэра делает диагноз острого промиелоцитарного лейкоза очень вероятным, так как для бластных промиелоцитов очень характерно обилие телец Ауэра (по сравнению с более ранними бластными клетками типов M0, M1 и M2).

Лечение[править | править вики-текст]

Индукционное лечение[править | править вики-текст]

Полностью транс-ретиноевая кислота
Митоксантрон
Метотрексат

ОПЛ является уникальным среди острых миелоидных лейкозов по своей чувствительности к полностью транс-ретиноевой кислоте, кислой форме витамина А и к триоксиду мышьяка.[1] Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой вызывает диссоциацию белкового комплекса RAR с белками NCOR (ядерным корепрессором) и HDACL (лиганд гистон-деацетилазы) и позволяет, напротив, связываться с рецептором RAR активаторам транскрипции и гистон-ацетилтрансферазам. Это, в свою очередь, позволяет запуститься процессу транскрипции нужных генов и процессу дифференцировки незрелых лейкозных промиелоцитов в зрелые гранулоциты. Таким образом, благодаря влиянию полностью транс-ретиноевой кислоты, «исправляется» аберрантная работа онкогенного транскрипционного фактора PML/RARalpha. При этом, в отличие от традиционной химиотерапии, полностью транс-ретиноевая кислота непосредственно не убивает злокачественные клетки. Вместо этого полностью транс-ретиноевая кислота вызывает их терминальную дифференцировку, после которой они подвергаются спонтанному апоптозу подобно здоровым гранулоцитам, у которых истёк отведённый им срок жизни (причём «в норме», до приобретения злокачественным клоном анти-апоптотических мутаций, апоптоз этих дифференцировавшихся под влиянием ATRA злокачественных клеток происходит гораздо быстрее, чем апоптоз здоровых гранулоцитов).[1] Полностью транс-ретиноевая кислота одна (в монотерапии) способна вызвать ремиссию при ОПЛ. Однако ремиссия, вызванная применением одной лишь ATRA, при ОПЛ, как правило, кратковременна в отсутствие одновременно проводимой «традиционной» химиотерапии и/или лечения триоксидом мышьяка, так как лейкозные клетки довольно быстро приобретают устойчивость к ATRA.[1] Начиная с 2013 года стандартом лечения ОПЛ является одновременное применение ATRA и триоксида мышьяка (плюс-минус традиционная химиотерапия).[7] До 2013 года стандартом лечения ОПЛ было одновременное применение ATRA и традиционной химиотерапии, основанной на применении антрациклинов (даунорубицин, доксорубицин, идарубицин или митоксантрон).

Ранее, до выявления того факта, что ОПЛ менее других разновидностей ОМЛ нуждается в традиционной химиотерапии и менее других разновидностей ОМЛ чувствителен к цитарабину, зато более других разновидностей чувствителен к антрациклинам, и что добавление цитарабина или других агентов не увеличивает процент полных ремиссий и общую выживаемость по сравнению с сочетанием «ATRA + антрациклин», зато более токсично, вместо схемы «ATRA + монотерапия антрациклином» часто применяли лечение «ATRA + та или иная схема традиционной противолейкозной химиотерапии» (например, ATRA + «7+3» или ATRA + ADE). Обе разновидности лечения (ATRA плюс триоксид мышьяка и ATRA плюс традиционная химиотерапия) приводят к примерно одинаковым результатам — около 90—95 % полных клинических и гематологических ремиссий. Но поскольку триоксид мышьяка менее токсичен и даёт меньше побочных эффектов, чем традиционная химиотерапия, и более специфичен в отношении клеток ОПЛ, то именно сочетание ATRA и триоксида мышьяка стало новым стандартом лечения ОПЛ.[4]

Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой ассоциируется с уникальным побочным эффектом, ранее называвшимся «синдром ретиноевой кислоты» (более современное и корректное название «дифференциационный синдром» или «синдром дифференциации»)].[8] Дифференциационный синдром проявляется затруднением лёгочного дыхания (диспноэ), головной болью, лихорадкой (гипертермией), прибавкой массы тела, периферическими отеками, коагулопатией (кровоточивостью или тромбозами, ДВС-синдромом). Лечится дифференциационный синдром немедленным назначением глюкокортикоидов, например, преднизолона или дексаметазона, назначением гепарина для профилактики ДВС-синдрома и немедленным присоединением (или увеличением дозы) химиотерапии к уже проводящемуся лечению ATRA. При резко выраженном дифференциационном синдроме может потребоваться временная отмена или временное снижение дозы ATRA.[9] Этиологию дифференциационного синдрома связывают с массивным высвобождением цитокинов из массово дифференцирующихся и затем погибающих лейкозных промиелоцитов, что приводит к резкому повышению проницаемости капилляров (отеки, диспноэ и др.) и нарушениям в свертывающей системе крови.[9]

Моноклональное антитело гемтузумаб озогамицин (Милотарг) в комбинации с ATRA также было успешно использовано в лечении ОПЛ.[10] Однако оно было изъято с рынка США из-за подозрений в чрезмерной токсичности этого лекарства и отсутствии у него положительного влияния на общую и безрецидивную выживаемость больных с ОМЛ, отсутствии преимуществ перед традиционной химиотерапией. В Австралии, Канаде или Великобритании это лекарство никогда не продавалось.[10][11] Гемтузумаб озогамицин в комбинации с ATRA вызывал положительный ответ у приблизительно 84 % пациентов с ОПЛ, что сравнимо с цифрами, наблюдавшимися у пациентов, лечившихся традиционной комбинацией «ATRA плюс антрациклин».[10] Поскольку гемтузумаб озогамицин обладает меньшей кардиотоксичностью, чем антрациклины, такой вариант лечения мог бы быть более предпочтительным для пожилых больных с ОПЛ и больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.[10]

Консолидационное лечение[править | править вики-текст]

После достижения стойкой ремиссии стандартно рекомендуется 2 года поддерживающей терапии ATRA в сочетании с меркаптопурином и метотрексатом.[12] Значительный процент больных с ОПЛ рецидивирует без проведения поддерживающей терапии.[9] В европейском исследовании по ОПЛ, частота рецидивов в течение 2 лет среди тех, кто не получал поддерживающей химиотерапии, составляла 27 %, по сравнению с 11 % рецидивов у тех, которые поддерживающую химиотерапию получали.[13] Аналогично, в исследовании по ОПЛ, проведённом в США в 2000 году, общая 5-летняя выживаемость среди больных с ОПЛ, получавших поддерживающую терапию ATRA, составляла 61 %, по сравнению с 31 % среди тех, кто поддерживающую терапию ATRA не получал.[14]

Рецидив или рефрактерное заболевание[править | править вики-текст]

При рецидивах и рефрактерности ОПЛ в настоящее время изучается применение триоксида мышьяка. Были сообщения о достижении ремиссии при помощи монотерапии триоксидом мышьяка.[15] Исследования показали, что триоксид мышьяка вызывает реорганизацию ядерных телец и способствует деактивации и деградации мутантного PML-RAR онкопротеина.[16] Триоксид мышьяка также повышает активность каспазы, что вызывает апоптоз клеток.[17] Подобно ATRA, профилактическое применение триоксида мышьяка в поддерживающей терапии способно снизить риск рецидивов при ОПЛ, особенно у пациентов из группы высокого риска.[18] В Японии синтетический ретиноид, тамибаротен, лицензирован для применения при резистентном к ATRA ОПЛ.[19]

Помимо этого, при рецидивах и рефрактерности ОПЛ сохраняет своё значение и традиционная противолейкозная химиотерапия, в частности схемы «7+3», ADE, FLAG-подобные режимы и другие, а также высокодозная химиотерапия и аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Исследовательские агенты[править | править вики-текст]

Некоторые исследования показывают возможную потенциальную эффективность ингибиторов гистон-деацетилазы, таких, как вориностат или вальпроевая кислота, в лечении ОПЛ.[20][21][22]

Эпидемиология[править | править вики-текст]

Острый промиелоцитарный лейкоз представляет сравнительно редкую форму ОМЛ, всего около 10 — 12 % от всех случаев ОМЛ.[10] Средний возраст больных ОПЛ — приблизительно 30 — 40 лет,[23] что гораздо моложе, чем средний возраст больных с другими подтипами ОМЛ (70 лет). Частота ОПЛ выше среди пациентов латиноамериканского или южноевропейского происхождения.[24] ОПЛ может также возникнуть как вторичный лейкоз у больных, получавших лечение антрациклинами (например, доксорубицином, идарубицином, митоксантроном), алкилирующими агентами (например, циклофосфамидом) или ингибиторами топоизомеразы II (например, этопозидом), вследствие канцерогенности этих агентов. Большинство пациентов, получавших лечение этими агентами, у которых впоследствии развился ОПЛ, составляют больные с раком молочной железы в анамнезе.[25][26][27] У приблизительно 40 % пациентов с ОПЛ обнаруживаются, помимо t(15;17)(q22;q21), приводящей к появлению PML/RARalpha, дополнительные хромосомные аномалии в лейкозных клетках, такие, как трисомия 8-й хромосомы или изохромосома 17, но они, по-видимому, не оказывают существенного влияния на долгосрочный прогноз.[1]


Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Kotiah, SD; Besa, EC. Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC: Acute Promyelocytic Leukemia. Medscape Reference. WebMD (3 June 2013). Проверено 14 января 2014.
  2. Tallman MS, Altman JK (2008). «Curative strategies in acute promyelocytic leukemia». Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008: 391–9. DOI:10.1182/asheducation-2008.1.391. PMID 19074116.
  3. Hillestad, LK (November 1957). «Acute promyelocytic leukemia». Acta Med Scand. 159 (3): 189–94. DOI:10.1111/j.0954-6820.1957.tb00124.x. PMID 13508085.
  4. 1 2 Adès, L; Guerci, A; Raffoux, E; Sanz, M; Chevallier, P; Lapusan, S; Recher, C; Thomas, X; Rayon, C; Castaigne, S; Tournilhac, O; de Botton, S; Ifrah, N; Cahn JY; Solary E; Gardin, C; Fegeux, N; Bordessoule, D; Ferrant, A; Meyer-Monard, S; Vey, N; Dombret, H; Degos, L; Chevret, S; Fenaux, P; European APL Group (March 2010). «Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience» (PDF). Blood 115 (9): 1690–1696. DOI:10.1182/blood-2009-07-233387. PMID 20018913.
  5. Kotiah, SD; Besa, EC. Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC: Acute Promyelocytic Leukemia Clinical Presentation. Medscape Reference. WebMD (3 June 2013). Проверено 14 января 2014.
  6. Chen Z, Brand NJ, et al. (March 1993). «Fusion between a novel Krüppel-like zinc finger gene and the retinoic acid receptor-alpha locus due to a variant t(11;17) translocation associated with acute promyelocytic leukaemia». EMBO J 12 (3): 1161–7. PMID 8384553.
  7. Francesco Lo-Coco, M.D., et al. (July 2013). «Retinoic Acid and Arsenic Trioxide for Acute Promyelocytic Leukemia». New England Journal of Medicine 369 (2): 111–121. DOI:10.1056/NEJMoa1300874.
  8. Breccia, M; Latagliata, R; Carmosino, I; Cannella, L; Diverio, D; Guarini, A; De Propris, MS; Petti, MC; Avvisati, G; Cimino, G; Mandelli, F; Lo-Coco, F (December 2008). «Clinical and biological features of acute promyelocytic leukemia patients developing retinoic acid syndrome during induction treatment with all-trans retinoic acid and idarubicin». Haematologica 93 (12): 1918–20. DOI:10.3324/haematol.13510. PMID 18945746.
  9. 1 2 3 Kotiah, SD; Besa, EC. Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC: Acute Promyelocytic Leukemia Treatment & Management. Medscape Reference. WebMD (3 June 2013). Проверено 14 января 2014.
  10. 1 2 3 4 5 Ravandi, F; Estey, EH; Appelbaum, FR; Lo-Coco, F; Schiffer, CA; Larson, RA; Burnett, AK; Kantarjian, HM (November 2012). «Gemtuzumab Ozogamicin: Time to Resurrect?» (PDF). Journal of Clinical Oncology 30 (32): 3921–3923. DOI:10.1200/JCO.2012.43.0132. PMID 22987091.
  11. Martindale: The Complete Drug Reference. — Pharmaceutical Press.
  12. Kotiah, SD. Anand, J; Braden, CD; Harris, JE: Acute Promyelocytic Leukema Treatment Protocols. Medscape Reference. WebMD (28 October 2013). Проверено 14 января 2014.
  13. Fenaux, P; Chastang, C; Chevret, S; Sanz, M; Dombret, H; Archimbaud, E; Fey, M; Rayon, C; Huguet, F; Sotto, JJ; Gardin, C; Makhoul, PC; Travade, P; Solary, E; Fegueux, N; Bordessoule, D; Miguel, JS; Link, H; Desablens, B; Stamatoullas, A; Deconinck, E; Maloisel, F; Castaigne, S; Preudhomme, C; Degos, L (August 1999). «A Randomized Comparison of All Transretinoic Acid (ATRA) Followed by Chemotherapy and ATRA Plus Chemotherapy and the Role of Maintenance Therapy in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia» (PDF). Blood 94 (4): 1192–1200. PMID 10438706.
  14. Tallman, MS; Andersen, JW; Schiffer, CA; Appelbaum, FR; Feusner, JH; Woods, WG; Ogden, A; Weinstein, H; Shepherd, L; Willman, C; Bloomfield, CD; Rowe, JM; Wiernik, PH (December 2002). «All-transretinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol» (PDF). Blood 100 (13): 4298–4302. DOI:10.1182/blood-2002-02-0632. PMID 12393590.
  15. Soignet SL, Maslak P, Wang ZG, et al. (November 1998). «Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide». N. Engl. J. Med. 339 (19): 1341–8. DOI:10.1056/NEJM199811053391901. PMID 9801394.
  16. Soignet,Complete Remission After Treatment of APL with Arsenic Trioxide 1998, 1346
  17. Soignet, 1998, 1347
  18. Arsenic Compound Improves Survival in Acute Promyelocytic Leukemia Patients . Sept 2007
  19. Miwako, I; Kagechika, H (August 2007). «Tamibarotene». Drugs Today (Barc) 43 (8): 563–568. DOI:10.1358/dot.2007.43.8.1072615. PMID 17925887.
  20. Martens, JH; Brinkman, AB; Simmer, F; Francoijs, KJ; Nebbioso, A; Ferrara, F; Altucci, L; Stunnenberg, HG (February 2010). «PML-RARa/RXR Alters the Epigenetic Landscape in Acute Promyelocytic Leukemia» (PDF). Cancer Cell 17 (2): 173–185. DOI:10.1016/j.ccr.2009.12.042. PMID 20159609.
  21. Leiva, M; Moretti, S; Soilihi, H; Pallavicini, I; Peres, L; Mercurio, C; Dal Zuffo, R; Minucci, S; de Thé, H (July 2012). «Valproic acid induces differentiation and transient tumor regression, but spares leukemia-initiating activity in mouse models of APL». Leukemia 26 (7): 1630–1637. DOI:10.1038/leu.2012.39. PMID 22333881.
  22. «Histone deacetylase inhibitors induce remission in transgenic models of therapy-resistant acute promyelocytic leukemia» (PDF). He, LZ; Tolentino, T; Grayson, P; Zhong, S; Warrell, RP Jr; Rifkind, RA; Marks, PA; Richon, VM; Pandolfi, PP 108 (9): 1321–1330. DOI:10.1172/JCI11537. PMID 11696577.
  23. Schiffer, CA; Stone, RM. Chapter 124: Acute Myeloid Leukemia in Adults // Holland-Frei Cancer Medicine / Bast, RC; Kufe, DW; Pollock, RE. — 5th. — Hamilton, ON: BC Decker, 2000.
  24. Douer, D; Santillana, S; Ramezani, L; Samanez, C; Slovak, ML; Lee, MS; Watkins, K; Williams, T; Vallejos, C (August 2003). «Acute promyelocytic leukaemia in patients originating in Latin America and is associated with an increased frequency of the bcr1 subtype of the PML/RARalpha fusion gene». British Journal of Haematology 122 (4): 563–70. DOI:10.1046/j.1365-2141.2003.04480.x. PMID 12899711.
  25. Ravandi, F (April 2011). «Therapy-related acute promyelocytic leukemia» (PDF). Haematologica 96 (4): 493–495. DOI:10.3324/haematol.2011.041970. PMID 21454880.
  26. Elliott, MA; Letendre, L; Tefferi, A; Hogan, WJ; Hook, C; Kaufmann, SH; Pruthi, RK; Pardanani, A; Begna, KH; Ashrani, AA; Wolanskyj, AP; Al-Kali, A; Litzow, MR (March 2012). «Therapy-related acute promyelocytic leukemia: observations relating to APL pathogenesis and therapy». European Journal of Haematology 88 (3): 237–243. DOI:10.1111/j.1600-0609.2011.01727.x. PMID 22023492.
  27. Rashidi, A; Fisher, SI (2013). «Therapy-related acute promyelocytic leukemia: a systematic review». Medical Oncology 30 (3): 625. DOI:10.1007/s12032-013-0625-5. PMID 23771799.

Ссылки[править | править вики-текст]