Ритонавир

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Ритонавир
Ритонавир
Ритонавир
Химическое соединение
ИЮПАК 1,3-thiazol-5-ylmethyl N-[(2S,3S,5S)-3-hydroxy-5-[(2S)-3-methyl-2-{[methyl({[2-(propan-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]methyl})carbamoyl]amino}butanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate
Брутто-
формула
C37H48N6O5S2 
Мол.
масса
720.946 g/mol
CAS 155213-67-5
PubChem 392622
DrugBank DB00503
Классификация
АТХ J05AE03
Фармакокинетика
Связывание с белками плазмы 98-99%
Метаболизм В печени
Период полувыведения 3-5 часа
Экскреция в основном с фекалиями
Лекарственные формы
 ?
Способ введения
oral

Ритонавир (Ritonavir, ранее известный как ABT-358) — антиретровирусный препарат, который используется вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа[1] (такое комбинированное лечение известно как высокоактивная антиретровирусная терапия) и вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 4[2], продаётся под торговым названием Norvir. Низкие дозы ритонавира часто используются с другими ингибиторами протеазы. Его принимают через рот[1].

Типичные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю аппетита, диарею, онемение рук и ног. Серьёзные побочные эффекты включают проблемы с печенью, панкреатит, аллергические реакции, и нарушения сердечного ритма. Серьёзные взаимодействия могут возникнуть с рядом других препаратов, включая амиодарон и симвастатин[1]. В малых дозах допустимо применять во время беременности[3]. Ритонавир относится к классу ингибиторов протеаз[1], он часто используется, чтобы ингибировать фермент, который метаболизирует другие ингибиторы протеазы. Такое торможение (ингибирование) фермента приводит к повышению концентрации этих препаратов[4].

Ритонавир впервые вошёл в обиход в 1996 году[5]. Всемирной организацией здравоохранения препарат включён в Перечень основных лекарственных средств и наиболее важных лекарств, необходимых в основной системе здравоохранения[6]. Капсулы ритонавира не работают так же как таблетки[1]. Оптовая цена колеблется между 0,07 и 2.20 USD в день[7] В Соединённых Штатах ритонавир стоит от 9.20 до 55 USD в день в зависимости от дозы.[1].

Медицинское использование[править | править вики-текст]

Ритонавир используется вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ/СПИДа[1] и гепатита С генотипа 4[2].

Побочные эффекты[править | править вики-текст]

В настоящее время (2015) препарат гораздо более широко используется в более низких дозах в качестве фармакокинетического ингибитора. Неблагоприятные последствия при относительно низких дозах ритонавира, не были подробно описаны[8]. При введении в дозах, эффективных для анти-ВИЧ терапии, побочные эффекты ритонавира указаны ниже:

  • астения, недомогание;
  • понос;
  • тошнота и рвота;
  • боли в животе;
  • головокружение;
  • бессонница;
  • потливость;
  • изменение вкусовых ощущений;
  • метаболические
    • гиперхолестеринемия;
    • гипертриглицеридемия;
    • повышение трансаминазы;
    • повышение КФК;

Одним из побочных эффектов ритонавира является гипергликемия. Представляется, что ритонавир ингибирует инсулинзависимый белок-переносчик глюкозы GLUT4. Это может привести к инсулинорезистентности и вызвать проблемы у людей с диабетом 2-го типа.

Лекарственное взаимодействие[править | править вики-текст]

Совместная терапия ритонавиром и различными лекарствами может привести к серьёзным, в том числе смертельным последствиям[9].

Перечень клинически значимых взаимодействий ритонавира включает, но не ограничивается следующими препаратами:

  • амиодарон — снижение метаболизма, возможная токсичность;
  • мидазолам и триазолам — противопоказано;
  • карбамазепин — снижение метаболизма, возможная токсичность;
  • цизаприд — снижение метаболизма, возможно удлинение Q-Т интервала и появление опасных для жизни аритмий;
  • дисульфирам (оральный препарат с ритонавиром — снижение метаболизма ритонавира;
  • эплеренон;
  • этравирин;
  • флекаинид — снижение метаболизма, возможная токсичность;
  • МДМА — снижение метаболизма, иногда приводит к токсичному исходу, например, серотониновому синдрому, который может быть опасным для жизни[10][11];
  • мескалин;
  • меперидин (петидин) — возможно накопление токсических концентраций норпетидина;
  • нилотиниб;
  • нисолдипин;
  • фенитоин;
  • пимозид;
  • хинидин;
  • ранолазин;
  • салметерол;
  • Зверобой;
  • статины — снижение метаболизма, без изменения дозировок повышается риск рабдомиолиза (острого некроза скелетных мышц);
  • тиоридазин;
  • топотекан;
  • вориконазол — ритонавир повышает метаболизм вориконазола.

Механизм действия[править | править вики-текст]

Ритонавир (в центре) в активном центре ВИЧ-протеазы.

Ритонавир изначально разрабатывался как ингибитор ВИЧ-протеазы. Это один из самых сложных ингибиторов. На современном этапе собственная противовирусная активность ритонавира используется редко, но он по-прежнему широко используется в качестве бустера (усилителя) для других ингибиторов протеазы. Проще говоря, ритонавир используется для ингибирования фермента печени цитохрома Р450-3А4 (CYP3A4), который обычно метаболизирует и обезвреживает ингибиторы протеаз[12]. Препарат на молекулярном уровне ингибирует этот цитохром, потому низкие дозы можно использовать для усиления действия других ингибиторов протеаз. Это открытие резко снизило неблагоприятные эффекты и улучшило эффективность ингибиторов протеаз и ВААРТ, впервые описано в статье, опубликованной в журнале AIDS (ISSN 0269-9370) в 1997 году исследователями из Университета Ливерпуля[13].

История[править | править вики-текст]

Ритонавир производится под маркой Norvir компантией AbbVie, Inc. Управление по продовольствию и медикаментам (FDA) одобрило ритонавир 1 марта 1996 года, таким образом он стал седьмым утверждённым антиретровирусным препаратом и вторым одобренным ингибитором протеазы в Соединенных Штатах. В течение двух лет после утверждения ритонавира (и саквинавира несколькими месяцами ранее), ВИЧ-ассоциированная смертность в США снизилась с более чем 50 тысяч человек в год до примерно 18 тысяч[14].

В 2003 году компания Abbott (сейчас AbbVie, Inc.) подняла цены на Norvir с $1,71 за день до $8.57 в сутки, что вызвало претензии о завышении цен от объединений пациентов и некоторых членов Конгресса. Группа потребителей обратилась в Национальные институты здравоохранения США (NIH), чтобы переопределить патент на Norvir, но 4 августа 2004 года должностные лица учреждения ответили, что они не обладает законным правом разрешить производство дженериков Норвира[15].

В 2014 году FDA одобрила комбинированный препарат Viekira Pak, одним из компонентов которого является ритонавир, для лечения вирусного гепатита С (ВГС) генотипа 4[2].

Полиморфизм и временное изъятие с рынка[править | править вики-текст]

Изначально к препарату относились как к обычным капсулам, которые не требуют хранения в холодильнике[16], однако, как и многие другие препараты, ритонавир продемонстрировал полиморфизм, то есть его молекулы оказались способны образовывать более чем один тип кристалла. Различные кристаллы, или полиморфы, формируются из тех же молекул, но в различных взаимных положениях. Растворимость и, следовательно, биодоступность получались очень разными в зависимости от типа кристаллизации[17].

В ходе разработки (препарат был введен в 1996 году), изучалась только та форма, которая теперь называется полиморфной формой I, но в 1998 году была обнаружена более стабильная форма II. Это более стабильная (и, соответственно, менее растворимая) кристаллическая форма меняла биодоступность препарата. Это привело к удалению оральных капсул с рынка[17].

Даже следовые количества формы II могут катализировать превращение более биодоступной формы I в форму II. Таким образом, форма II угрожала существующим запасам ритонавира[16].

После этого открытия в конце 1990-х годов компания Abbott (сейчас AbbVie) сняла оригинальные капсулы с рынка, и рекомендовала пациентам переключиться на суспензию Norvir, в то время как исследователи работали, чтобы решить эту проблему. Обычные капсулы были заменены на желатиновые, с условием хранения в холодильнике, чтобы решить проблему кристаллизации исходного вещества.

В 2000 году Abbott (сейчас AbbVie) получила одобрение от FDA для таблетированного препарата Kaletra (так называемый лопинавир/ритонавир), который содержит ритонавир, не требующий охлаждения[18].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 3 4 5 6 7 Ritonavir. The American Society of Health-System Pharmacists. Проверено 23 октября 2015.
  2. 1 2 3 FDA approves Viekira Pak to treat hepatitis C. Food and Drug Administration (December 19, 2014).
  3. Ritonavir Pregnancy and Breastfeeding Warnings. drugs.com. Проверено 23 октября 2015.
  4. British National Formulary 69. — 69. — Pharmaceutical Pr. — P. 426. — ISBN 9780857111562.
  5. Pharmacology principles and practice. — Amsterdam: Academic Press/Elsevier. — P. 550. — ISBN 9780080919225.
  6. WHO Model List of EssentialMedicines. World Health Organization (October 2013). Проверено 22 апреля 2014.
  7. Ritonavir. International Drug Price Indicator Guide. Проверено 23 октября 2015.
  8. Norvir, rxlist.com
  9. Ritonavir, Merck Manual
  10. Henry, J. A.; Hill, I. R. (1998).
  11. Papaseit, E.; Vázquez, A.; Pérez-Mañá, C.; Pujadas, M.; De La Torre, R.; Farré, M.; Nolla, J. (2012).
  12. Zeldin R. K., Petruschke R. A. Pharmacological and therapeutic properties of ritonavir-boosted protease inhibitor therapy in HIV-infected patients. (англ.) // The Journal of antimicrobial chemotherapy. — 2004. — Vol. 53, no. 1. — P. 4—9. — DOI:10.1093/jac/dkh029. — PMID 14657084.
  13. Merry C., Barry M. G., Mulcahy F., Ryan M., Heavey J., Tjia J. F., Gibbons S. E., Breckenridge A. M., Back D. J. Saquinavir pharmacokinetics alone and in combination with ritonavir in HIV-infected patients. (англ.) // AIDS (London, England). — 1997. — Vol. 11, no. 4. — P. 29—33. — DOI:10.1097/00002030-199704000-00001. — PMID 9084785.
  14. HIV Surveillance --- United States, 1981--2008. Проверено 8 ноября 2013.
  15. Ceci Connolly. NIH Declines to Enter AIDS Drug Price Battle. Washington Post (5 августа 2004). Проверено 16 января 2006.
  16. 1 2 Bauer J., Spanton S., Henry R., Quick J., Dziki W., Porter W., Morris J. Ritonavir: an extraordinary example of conformational polymorphism. (англ.) // Pharmaceutical research. — 2001. — Vol. 18, no. 6. — P. 859—866. — DOI:10.1023/A:1011052932607. — PMID 11474792.
  17. 1 2 Morissette S. L., Soukasene S., Levinson D., Cima M. J., Almarsson O. Elucidation of crystal form diversity of the HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crystallization. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 2003. — Vol. 100, no. 5. — P. 2180—2184. — DOI:10.1073/pnas.0437744100. — PMID 12604798.
  18. KALETRA FAQ. AbbVie's Kaletra product information. AbbVie (2011). Проверено 5 июля 2014.

Ссылки[править | править вики-текст]