Пиримидиновый димер

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
DNA Lesion-Thymine Dimer

Пиримидиновый димер — дефект ДНК, возникающий в результате образования ковалентной связи между двумя соседними пиримидиновыми основаниями (тимином или цитозином) под действием ультрафиолетовых лучей[1][2]. Ультрафиолетовые лучи вызывают разрыв двойной связи и образование в этом месте ковалентной связи между двумя нуклеотидами[3]. Образование димера приводит к нарушению транскрипции ДНК на данном участке и возникновению мутаций. Образование димеров является главной причиной возникновения меланомы у человека.

Типы димеров[править | править исходный текст]

Photodimers
Слева: 6,4-фотопродукт. Справа: циклобутановый димер

В результате реакции возникает либо циклобутановый димер, либо пиримидин-(6,4)-пиримидиновые фотопродукты. Основу циклобутанового димера составляет четырёхуглеродное кольцо, возникающее на месте разрыва двух двойных связей соседних пиримидиновых оснований[4][5][6]. 6,4-фотопродукты, составляют в среднем треть от количества циклобутановых димеров, однако более мутагенны[7].

Репарацию циклобутановых димеров осуществляет ДНК-фотолиаза[8].

Мутагенез[править | править исходный текст]

Пиримидиновые димеры часто вызывают мутации при репликации, репарации или транскрипции ДНК как у прокариотов, так и у эукариотов. Как тиминовые, так и цитозиновые димеры, и димеры тимин - цитозин могут вызывать мутации. Цитозиновые димеры чаще приводят к мутациям, чем тиминовые димеры, а горячие пятна ультрафиолетового мутагенеза чаще всего совпадают с димерами тимин - цитозин, но ими могут быть и цитозиновые димеры[9] Механизмы образования мутаций, вызванных пиримидиновыми димерами, были разработаны в рамках полимеразной и полимеразно-таутомерной моделей ультрафиолетового мутагенеза. В полимеразной модели предполагается, что единственной причиной мутагенеза являются случайные ошибки ДНК-полимераз, ферментов, встраивающих основания напротив матричных оснований.[10]. Полимеразно-таутомерная модель ультрафиолетового мутагенеза основана на том факте, что при образовании димеров может изменяться таутомерное состояние входящих в них оснований[11]. Показано, что некоторые из редких таутомерных состояний могут приводить к мишенным мутациям замены оснований в процессах репликации или репарации[12]. Существую модели, основанные на дезаминировании цитозина. Димеры, включающие цитозин, склонны к деаминированию, включая замену цитозина на тимин[13].

Репарация ДНК[править | править исходный текст]

Меланома — одна из злокачественных опухолей кожи

Пиримидиновые димеры вызывают локальные конформационные нарушения в структуре ДНК, позволяющие ферментам репарации распознавать дефект[14]. У большинства организмов (исключая плацентарных млекопитающих, к которым относится человек) они могут восстанавливаться за счёт фотореактивации[15]. Фотореактивация — это процесс, в котором фермент ДНК-фотолиаза напрямую восстанавливает димер за счёт фотохимической реакции. Дефекты ДНК обнаруживаются этим ферментом, после чего в результате поглощения кванта света с длиной волны более 300 нм ковалентная связь между основаниями разрывается, восстанавливая цепочку ДНК до первоначального состояния[16].

Наиболее универсальный процесс восстановления повреждений ДНК связан с вырезанием дефектных и близстоящих нуклеотидов и восстановлением комплиментарной цепочки[16].

Пигментная ксеродерма — генетическое заболевание человека, вызванное сбоем процесса репарации фотодимеров и характеризующаяся обесцвечиванием кожи и появлением опухолей при ультрафиолетовом облучении. Нерепарированные димеры способны также привести к меланоме[17].

Примечания[править | править исходный текст]

  1. David S. Goodsell (2001). «The Molecular Perspective: Ultraviolet Light and Pyrimidine Dimers». The Oncologist 6 (3): 298–299. DOI:10.1634/theoncologist.6-3-298. PMID 11423677.
  2. E. C. Friedberg, G. C. Walker, W. Siede, R. D. Wood, R. A. Schultz and T. Ellenberger DNA repair and mutagenesis. — ASM Press, 2006. — P. 1118. — ISBN 978-1555813192
  3. S. E. Whitmore, C. S. Potten, C. A. Chadwick, P. T. Strickland, W. L. Morison (2001). «Effect of photoreactivating light on UV radiation-induced alterations in human skin». Photodermatol. Photoimmunol. Photomed. 17 (5): 213–217. DOI:10.1034/j.1600-0781.2001.170502.x. PMID 11555330..
  4. R. B. Setlow (1966). «Cyclobutane-Type Pyrimidine Dimers in Polynucleotides». Science 153 (3734): 379–386. DOI:10.1126/science.153.3734.379.
  5. Expert reviews in molecular medicine. Structure of the major UV-induced photoproducts in DNA.(недоступная ссылка — история). Cambridge University Press (2 December 2002). Архивировано из первоисточника 21 марта 2005.
  6. Christopher Mathews and K.E. Van Holde Biochemistry. — 2nd. — Benjamin Cummings Publication, 1990. — P. 1168. — ISBN 978-0805350159
  7. Van Holde, K. E.; Mathews, Christopher K. Biochemistry. — Menlo Park, Calif: Benjamin/Cummings Pub. Co, 1990. — ISBN 0-8053-5015-2
  8. Jeffrey M. Buis, Jennifer Cheek, Efthalia Kalliri, and Joan B. Broderick (2006). «Characterization of an Active Spore Photoproduct Lyase, a DNA Repair Enzyme in the Radical S-Adenosylmethionine Superfamily». Journal of Biological Chemistry 281 (36): 25994–26003. DOI:10.1074/jbc.M603931200. PMID 16829680.
  9. Parris C. N., Levy D. D., Jessee J., Seidman M. M. Proximal and distal effects of sequence context on ultraviolet mutational hotspots in a shuttle vector replicated in xeroderma cells // J. Mol. Biol. – 1994. – 236. – P. 491-502.
  10. Pham P., Bertram J. G, O’Donnell M., Woodgate R., Goodman M. F. A model for SOS-lesion-targeted mutations in Escherichia coli // Nature. - 2001. - 408. – P. 366-370.
  11. Grebneva H. A. Nature and possible mechanisms formation of potential mutations arising at emerging of thymine dimers after irradiation of double-stranded DNA by ultraviolet light // J. Mol. Struct. – 2003. – 645. - P. 133-143.
  12. Grebneva H. A. One of mechanisms of targeted substitution mutations formation at SOS-replication of double-stranded DNA containing cis-syn cyclobutane thymine dimers // Environ. Mol. Mutagen. – 2006. – 47. – P. 733-745.
  13. J. H. Choi, A. Besaratinia ,D. H. Lee, C. S. Lee, G. P. Pfeifer (2006). «The role of DNA polymerase iota in UV mutational spectra». Mutat. Res. 599 (1-2): 58–65. DOI:10.1016/j.mrfmmm.2006.01.003. PMID 16472831.
  14. Kemmink, Johan; Boelens, Rolf; Koning, Thea M.G.; Kaptein, Robert; Van der Morel, Gijs A.; Van Boom, Jacques H. (1987) «Conformational Changes in the oligonucleotide duplex d(GCGTTGCG)*d(GCGAAGCG) induced by formation of a cis-syn thymine dimer». European Journal of Biochemistry 162, 31-43
  15. Essen LO, Klar T. (2006). Light-driven DNA repair by photolyases. Cell Mol Life Sci 63 (11), 1266-77.
  16. 1 2 Friedberg, Errol C. (23 January 2003) «DNA Damage and Repair». Nature 421, 436—439. doi:10.1038/nature01408
  17. Vink, Arie A.; Roza, Len (2001) «Biological consequences of cyclobutane pyrimidine dimers». Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology 65, 101—104

Ссылки[править | править исходный текст]