Реакция Манниха

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Реакция Манниха — метод аминометилирования енолизующихся карбонильных соединений с образованием β-аминокарбонильных соединений — оснований Манниха.

Реакция открыта в 1912 году Карлом Маннихом при действии формальдегида и вторичных аминов на кетоны (первоначально — антипирин)[1]:

Mannich Reaction V.1.png

В настоящее время реакция Манниха используется для аминометилирования не только карбонильных соединений, но и различных C-нуклеофилов — алифатических нитросоединений, ацетиленов, α-алкилпиридинов, фенолов, электронизбыточных гетероциклических соединений, при этом аминоалкилирование может происходить как действием смеси неенолизирующегося альдегида и вторичного амина, так и действием иминиевых солей.

Механизм[править | править код]

В классическом варианте реакция Манниха трехкомпонентная конденсация, в которой участвуют кетон, формальдегид и вторичный амин либо в условиях кислотного катализа.

Взаимодействие формальдегида и амина ведет к образованию соли α-метилоламина, которая отщепляет воду, образуя диалкилметилениминиевую соль, являющуюся сильным электрофилом:

Mannichreactionmech1.svg

В свою очередь, в кислых условиях происходит енолизация кетона с образованием нуклеофильного енола:

Mannichreactionmech2.svg

после чего иминиевый ион атакует C-нуклеофильный центр енола с образованием основания Манниха:

Mannichreactionmech3.svg

Модификации[править | править код]

Кроме смеси формальдегида и вторичного амина, образующих иминиевую соль, для проведения реакции Манниха используются и их синтетические эквиваленты, например, бис(диметиламино)метан, который при обработке трифторуксусной кислотой образует трифторацетат диметилметилидениминиевой соли, являющийся активным электрофилом:

,

аналогичным образом бис(диметиламино)метан применяется в комбинации и с другими кислотами (в частности, фосфорной при диаминометилировании ферроцена[2]).

Поскольку в классическом варианте реакция Манниха происходит с выделением воды и, как правило, в кислотных условиях, то в некоторых случаях в реакции в качестве электрофильного агента используются заранее синтезированные иминиевые соли, например, коммерчески доступную соль Эшенмозера (йодид диметилметилиденаммония H2C=N+(CH3)2 I-). Использование таких солей снимает ограничения классического варианта реакции Манниха и позволяет проведение диаминометилирования в некислотных и безводных условиях, например, в случае образуемых in situ силилированных эфиров енолов либо при взаимодействии с литийорганическими соединениями:

В качестве CH-кислотных компонент в реакции Манниха кроме карбонильных соединений могут быть использованы алифатические нитросоединения:

алкины:

и электронизбыточные ароматические (например, фенолы, ферроцены) и гетероциклические соединения; так, например, диаминометилирование индола по Манниху ведёт к образованию алкалоида грамина:

Gramine From Indole Scheme.png

Ещё одним вариантом реакции Манниха, в которой вместо комбинации формальдегида с первичными алифатическими аминами используется комбинация ароматических альдегидов и аминов является аминобензилирование фенолов по Бетти[3]:

Betti Reaction Scheme.png

При замене вторичных аминов на тиолы протекает реакция, аналогичная в реакции Манниха, ведущая к образованию замещенных сульфидов, в роли CH-компонент в этой модификации выступают электронобогащенные ароматические и гетероциклические соединения (β-нафтол, индол)[4]:

Синтетическое применение[править | править код]

Продукты реакции — основания Манниха — нашли широкое применение в органическом синтезе.

Так, метилированием оснований Манниха с дальнейшим расщеплением по Гофману образовавшихся четвертичных аммониевых солей является методом синтеза енонов (α-метиленкарбонильных соединений):

Такой подход использовался, в частности, для введения в метиленового фрагмента в α-положение по отношению к альдегидной группе при синтезе бреветоксинов A[5] и B[6].

Реакция Манниха широко применяется в синтезе гетероциклических соединений — в том числе и при биомиметическом синтезе природных соединений как метод построения углеродного или гетероциклического скелета. Так, синтез тропинона по Робинсону из янтарного диальдегида, ацетондикарбоновой кислоты и метиламина представляет собой модифицированный вариант реакции Манниха, в которой циклическая иминиевая соль, образующаяся из янтарного диальдегида, алкилирует енольную форму ацетондикарбоновой кислоты[7]:

TropinoneSynthesisMechanism.svg

Другим примером являются различные методы аннелирования с использованием внутримолекулярной реакции Манниха, например, синтез пирролизидинового ядра[8]:

450

или синтез 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов по Пикте-Шпенглеру[9]:

Pictet-Spengler Isoquinoline Synthesis Scheme.png

Примечания[править | править код]

  1. Mannich, C.; W. Krösche. Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin (нем.) // Archiv der Pharmazie : magazin. — 1912. — Bd. 250, Nr. 1. — S. 647—667. — ISSN 1521-4184 0365-6233, 1521-4184. — DOI:10.1002/ardp.19122500151.
  2. Daniel Lednicer and Charles R. Hauser. N,N-Dimethylaminomethylferrocene methiodide. Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.434 (1973); Vol. 40, p.31 (1960).
  3. M. Betti. β-Naphthol phenylaminomethane. Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, p.381 (1941); Vol. 9, p.60 (1929).
  4. Poppelsdorf, F.; S. J. Holt. Reactions of thiols and thioethers. Part I. An analogue of the Mannich reaction involving thiols, formaldehyde, and active methylene or methylidyne compounds (англ.) // Journal of the Chemical Society (англ.) : journal. — Chemical Society, 1954. — 1 January (no. 0). — P. 1124—1130. — ISSN 0368-1769. — DOI:10.1039/JR9540001124.
  5. Crimmins, Michael T; J Lucas Zuccarello, J Michael Ellis, Patrick J McDougall, Pamela A Haile, Jonathan D Parrish, Kyle A Emmitte. Total synthesis of brevetoxin A (неопр.) // Organic letters. — 2009. — 15 January (т. 11, № 2). — С. 489—492. — ISSN 1523-7052. — DOI:10.1021/ol802710u.
  6. Nicolaou, K. C.; F. P. J. T. Rutjes, E. A. Theodorakis, J. Tiebes, M. Sato, E. Untersteller. Total Synthesis of Brevetoxin B. 2. Completion (англ.) // J. Am. Chem. Soc. (англ.) : journal. — 1995. — Vol. 117, no. 3. — P. 1173—1174. — ISSN 0002-7863. — DOI:10.1021/ja00108a052.
  7. Robinson, Robert. LXIII. A synthesis of tropinone (англ.) // Journal of the Chemical Society (англ.) : journal. — Chemical Society, 1917. — Vol. 111. — P. 762. — ISSN 0368-1645. — DOI:10.1039/ct9171100762.
  8. Paul M Dewick. Medicinal Natural Products. A Biosynthetic Approach. Second Edition. — Wiley, 2002. — p. 305.
  9. Whaley, W. M.; Govindachari, T. R. The Pictet-Spengler synthesis of tetrahydroisoquinolines and related compounds (англ.) // Org. React. : journal. — 1951. — Vol. 6. — P. 74.