Клеточное старение

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
(перенаправлено с «Сенесцентная клетка»)
Перейти к навигации Перейти к поиску
(Вверху) Первичные мышиные эмбриональные фибробласты с характерной для здоровых фибробластов веретенообразной формой.
(Внизу) Стареющие мышиные эмбриональные фибробласты после множества пассажей культивирования in vitro. Клетки в состоянии репликативного старения увеличиваются в размере, уплощаются и начинают избыточно экспрессировать бета-галактозидазу, чья активность выявлена при помощи окрашивания синим красителем.

Клеточное старение, или сенесценция — это вызванная стрессом необратимая остановка клеточного цикла соматических клеток, способных к пролиферации. В качестве стресса могут выступать воздействия, вызывающие трудно репарируемые повреждения ДНК, например, ионизирующая радиация. Также клеточное старение может запускаться из-за слишком коротких теломер, когда теломеры воспринимаются клеткой как повреждение ДНК, а именно, как двунитевой разрыв ДНК. Укорочение теломер происходит в результате множественных циклов репликации хромосомной ДНК в процессе неоднократных клеточных делений. Процесс клеточного старения, связанный с укорочением теломер, также называется репликативным старением клетки, и с ним связан предел на число делений соматической клетки, называемый пределом Хейфлика. Клеточное старение может быть вызвано также избыточной митогенной стимуляцией, происходящей, например, в результате активации онкогенов[1].

В организме человека в состояние клеточного старения могут переходить фибробласты, лимфоциты, бета-клетки поджелудочной железы, клетки почечного эпителия, кератиноциты, клетки глии, клетки-предшественники соматических тканей и др. Арест клеточного цикла, связанный с клеточным старением, следует отличать от терминальной дифференцировки клеток и состояния пролиферативного покоя, характерного для стволовых клеток обновляемых соматических тканей[1].

Для стареющих клеток характерно изменение морфологии, например, фибробласты при старении увеличиваются в размере и становятся более плоскими. Клеточное старение сопровождается нарушением функционирования лизосом, в результате чего в стареющих клетках наблюдается избыточная активность лизосомной бета-галактозидазы. Также в лизосомах стареющих клеток может накапливаться липофусцин. Гетерохроматин в ядрах стареющих клеток может реорганизовываться в фокусы[2]. Стареющие клетки часто становятся резистентными к индукторам апоптоза. Клеточное старение сопровождается с изменением секреторного профиля клетки, в результате чего изменяется секреция интерлейкинов, хемокинов, протеаз и белков внеклеточного матрикса[3].

Стареющие клетки могут долгое время оставаться жизнеспособными. Обычно они уничтожаются клетками иммунной системы. С возрастом в организме происходит накопление старых клеток, вероятно, вследствие ухудшения выполнения иммунной системой своих функций.

Стареющие клетки могут оказывать влияние как на соседние клетки, так и на весь организм, выделяя определённые сигнальные молекулы. Влияние это разнообразно, изучено недостаточно и, в общем, скорее отрицательно[4]. Похоже, что клеточное старение является одним из механизмов старения организма.

Механизм клеточного старения[править | править код]

Укорочение теломер[править | править код]

Укорочение теломер, концевых участков ДНК на концах хромосом — одна из основных причин ограничения числа клеточного деления и клеточного старения. Функцией теломер являются защита хромосом от деградации и «слипания» их друг с другом. Анализ длины теломерных повторов выявил, что соматические клетки теряют от 50 до 200 нуклеотидов при каждом клеточном делении[5]. Это происходит из-за того, что ДНК-полимераза не способна реплицировать концы линейных молекул ДНК. При отсутствии в клетках активной теломеразы после определённого числа делений происходит сильное укорочение теломер, и клетка перестает делиться. Число клеточных делений, которое произошло до этого момента, носит название предела Хейфлика. Для большинства соматических клеток человека этот предел составляет около пятидесяти циклов деления.

Сама идея счета фаз деления и старения вследствие недорепликации ДНК на концах хромосом (теломерных участков) принадлежит российскому учёному А. М. Оловникову. Теория была выдвинута в 1971 году для объяснения экспериментальных данных Леонарда Хейфлика и получила название маргинотомии.

Считается, что укорочение хромосом до определённого размера обусловливает процесс клеточного старения, а длина теломер, по этим представлениям, может служить мерой клеточного потенциала деления[6].

Следует отметить, что у клеток больных синдромом Хатчинсона — Гилфорда (детская прогерия) предел Хейфлика значительно снижен. Схожая картина наблюдается у больных синдромом Вернера (прогерия взрослых). В этом случае больные нормально доживают до 17-18 лет, но начинают стремительно стареть, перейдя этот рубеж. Теломеры у таких больных нормальной длины, но из-за мутаций их ДНК более чувствительна к разрушению, чем ДНК здорового человека.

Согласно ещё одной модели, у молодых клеток пока ещё длинные теломеры находятся в области гетерохроматина. По мере укорочения теломер область гетерохроматина включает в себя всё больше субтеломерной ДНК, где, возможно, находится некий ген-супрессор, подавляющий программу клеточного старения. Инактивация этого гена путём включения его в область гетерохроматина и приводит к запуску процесса старения[7].

Роль фосфоинозитид-3-киназы[править | править код]

Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) контролирует пролиферацию клеток и апоптоз. Существуют данные о влиянии PI3K на регуляцию клеточного старения.

Ген Age1 нематоды Caenorhabditis elegans является гомологом гена млекопитающих, кодирующего каталитическую субъединицу PI3K. Мутации в гене Age1 значительно увеличивают продолжительность жизни червей[8].

Ингибирование PI3K в культуре человеческих фибробластов приводит к торможению их пролиферации. Клетки демонстрируют признаки, характерные для стареющих клеток: активацию бета-галактозидазы, повышение экспрессии гена коллагеназы и подавление экспрессии специфического маркера пролиферирующих фибробластов, гена EPC-1 (англ. early population doubling level cDNA 1)[9].

Признаки клеточного старения[править | править код]

Изменение ответа на факторы роста[править | править код]

По мере старения клеток уменьшается их способность реагировать на определённые внешние стимулы. Эффект действия факторов роста, гормонов и других стимулирующих агентов на старые клетки гораздо ниже, чем на молодые, способные к активному делению. Токсины, антибиотики, радиация и тепловой шок, напротив, оказывают на них более сильное воздействие.

Известно, что культура клеток пациентов, страдающих синдромом преждевременного старения, таким как прогерия и синдром Вернера, дает значительно более низкий ответ на стимуляцию инсулином, сывороткой и другими факторами, чем клетки здоровых людей[10].

Рецепторная система клеток существенно не меняется при старении. Таким образом, снижение клеточного ответа на фактор роста не связано с уменьшением количества их рецепторов.

Остановка клеточного цикла[править | править код]

При старении клеток наблюдается необратимая блокировка клеточного цикла. Точный механизм, мешающий клетке перейти в S-фазу, пока неизвестен. Однако отмечается, что при пролиферативном старении клеток отсутствует экспрессия некоторых генов, обеспечивающих протекание клеточного цикла. В стареющих клетках подавлена экспрессия циклинов, Cdk2[11], инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1)[12], а также некоторых других факторов. При этом никакие экзогенные факторы, в том числе IGF-1, не могут вывести «старую» клетку из состояния неспособности к делению.

Существует мнение, что апоптоз и переход клеток в стадию покоя являются альтернативной защитной реакцией на действие повреждающих агентов и необходимы для профилактики онкогенной трансформации клеток. Если повреждённая клетка по той или иной причине не переходит к апоптозу или клеточному старению, она может стать злокачественной[13].

Клеточное старение и рак[править | править код]

Болезни, связанные со старостью разделяются на две большие категории. Первую группу составляют болезни, связанные с утратой функции, в основном, это дегенеративные заболевания (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, саркопения, макулодистрофия и т. д.). Вторая группа состоит из болезней, связанных с усилением функции (аденома простаты,атеросклероз и другие). Наиболее известной и смертоносной из них является рак. Фактором риска для образования злокачественной опухоли являются влияние генетических факторов и окружающей среды, но наиболее значимый из них это фактор зрелого возраста. Вероятность опухолеобразования после 50 лет возрастает почти экспоненциально. Во-первых, это вызвано тем, что с возрастом накапливаются мутации, способствующие онкогенезу. Доказательством этого служит, например, что у людей с мутациями в генах, вызывающими рак, образование опухоли происходит в раннем возрасте. Также генетическая нестабильность (дестабилизация хромосом, обмен сестринских хроматид, анеуплоидия, мутации и амплификации генов, клональная гетерогенность, неопластическая трансформация) может влиять на онкогенез. Во-вторых, накопление стареющих клеток образует среду благоприятную для опухолеобразования. Нормальное тканевое микроокружение может подавить способность мутировавших раковых клеток к размножению и выживанию, поэтому опухолевые клетки часто должны уметь модифицировать окружающую тканевую среду. Однако тканевое микроокружение само может обладать проканцерогенным состоянием независимо от присутствия раковых клеток. Возникновению такого состояния может способствовать возраст. Механизм с помощью которого возраст вызывает состояние, благоприятствующее онкогенезу, является мультифакторным и, до конца, неизученным. Одним из таких факторов является клеточное старение. Например, повреждение или стресс, подвергающий пролиферирующую клетку риску злокачественной трансформации, вызывает клеточное старение, защищая клетки от рака. Это связано с работой p53 и p16INK4a/pRB, являющегося наиболее значимым противоопухолевым механизмом. Следовательно, для онкогенеза необходима генетическая (мутагенная) или эпигенетическая инактивация этого эффективного механизма[14].

Экспрессия теломеразы и развитие рака[15]

Опухоль может образоваться как из клеток, которые экспрессируют теломеразы (например, стволовые клетки), так и из клеток, которые этого не делают. В клетках, в которых теломеразы отсутствуют, укорочение теломер может вызвать репликативное старение, которое предназначено предотвращать развитие рака. И, наоборот, короткие теломеры могут привести к увеличению генетической нестабильности и, соответственно, к образованию опухоли. А в клетках экспрессирующих теломеразы, её выключение может вызвать генетическую нестабильность[15].

Однако клеточное старение может вызвать и развитие рака. Сначала эта идея кажется парадоксальной, но эволюционная теория антагонистической плейотропии предусматривает, что биологический процесс может быть как полезным, так и вредным, в зависимости от возраста. Большинство животных развивается в условиях, изобилующих смертельной внешней опасностью (хищники, инфекции, голод и т. д.). В этих условиях пожилая особь представляет собой редкость и поэтому отбор против процессов, которые на поздних этапах жизни способствуют возникновению болезни, является слабым. То есть, они избегают влияния процесса естественного отбора. Таким образом, биологический процесс, который был нужен для развития выносливости у молодого организма (например, подавление опухолеообразования) может нести вред для зрелого организма, (вызывая болезни позднего возраста, включая рак)[16].

См. также[править | править код]

Литература[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 He S., Sharpless N. E. Senescence in health and disease (англ.) // Cell. — 2017. — Vol. 169, no. 6. — P. 1000-1011. — doi:10.1016/j.cell.2017.05.015. Архивировано 9 ноября 2022 года.
  2. ↑ Aird K. M., Zhang R. Detection of senescence-associated heterochromatin foci (SAHF) (англ.) // Cell Senescence. — Totowa, NJ: Humana Press, 2013. — P. 185-196. Архивировано 9 ноября 2022 года.
  3. ↑ Fernandes P. B., Panos C. Wall-less microbial isolate from a human renal biopsy. (англ.) // Journal of clinical microbiology. — 1977. — Vol. 5, no. 1. — P. 106—107. — PMID 833264. [исправить]
  4. ↑ Campisi J., d'Adda di Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2007. — Vol. 8, no. 9. — P. 729—740. — doi:10.1038/nrm2233. — PMID 17667954. [исправить]
  5. ↑ Harley C. B., Futcher A. B., Greider C. W. Telomeres shorten during ageing of human fibroblasts. (англ.) // Nature. — 1990. — Vol. 345, no. 6274. — P. 458—460. — doi:10.1038/345458a0. — PMID 2342578. [исправить]
  6. ↑ Harley C. B., Vaziri H., Counter C. M., Allsopp R. C. The telomere hypothesis of cellular aging. (англ.) // Experimental gerontology. — 1992. — Vol. 27, no. 4. — P. 375—382. — PMID 1459213. [исправить]
  7. ↑ Kim N. W., Piatyszek M. A., Prowse K. R., Harley C. B., West M. D., Ho P. L., Coviello G. M., Wright W. E., Weinrich S. L., Shay J. W. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1994. — Vol. 266, no. 5193. — P. 2011—2015. — PMID 7605428. [исправить]
  8. ↑ Morris J. Z., Tissenbaum H. A., Ruvkun G. A phosphatidylinositol-3-OH kinase family member regulating longevity and diapause in Caenorhabditis elegans. (англ.) // Nature. — 1996. — Vol. 382, no. 6591. — P. 536—539. — doi:10.1038/382536a0. — PMID 8700226. [исправить]
  9. ↑ Tresini M., Mawal-Dewan M., Cristofalo V. J., Sell C. A phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor induces a senescent-like growth arrest in human diploid fibroblasts. (англ.) // Cancer research. — 1998. — Vol. 58, no. 1. — P. 1—4. — PMID 9426047. [исправить]
  10. ↑ Bauer E. A., Silverman N., Busiek D. F., Kronberger A., Deuel T. F. Diminished response of Werner's syndrome fibroblasts to growth factors PDGF and FGF. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 1986. — Vol. 234, no. 4781. — P. 1240—1243. — PMID 3022382. [исправить]
  11. ↑ Afshari C. A., Vojta P. J., Annab L. A., Futreal P. A., Willard T. B., Barrett J. C. Investigation of the role of G1/S cell cycle mediators in cellular senescence. (англ.) // Experimental cell research. — 1993. — Vol. 209, no. 2. — P. 231—237. — doi:10.1006/excr.1993.1306. — PMID 8262140. [исправить]
  12. ↑ Ferber A., Chang C., Sell C., Ptasznik A., Cristofalo V. J., Hubbard K., Ozer H. L., Adamo M., Roberts C. T. Jr., LeRoith D. Failure of senescent human fibroblasts to express the insulin-like growth factor-1 gene. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1993. — Vol. 268, no. 24. — P. 17883—17888. — PMID 7688732. [исправить]
  13. ↑ Laura L. Mays Hoopes, Ph.D. (Dept. of Biology, Pomona College) © 2010 Nature Education Citation: Mays Hoopes, L. L. (2010) Aging and Cell Division. Nature Education 3(9):55 Архивная копия от 8 марта 2014 на Wayback Machine
  14. ↑ Campisi J., Andersen J. K., Kapahi P., Melov S. Cellular senescence: a link between cancer and age-related degenerative disease? (англ.) // Seminars in cancer biology. — 2011. — Vol. 21, no. 6. — P. 354—359. — doi:10.1016/j.semcancer.2011.09.001. — PMID 21925603. [исправить]
  15. ↑ 1 2 Mathon N. F., Lloyd A. C. Cell senescence and cancer. (англ.) // Nature reviews. Cancer. — 2001. — Vol. 1, no. 3. — P. 203—213. — doi:10.1038/35106045. — PMID 11902575. [исправить]
  16. ↑ Rodier F., Campisi J. Four faces of cellular senescence. (англ.) // The Journal of cell biology. — 2011. — Vol. 192, no. 4. — P. 547—556. — doi:10.1083/jcb.201009094. — PMID 21321098. [исправить]
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Клеточное_старение&oldid=134780395