Сенолитики
Сенолитики (англ. senolytics от senile — дряхлый и lytic — лизирующий, разрушающий) — класс противовозрастных лекарственных препаратов, отличительной особенностью которых является способность избирательно инициировать гибель постаревших клеток[1].
Описание
[править | править код]Сенолитики помогают организму избавиться от состарившихся клеток, таким образом, они являются противовозрастными препаратами. Они важны не просто как отодвигающие старость, но и потому, что некоторые заболевания, включая рак, артрит, болезни сердца и деменцию, потенциально можно излечить, уничтожив клетки, которые создают вокруг себя токсичную среду для соседних клеток, подавляют механизмы восстановления клеток и создают воспаление[2].
Несмотря на то, что неделящиеся состарившиеся клетки могут быть удалены клетками иммунной системы организма, процесс очищения организма от старых клеток с годами становится все менее и менее эффективным. В результате часть состарившихся клеток остается и накапливается в тканях организма. Некоторые из этих клеток подвергаются мутационным изменениям, что позволяет им снова вступить в состояние пролиферативной активности. Если организм вовремя не уничтожит подобные клетки, они могут переродиться в злокачественные и вызвать онкологическое заболевание[3][4][5]. Помимо того что постаревшие клетки хуже справляются со своими функциями, они ещё и обретают старческий секреторный фенотип SASP (англ. senescence associated secretory phenotype) и, выделяя во внеклеточную среду множество растворимых факторов, вызывающих воспаление и изменения во внеклеточном матриксе, отрицательно влияют на микросреду ткани и на весь организм[6][7][8][9]. Связанное со старением воспаленное состояние организма является весьма существенным фактором риска для заболеваемости и смертности пожилых людей, так как большинство, если не все возрастные болезни имеют воспалительный патогенез[10][11]. Негативное воздействие компонентов SASP на организм можно ослабить путём удаления постаревших клеток.
Одним из признаков переключения клетки на путь необратимого старения, является дерепрессия гена p16INK4a, который поддерживает жизнеспособность стареющих клеток, препятствуя их апоптозу[12][13]. Доказано, что удаление постаревших p16Ink4a-позитивных клеток позволяет даже на поздних этапах жизни успешно замедлить прогрессирование возрастных расстройств[14][15][16]. Ограничением этого подхода также как и метода использующего генную инженерию для введения в геном дополнительной копии гена azot[17] или же инактивирования гена Myc[18][19], является необходимость манипуляций с геномом. Обойти это препятствие позволят небольшие молекулы сенолитиков, способных активировать процесс селективного уничтожения постаревших клеток. Удаляя постаревшие клетки, сенолитики запускают процесс регенерации «по требованию», цель которого заполнить новыми клетками образовавшееся пространство[20]. Таким образом ткань омолаживается. Если при этом сенолитиком является противоопухолевый препарат, опасность канцерогенеза снижена благодаря одновременному удалению онкогенных клеток, которые иначе бы спровоцировали образование опухоли[21]. Так, например, фирма SIWA Therapeutics в доклинических испытаниях in vivo моноклонального антитела SIWA 318, предназначенного для удаления стареющих клеток, обнаружила что оно значительно ингибирует метастазирование опухоли, не оказывая побочного действия на нормальные клетки.[22]
Учитывая то, что сенолитики не очень сильно повышают продолжительность жизни, рационально использовать их не как монотерапию, а в сочетании с другими способами продления жизни, такими как периодическое лечебное голодание[23] и генная терапия, отводя сенолитикам роль страховки от канцерогенеза. Такая стратегия оправдывает себя; например, в опытах на мышах - хотя повышение уровня экспрессии (каталитической субъединицы теломеразы TERT у устойчивых к раку мышей) и позволяло на 40 % продлить продолжительность их жизни, у нормальных мышей эта терапия неизбежно приводила к раковым заболеваниям[24]
Комбинация Дазатиниба с Кверцетином
[править | править код]Разработано лекарство, эффективно уничтожающее постаревшие клетки у мышей и состоящее из двух препаратов: противоопухолевого (антинеопластического) химиотерапевтического средства Дазатиниба, являющегося ингибитором протеинтирозинкиназ, а также Кверцетина[25], который по утверждению авторов устраняет стареющие эндотелиальные клетки человека[26][27]. В частности, хроническая очистка от стареющих клеток замедляет поражение сосудов, связанное со старением и хронической гиперхолестеринемией, уменьшая кальцификацию атероматозных бляшек интимы и поэтому может рассматриваться как потенциальная терапия для снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний[28]. Хотя периодическое введение этого лекарства задерживало возрастные симптомы и развитие патологии у мышей[29], тем не менее несмотря на продление здоровой жизни, монотерапия кверцетином в малых дозах не продлевает продолжительность жизни мышек[30],[31], а в больших иногда может даже сократить продолжительность жизни мышей[32][33].
Cпособность кверцетина вызывать мутации в клетках млекопитающих сильно преувеличена и по последним данным не выявлено каких-либо неблагоприятных последствий после его перорального воздействия[34][35]. Кроме того, выяснилось что кверцетин подавляет окислительное повреждение эндотелия путём активации сиртуина SIRT1 и модуляции сигнального пути AMPK / НАДФН-оксидазы / Akt / эндотелиальной NO-синтазы[36].
Использование монотерапии дазатиниба, также ассоциируется с существенным побочным действием - она вызывает эндотелиальную дисфункцию и легочную гипертензию[37]
Фисетин
[править | править код]Фисетин — растительный краситель полифенол из группы флавоноидов, который можно найти во многих растениях, в том числе в таких фруктах и овощах, как клубника, яблоки, хурма, лук и огурцы[38].
Было показано, что фиcетин является эффективным сенолитическим средством у мышей дикого типа, с эффектами увеличения продолжительности жизни, снижения маркеров старения в тканях и возрастных патологий даже в том случае когда лечение было начато у пожилых животных[39].
ABT263 и ABT-737
[править | править код]Препараты ABT263 и ABT-737 являются BH3 миметиками, то есть являются малыми молекулами, способными, имитируя BH3-домен содержащие белки, вызывать апоптоз[40].
ABT263 (Навитоклакс, UBX0101) является специфическим ингибитором антиапоптозных белков BCL-2 и BCL-XL. Пероральное введение ABT263 сублетально облученным или же постаревшим мышам позволяет эффективно удалить стареющие клетки, в том числе стареющие гемопоэтические стволовые клетки костного мозга и стареющие стволовые клетки мышц. Благодаря этому удаётся в значительной степени предотвратить старение, как вызванное облучением, так и обусловленное возрастом[41][42]. Более того, удаление с помощью навитоклакса стареющих клеток из мозга мыши с моделью деменции, позволило животному сохранить способность формировать воспоминания, устраняло признаки воспаления[43]
ABT-263 был первоначально разработан как противораковый препарат. Он имеет токсические побочные эффекты[44]. Это мешает использовать его для лечения заболеваний старения. Чтобы снизить токсичность ABT263 в отношении тромбоцитов его преобразуют в PZ15227. Было показано, что по сравнению с ABT263 PZ15227 менее токсичен для тромбоцитов, но является более сильным сенолитиком in vitro и in vivo. PZ15227 эффективно очищает ткани от стареющих клеток и омолаживает пул тканевых стволовых клеток и клеток-предшественников у естественно состарившихся мышей, не вызывая тяжелой тромбоцитопении.[45]
Реут Йосеф с соавторами и Валерий Крыжановский[46] обнаружили, что стареющие клетки активируют анти-апоптозные белки BCL-W и BCL-XL. Совместное ингибирование BCL-W и BCL-XL с помощью митохондриальной РНК или малой молекулы ABT-737 специфически индуцирует апоптоз в стареющих клетках. Лечение мышей с ABT-737 эффективно устраняет стареющие клетки, индуцированные повреждением ДНК в легких, а также стареющие клетки, образованные в эпидермисе путём активации р53 посредством трансгенной p14ARF.
Ингибиторы Hsp90
[править | править код]Ингибиторы Hsp90 представляют собой вещества, которые ингибируют активность белка теплового шока Hsp90. Повторные прерывистые курсы лечения ингибитором HSP90 17-DMAG значительно задержали начало множественных возрастных симптомов у прогероидных мышей, что привело к улучшению их общего состояния здоровья. Однократное воздействие 17-DMAG на мышей приводило к более чем 50%-ному снижению экспрессии такого маркера старения, как p16INK4a в почках in vivo[47].
Ингибиторы CRYAB
[править | править код]При старении происходит активация гена CRYAB, поэтому он является потенциальной мишенью для сенолитиков[48] Обнаружено что в живых организмах вырабатывается мощный сенолитик способный вызвать лизис постаревших клеток воздействуя на CRYAB, и этим сенолитиком оказался 25-гидроксихолестерин (25HC), являющийся эндогенным метаболитом биосинтеза холестерина[48].
Антибиотики макролиды
[править | править код]Два макролидных антибиотика азитромицин и рокситромицин, относящиеся к семейству эритромицина, проявили себя как сенолитики. В отличие от самого эритромицина, эти кислотоустойчивые его аналоги, в тестах с постаревшими фибробластами удаляли приблизительно 97 % постаревших клеток и таким образом в 25 раз сокращали количество постаревших клеток[49][50]. По всей видимости они способны действовать аналогичным образом и в организме, поскольку известно что рокситромицин (и в меньшей степени азитромицин) обладает мощными противовоспалительными способностями, снижая уровень цитокинов в организме[51].
SENSOlytic platform
[править | править код]SENSOlytic platform — это запатентованная технология фирмы Oisín, которая обеспечивает селективное удаление стареющих клеток, основываясь на экспрессии в стареющих клетках гена p16, а не на поверхностных маркерах или других характеристиках, которые могут быть общими с нормальными, неповреждёнными клетками. Клетку убивает экзогенный ген, вызывающий апоптоз (предположительно каспаза 9), который активируется только в клетках, где активен ген p16. Доставка этого гена в клетку осуществляется липидной наночастицей (искусственной липосомой) содержащей ДНК с геном, вызывающим апоптоз.
Сенолитики активируемые β-галактозидазой
[править | править код]Одной из основных характеристик большинства стареющих клеток является повышенная активность лизосомальной β-галактозидазы, называемой связанной со старением бета-галактозидазой (англ. Senescence-associated beta-galactosidase сокращенно SA-β-gal)[52][53]. Учитывая эту особенность постаревших клеток был разработан пригодный для большинства типов клеток сенолитик-пролекарство SSK1 (на основе Гемцитабина), который специфически активируется связанной со старением бета-галактозидазой SA-β-gal и удаляет стареющие клетки независимо от причин старения [54], а также повышена селективность одного из уже известных сенолитиков (Навитоклакса) с тем чтобы снизить его токсичность[55]
Сенолитики активируемые антигенами специфичными для стареющих клеток
[править | править код]Одним из универсальных антигенов, специфичных для стареющих клеток, является рецептор активатора плазминогена урокиназного типа (uPAR)[56]. Для удаления стареющих клеток с этим антигеном на их поверхностной мембране были разработаны T-клетки с химерным рецептором антигена и продемонстрирована их эффективность. В частности в противодействии фиброзу печени на животных моделях неалкогольного стеатогепатита[56]. Однако, использование таких клеток в клинике будет стоить очень дорого[57]
Разработана вакцина для предотвращения накопления стареющих Т-клеток, имеющих поверхностный маркер CD153. С её помощью исследователи намерены бороться с нарушениями метаболизма при ожирении[58].
Сенолитики активаторы аноикиса
[править | править код]Обнаружено, что производное Фостаматиниба, R406, являющееся ингибитором тирозинкиназы селезенки SYK (spleen tyrosine kinase), проявляет избирательную цитотоксичность в отношении стареющих дермальных фибробластов, почти не влияя на не постаревшие клетки. Механизм его сенолитического воздействия не похож на то, как действуют другие сенолитики, и, по мнению авторов, связан с активацией аноикиса[59] Такие сенолитики, как R406 (уже одобренные FDA) могут найти широкое применение для борьбы с воспалительными процессами и процессами фиброза[60][61].
Сеноморфики
[править | править код]В отличие от сенолитиков, которые уничтожают стареющие клетки, сеноморфные препараты лишь модулируют свойства стареющих клеток, не уничтожая их, а подавляя фенотипы старения, включая SASP, благодаря чему изменяются в благоприятном направлении свойства ниши окружающих их клеток[62]. Так, например, препарат Lyso-FH2S-Gal, являющийся донором сероводорода (H2S), эффективно ингибировал SASP-опосредованное влияние стареющих клеток на окружающих их пока ещё не стареющих клеток, и тем самым предотвращал распространение старения[63].
Различия между веществами, являющимися сенолитиками и сеноморфиками, обычно небольшие, поэтому, в зависимости от дозировки, большинство из них могут действовать и как сенолитики, и как сеноморфики, и просто как токсины[64].
См. также
[править | править код]Примечания
[править | править код]- ↑ Senolytics: A new class of drugs with the potential to slow the aging process Архивная копия от 17 марта 2015 на Wayback Machine / Gizmag (англ.)
- ↑ Делюкин, Евгений. Противовозрастные препараты. — В: «Мегасозвездия» спутников, препараты против старения, квантовые сети и другие технологические достижения 2020 года : Список издания MIT Technology Review // vc.ru. — 2020. — 1 марта.
- ↑ Lasry A., Ben-Neriah Y. Senescence-associated inflammatory responses: aging and cancer perspectives. (англ.) // Trends in immunology. — 2015. — Vol. 36, no. 4. — P. 217—228. — doi:10.1016/j.it.2015.02.009. — PMID 25801910.
- ↑ Katlinskaya Y. V., Carbone C. J., Yu Q., Fuchs S. Y. Type 1 interferons contribute to the clearance of senescent cell. (англ.) // Cancer biology & therapy. — 2015. — Vol. 16, no. 8. — P. 1214—1219. — doi:10.1080/15384047.2015.1056419. — PMID 26046815.
- ↑ Rodier F., Campisi J. Four faces of cellular senescence. (англ.) // The Journal of cell biology. — 2011. — Vol. 192, no. 4. — P. 547—556. — doi:10.1083/jcb.201009094. — PMID 21321098.
- ↑ Tchkonia T., Zhu Y., van Deursen J., Campisi J., Kirkland J. L. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype: therapeutic opportunities. (англ.) // The Journal of clinical investigation. — 2013. — Vol. 123, no. 3. — P. 966—972. — doi:10.1172/JCI64098. — PMID 23454759.
- ↑ Coppé J. P., Desprez P. Y., Krtolica A., Campisi J. The senescence-associated secretory phenotype: the dark side of tumor suppression. (англ.) // Annual review of pathology. — 2010. — Vol. 5. — P. 99—118. — doi:10.1146/annurev-pathol-121808-102144. — PMID 20078217.
- ↑ Acosta J. C., Banito A., Wuestefeld T., Georgilis A., Janich P., Morton J. P., Athineos D., Kang T. W., Lasitschka F., Andrulis M., Pascual G., Morris K. J., Khan S., Jin H., Dharmalingam G., Snijders A. P., Carroll T., Capper D., Pritchard C., Inman G. J., Longerich T., Sansom O. J., Benitah S. A., Zender L., Gil J. A complex secretory program orchestrated by the inflammasome controls paracrine senescence. (англ.) // Nature cell biology. — 2013. — Vol. 15, no. 8. — P. 978—990. — doi:10.1038/ncb2784. — PMID 23770676.
- ↑ van Deursen J. M. The role of senescent cells in ageing. (англ.) // Nature. — 2014. — Vol. 509, no. 7501. — P. 439—446. — doi:10.1038/nature13193. — PMID 24848057.
- ↑ Muñoz-Espín D., Serrano M. Cellular senescence: from physiology to pathology. (англ.) // Nature reviews. Molecular cell biology. — 2014. — Vol. 15, no. 7. — P. 482—496. — doi:10.1038/nrm3823. — PMID 24954210.
- ↑ Franceschi C., Campisi J. Chronic inflammation (inflammaging) and its potential contribution to age-associated diseases. (англ.) // The journals of gerontology. Series A, Biological sciences and medical sciences. — 2014. — Vol. 69 Suppl 1. — P. 4—9. — doi:10.1093/gerona/glu057. — PMID 24833586.
- ↑ LaPak K. M., Burd C. E. The molecular balancing act of p16(INK4a) in cancer and aging. (англ.) // Molecular cancer research : MCR. — 2014. — Vol. 12, no. 2. — P. 167—183. — doi:10.1158/1541-7786.MCR-13-0350. — PMID 24136988.
- ↑ Martin N., Beach D., Gil J. Ageing as developmental decay: insights from p16(INK4a.). (англ.) // Trends in molecular medicine. — 2014. — Vol. 20, no. 12. — P. 667—674. — doi:10.1016/j.molmed.2014.09.008. — PMID 25277993.
- ↑ Zhu Y., Armstrong J. L., Tchkonia T., Kirkland J. L. Cellular senescence and the senescent secretory phenotype in age-related chronic diseases. (англ.) // Current opinion in clinical nutrition and metabolic care. — 2014. — Vol. 17, no. 4. — P. 324—328. — doi:10.1097/MCO.0000000000000065. — PMID 24848532.
- ↑ Baker D. J., Wijshake T., Tchkonia T., LeBrasseur N. K., Childs B. G., van de Sluis B., Kirkland J. L., van Deursen J. M. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. (англ.) // Nature. — 2011. — Vol. 479, no. 7372. — P. 232—236. — doi:10.1038/nature10600. — PMID 22048312.
- ↑ Baker D. J., Childs B. G., Durik M., Wijers M. E., Sieben C. J., Zhong J., Saltness R. A., Jeganathan K. B., Verzosa G. C., Pezeshki A., Khazaie K., Miller J. D., van Deursen J. M. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. (англ.) // Nature. — 2016. — Vol. 530, no. 7589. — P. 184—189. — doi:10.1038/nature16932. — PMID 26840489.
- ↑ Merino M. M., Rhiner C., Lopez-Gay J. M., Buechel D., Hauert B., Moreno E. Elimination of unfit cells maintains tissue health and prolongs lifespan. (англ.) // Cell. — 2015. — Vol. 160, no. 3. — P. 461—476. — doi:10.1016/j.cell.2014.12.017. — PMID 25601460.
- ↑ Hofmann J. W., Zhao X., De Cecco M., Peterson A. L., Pagliaroli L., Manivannan J., Hubbard G. B., Ikeno Y., Zhang Y., Feng B., Li X., Serre T., Qi W., Van Remmen H., Miller R. A., Bath K. G., de Cabo R., Xu H., Neretti N., Sedivy J. M. Reduced expression of MYC increases longevity and enhances healthspan. (англ.) // Cell. — 2015. — Vol. 160, no. 3. — P. 477—488. — doi:10.1016/j.cell.2014.12.016. — PMID 25619689.
- ↑ Alic N., Partridge L. Myc mouse and anti-ageing therapy. (англ.) // Trends in endocrinology and metabolism: TEM. — 2015. — Vol. 26, no. 4. — P. 163—164. — doi:10.1016/j.tem.2015.02.005. — PMID 25727046.
- ↑ Kaestner L., Bogdanova A. Regulation of red cell life-span, erythropoiesis, senescence, and clearance. (англ.) // Frontiers in physiology. — 2014. — Vol. 5. — P. 269. — doi:10.3389/fphys.2014.00269. — PMID 25101005.
- ↑ How cell death shapes cancer . Дата обращения: 26 марта 2015. Архивировано 4 апреля 2015 года.
- ↑ SIWA Therapeutics Demonstrates Senescent Cell Clearing Antibody Inhibits Tumor Metastasis . Дата обращения: 15 октября 2016. Архивировано из оригинала 19 октября 2016 года.
- ↑ Paige Brown Jarreau. Don’t Be a Zombie: Senolytics, Exercise and Fasting Fight Off Senescent Cells . Medium (25 июля 2018). Дата обращения: 1 июня 2019. Архивировано 1 июня 2019 года.
- ↑ Tomás-Loba A., Flores I., Fernández-Marcos P. J., Cayuela M. L., Maraver A., Tejera A., Borrás C., Matheu A., Klatt P., Flores J. M., Viña J., Serrano M., Blasco M. A. Telomerase reverse transcriptase delays aging in cancer-resistant mice. (англ.) // Cell. — 2008. — Vol. 135, no. 4. — P. 609—622. — doi:10.1016/j.cell.2008.09.034. — PMID 19013273.
- ↑ D'Andrea G. Quercetin: A flavonol with multifaceted therapeutic applications? (англ.) // Fitoterapia. — 2015. — Vol. 106. — P. 256—271. — doi:10.1016/j.fitote.2015.09.018. — PMID 26393898.
- ↑ Kill Senescent Cells Before They Kill You . Дата обращения: 23 марта 2015. Архивировано 15 марта 2015 года.
- ↑ Zhu Y., Tchkonia T., Pirtskhalava T., Gower A. C., Ding H., Giorgadze N., Palmer A. K., Ikeno Y., Hubbard G. B., Lenburg M., O'Hara S. P., LaRusso N. F., Miller J. D., Roos C. M., Verzosa G. C., LeBrasseur N. K., Wren J. D., Farr J. N., Khosla S., Stout M. B., McGowan S. J., Fuhrmann-Stroissnigg H., Gurkar A. U., Zhao J., Colangelo D., Dorronsoro A., Ling Y. Y., Barghouthy A. S., Navarro D. C., Sano T., Robbins P. D., Niedernhofer L. J., Kirkland J. L. The Achilles' heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. (англ.) // Aging cell. — 2015. — Vol. 14, no. 4. — P. 644—658. — doi:10.1111/acel.12344. — PMID 25754370.
- ↑ Roos C. M., Zhang B., Palmer A. K., Ogrodnik M. B., Pirtskhalava T., Thalji N. M., Hagler M., Jurk D., Smith L. A., Casaclang-Verzosa G., Zhu Y., Schafer M. J., Tchkonia T., Kirkland J. L., Miller J. D. Chronic senolytic treatment alleviates established vasomotor dysfunction in aged or atherosclerotic mice. (англ.) // Aging cell. — 2016. — doi:10.1111/acel.12458. — PMID 26864908.
- ↑ Полина Лосева. Сенолитики продлили мышам жизнь и улучшили ее качество . Элементы большой науки (1 августа 2018). Дата обращения: 1 августа 2018. Архивировано 1 августа 2018 года.
- ↑ Geng, L., Liu, Z., Wang, S., Sun, S., Ma, S., Liu, X., ... & Liu, G. H. (2019). Low-dose quercetin positively regulates mouse healthspan. Protein & cell, 10(10), 770-775. doi:10.1007/s13238-019-0646-8 PMC 6776572
- ↑ Quercetin Архивная копия от 15 марта 2015 на Wayback Machine American Cancer Society, Inc.
- ↑ Jones E., Hughes R. E. Quercetin, flavonoids and the life-span of mice. (англ.) // Experimental gerontology. — 1982. — Vol. 17, no. 3. — P. 213—217. — PMID 7140862.
- ↑ Spindler S. R., Mote P. L., Flegal J. M., Teter B. Influence on longevity of blueberry, cinnamon, green and black tea, pomegranate, sesame, curcumin, morin, pycnogenol, quercetin, and taxifolin fed iso-calorically to long-lived, F1 hybrid mice. (англ.) // Rejuvenation research. — 2013. — Vol. 16, no. 2. — P. 143—151. — doi:10.1089/rej.2012.1386. — PMID 23432089.
- ↑ Utesch D., Feige K., Dasenbrock J., Broschard T. H., Harwood M., Danielewska-Nikiel B., Lines T. C. Evaluation of the potential in vivo genotoxicity of quercetin. (англ.) // Mutation research. — 2008. — Vol. 654, no. 1. — P. 38—44. — doi:10.1016/j.mrgentox.2008.04.008. — PMID 18556240.
- ↑ Barcelos G. R., Grotto D., Angeli J. P., Serpeloni J. M., Rocha B. A., Bastos J. K., Barbosa F. Jr. Evaluation of antigenotoxic effects of plant flavonoids quercetin and rutin on HepG2 cells. (англ.) // Phytotherapy research : PTR. — 2011. — Vol. 25, no. 9. — P. 1381—1388. — doi:10.1002/ptr.3436. — PMID 25363758.
- ↑ Hung C. H., Chan S. H., Chu P. M., Tsai K. L. Quercetin is a potent anti-atherosclerotic compound by activation of SIRT1 signaling under oxLDL stimulation. (англ.) // Molecular nutrition & food research. — 2015. — Vol. 59, no. 10. — P. 1905—1917. — doi:10.1002/mnfr.201500144. — PMID 26202455.
- ↑ El-Dabh, A., & Acharya, D. (2019). Pulmonary hypertension with dasatinib and other tyrosine kinase inhibitors. Pulmonary circulation, 9(3), 2045894019865704. doi:10.1177/2045894019865704 PMC 6664660
- ↑ Khan N., Syed D.N., Ahmad N., Mukhtar H. (2013). Fisetin: a dietary antioxidant for health promotion. Antioxid Redox Signal., 19(2), 151–162. doi:10.1089/ars.2012.4901 PMC 3689181
- ↑ Yousefzadeh, M. J., Zhu, Y., McGowan, S. J., Angelini, L., Fuhrmann-Stroissnigg, H., Xu, M., ... & McGuckian, C. (2018). Fisetin is a senotherapeutic that extends health and lifespan. EBioMedicine, 36, 18-28. doi:10.1016/j.ebiom.2018.09.015 PMC 6197652
- ↑ Billard C. BH3 mimetics: status of the field and new developments. (англ.) // Molecular cancer therapeutics. — 2013. — Vol. 12, no. 9. — P. 1691—1700. — doi:10.1158/1535-7163.MCT-13-0058. — PMID 23974697.
- ↑ Chang J., Wang Y., Shao L., Laberge R. M., Demaria M., Campisi J., Janakiraman K., Sharpless N. E., Ding S., Feng W., Luo Y., Wang X., Aykin-Burns N., Krager K., Ponnappan U., Hauer-Jensen M., Meng A., Zhou D. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. (англ.) // Nature medicine. — 2016. — Vol. 22, no. 1. — P. 78—83. — doi:10.1038/nm.4010. — PMID 26657143.
- ↑ Zhu Y., Tchkonia T., Fuhrmann-Stroissnigg H., Dai H. M., Ling Y. Y., Stout M. B., Pirtskhalava T., Giorgadze N., Johnson K. O., Giles C. B., Wren J. D., Niedernhofer L. J., Robbins P. D., Kirkland J. L. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. (англ.) // Aging cell. — 2016. — Vol. 15, no. 3. — P. 428—435. — doi:10.1111/acel.12445. — PMID 26711051.
- ↑ Clearing out brain’s «zombie cells» offers new approach against dementia Архивная копия от 20 сентября 2018 на Wayback Machine. New Atlas, 19.09.2018
- ↑ Erlotinib/navitoclax (англ.) // Reactions Weekly. — 2015. — December (vol. 1581, no. 1). — P. 144—144. — ISSN 0114-9954. — doi:10.1007/s40278-015-11834-8.
- ↑ He, Y., Zhang, X., Chang, J., Kim, H. N., Zhang, P., Wang, Y., ... & Zhou, D. (2020). Using proteolysis-targeting chimera technology to reduce navitoclax platelet toxicity and improve its senolytic activity. Nature communications, 11(1), 1996. PMID 32332723 PMC 7181703 doi:10.1038/s41467-020-15838-0
- ↑ Yosef R., Pilpel N., Tokarsky-Amiel R., Biran A., Ovadya Y., Cohen S., Vadai E., Dassa L., Shahar E., Condiotti R., Ben-Porath I., Krizhanovsky V. Directed elimination of senescent cells by inhibition of BCL-W and BCL-XL. (англ.) // Nature communications. — 2016. — Vol. 7. — P. 11190. — doi:10.1038/ncomms11190. — PMID 27048913.
- ↑ Fuhrmann-Stroissnigg H., Ling Y. Y., Zhao J., McGowan S. J., Zhu Y., Brooks R. W., Grassi D., Gregg S. Q., Stripay J. L., Dorronsoro A., Corbo L., Tang P., Bukata C., Ring N., Giacca M., Li X., Tchkonia T., Kirkland J. L., Niedernhofer L. J., Robbins P. D. Identification of HSP90 inhibitors as a novel class of senolytics. (англ.) // Nature communications. — 2017. — Vol. 8, no. 1. — P. 422. — doi:10.1038/s41467-017-00314-z. — PMID 28871086.
- ↑ 1 2 Limbad C, Doi R, McGirr J, Ciotlos S, Perez K, Clayton ZS, et al. (February 2022). "Senolysis induced by 25-hydroxycholesterol targets CRYAB in multiple cell types". Iscience. 25 (2): 103848. doi:10.1016/j.isci.2022.103848. PMC 8851282. PMID 35198901.
- ↑ Ozsvari B., Nuttall J. R., Sotgia F., Lisanti M. P. Azithromycin and Roxithromycin define a new family of "senolytic" drugs that target senescent human fibroblasts. (англ.) // Aging. — 2018. — 14 November (vol. 10, no. 11). — P. 3294—3307. — PMID 30428454.
- ↑ Senolytic drugs: can this antibiotic treat symptoms of ageing? Дата обращения: 11 июня 2020. Архивировано 11 июня 2020 года.
- ↑ Scaglione F., Rossoni G. Comparative anti-inflammatory effects of roxithromycin, azithromycin and clarithromycin. (англ.) // The Journal Of Antimicrobial Chemotherapy. — 1998. — March (vol. 41 Suppl B). — P. 47—50. — doi:10.1093/jac/41.suppl_2.47. — PMID 9579712.
- ↑ Dimri, G. P., Lee, X., Basile, G., Acosta, M., Scott, G., Roskelley, C., ... & Pereira-Smith, O. (1995). A biomarker that identifies senescent human cells in culture and in aging skin in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences, 92(20), 9363-9367. doi:10.1073/pnas.92.20.9363 PMC 40985 PMID 7568133
- ↑ Lee, B. Y., Han, J. A., Im, J. S., Morrone, A., Johung, K., Goodwin, E. C., ... & Hwang, E. S. (2006). Senescence‐associated β‐galactosidase is lysosomal β‐galactosidase. Aging cell, 5(2), 187-195. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2006.00199.x
- ↑ Cai, Y., Zhou, H., Zhu, Y. et al. (2020). Elimination of senescent cells by β-galactosidase-targeted prodrug attenuates inflammation and restores physical function in aged mice. Cell Res https://doi.org/10.1038/s41422-020-0314-9
- ↑ González‐Gualda, E., Pàez‐Ribes, M., Lozano‐Torres, B., Macias, D., Wilson, J. R., González‐López, C., ... & Blandez, J. F. (2020). Galacto‐conjugation of Navitoclax as an efficient strategy to increase senolytic specificity and reduce platelet toxicity. Aging Cell. doi:10.1111/acel.13142 PMID 32233024
- ↑ 1 2 Amor, C., Feucht, J., Leibold, J. et al. (2020). Senolytic CAR T cells reverse senescence-associated pathologies. Nature doi:10.1038/s41586-020-2403-9
- ↑ Verena Wagner & Jesús Gil (2020). T cells engineered to target senescence Архивная копия от 17 июня 2020 на Wayback Machine doi:10.1038/d41586-020-01759-x
- ↑ Yoshida, S., Nakagami, H., Hayashi, H. et al. (2020). The CD153 vaccine is a senotherapeutic option for preventing the accumulation of senescent T cells in mice. Nat Commun 11, 2482 https://doi.org/10.1038/s41467-020-16347-w
- ↑ Cho, H. J., Yang, E. J., Park, J. T., Kim, J. R., Kim, E. C., Jung, K. J., ... & Lee, Y. S. (2020). Identification of SYK inhibitor, R406 as a novel senolytic agent. Aging (Albany NY), 12(9), 8221–8240 doi:10.18632/aging.103135 PMC 7244031 PMID 32379705
- ↑ Su, X., Sun, Z. H., Ren, Q., ... & Sun, R. X. (2020). The effect of spleen tyrosine kinase inhibitor R406 on diabetic retinopathy in experimental diabetic rats. International Ophthalmology, 1-13. doi:10.1007/s10792-020-01422-4 PMID 32462561
- ↑ Kurniawan, D. W., Jajoriya, A. K., Dhawan, G., Mishra, D., Argemi, J., Bataller, R., ... & Bansal, R. (2018). Therapeutic inhibition of spleen tyrosine kinase in inflammatory macrophages using PLGA nanoparticles for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Journal of controlled release, 288, 227-238. PMID 30219279 doi:10.1016/j.jconrel.2018.09.004
- ↑ Zhang, L., Pitcher, L. E., Prahalad, V., Niedernhofer, L. J., & Robbins, P. D. (2022). Targeting cellular senescence with senotherapeutics: senolytics and senomorphics. The FEBS Journal. 290(5), 1362-1383 PMID 35015337 doi:10.1111/febs.16350
- ↑ Li, J., Xie, Y., Wang, J., Wang, L., Xia, Y., Liu, Y., & Tan, W. (2023). Activatable and Self-Monitoring Hydrogen Sulfide-Based Molecular Senomorphics for Visualized Regulation of Cellular Senescence. CCS Chemistry, 1-13. https://doi.org/10.31635/ccschem.023.202302714
- ↑ Olascoaga-Del Angel, K. S., Gutierrez, H., Königsberg, M., Pérez-Villanueva, J., & López-Diazguerrero, N. E. (2022). Exploring the fuzzy border between senolytics and senomorphics with chemoinformatics and systems pharmacology. Biogerontology, 23(4), 453-471. PMID 35781578 doi:10.1007/s10522-022-09974-x
Литература
[править | править код]- Сенолитики остановят старение? Исследователи открыли новый тип лекарственных препаратов, способных существенно продлить период здоровой жизни человека. ZOOM Cnews, 10.03.2015
- Удаление стареющих клеток продлевает мышам жизнь. Элементы
- Jan M. van Deursen (2019). Senolytic therapies for healthy longevity. Science: 364(6441), 636-637 doi:10.1126/science.aaw1299
- Mikhail V Blagosklonny (2013) Selective anti-cancer agents as anti-aging drugs, Cancer Biology & Therapy,14:12, 1092—1097, doi:10.4161/cbt.27350 (англ.)
- Lujambio, A. (2016) To clear, or not to clear (senescent cells)? That is the question. Inside the Cell, doi:10.1002/icl3.1046.
- Slack, C., Alic, N., & Partridge, L. (2015). Could cancer drugs provide ammunition against ageing? Cell Cycle, DOI: 10.1080/15384101.2015.1118905
- Kirkland, J. L., Tchkonia, T., Van Deursen, J., & Baker, D. J. (2015). TRANSGENIC ANIMALS CAPABLE OF BEING INDUCED TO DELETE SENESCENT CELLS. U.S. Patent No. 20,150,296,755. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office.
- Agostini, A., Mondragón, L., Bernardos, A.,et al., and Murguía, J. R. (2012), Targeted Cargo Delivery in Senescent Cells Using Capped Mesoporous Silica Nanoparticles . Angew. Chem. Int. Ed., 51: 10556-10560. doi:10.1002/anie.201204663
- Lifespan of mice extended by as much as 35 percent; no adverse effects found
- Darren J. Baker, Bennett G. Childs, Matej Durik, Melinde E. Wijers, Cynthia J. Sieben, Jian Zhong, Rachel A. Saltness, Karthik B. Jeganathan, Grace Casaclang Verzosa, Abdulmohammad Pezeshki, Khashayarsha Khazaie, Jordan D. Miller, Jan M. van Deursen (2016). Naturally occurring p16Ink4a-positive cells shorten healthy lifespan. Nature, doi:10.1038/nature16932
- Marco Malavolta, Elisa Pierpaoli, Robertina Giacconi, Laura Costarelli, Francesco Piacenza, Andrea Basso, Maurizio Cardelli and Mauro Provinciali (2016). Pleiotropic Effects of Tocotrienols and Quercetin on Cellular Senescence: Introducing the Perspective of Senolytic Effects of Phytochemicals. Curr Drug Targets, 17(4), 447—459 doi:10.2174/1389450116666150907105104 PMID 26343116
- Hall, B. M., Balan, V., Gleiberman, A. S., Strom, E., Krasnov, P., Virtuoso, L. P., … & Gudkov A V. (2016). Aging of mice is associated with p16 (Ink4a)-and β-galactosidase-positive macrophage accumulation that can be induced in young mice by senescent cells. Aging, 8(7). doi:10.18632/aging.100991 Значительная часть клеток позитивных на два маркера стареющих клеток: p16(Ink4a) и кислую β-галактозидазу, накапливающихся в тканях мышей при старении, имеют свойства макрофагов, так как они могут быть избирательно уничтожены липосомами клодроната, что свидетельствует об их фагоцитарной способности и не характерно для стареющих клеток.
- Peter L.J. de Keizer (2017). The Fountain of Youth by Targeting Senescent Cells? Trends in Molecular Medicine, 23(1), 6-17 doi:10.1016/j.molmed.2016.11.006
- Hashimoto, M., Asai, A., Kawagishi, H. et al., & Sugimoto, M. (2016). Elimination of p19ARF-expressing cells enhances pulmonary function in mice. JCI Insight. 1(12): e87732. doi:10.1172/jci.insight.87732.
- Wijshake, T., & van Deursen, J. M. (2016). Targeting Senescent Cells to Improve Human Health. In Cellular Ageing and Replicative Senescence (pp. 313–343). Springer International Publishing.
- Wang, Y., Chang, J., Liu, X., Zhang, X., Zhang, S., Zhang, X., … & Zheng, G. (2016). Discovery of piperlongumine as a potential novel lead for the development of senolytic agents. Aging, 8(11), 2915. doi:10.18632/aging.101100
- Baar, M. P., Brandt, R. M., Putavet, D. A., Klein, J. D., Derks, K. W., Bourgeois, B. R., … & van der Pluijm, I. (2017). Targeted Apoptosis of Senescent Cells Restores Tissue Homeostasis in Response to Chemotoxicity and Aging. Cell, 169(1), 132—147. doi:10.1016/j.cell.2017.02.031Белок FOXO4, удерживая p53 предотвращает индуцирование им апоптоза в стареющих клетках. Искусственный пептид FOXO4-DRI высвобождает р53 из этого комплекса, что приводит к избирательному апоптозу стареющих клеток. Сенолитик FOXO4-DRI за счет избирательного действия имеет меньше побочных эффектов.
- Oliver Medvedik (2017). Removing Aging Cells With a New Class of Senolytic Drug. Легко проникающий в клетку и устойчивый к протеолизу искусственный пептид FOXO4-DRI с высокоизбирательным сенолитическим действием
- Xu, M., Pirtskhalava, T., Farr, J. N., Weigand, B. M., Palmer, A. K., Weivoda, M. M., … & Onken, J. L. (2018). Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nature medicine, 24(8), 1246. doi:10.1038/s41591-018-0092-9 PMC 6082705
- He, Y., Zhang, X., Chang, J. et al. (2020). Using proteolysis-targeting chimera technology to reduce navitoclax platelet toxicity and improve its senolytic activity. Nat Commun 11, 1996 https://doi.org/10.1038/s41467-020-15838-0
- Cho, H. J., Yang, E. J., Park, J. T., Kim, J. R., Kim, E. C., Jung, K. J., ... & Lee, Y. S. (2020). Identification of SYK inhibitor, R406 as a novel senolytic agent. Aging, 12(9), 8221-8240 PMID 32379705 doi:10.18632/aging.103135
- Song, S., Tchkonia, T., Jiang, J., Kirkland, J. L., & Sun, Y. (2020). Targeting Senescent Cells for a Healthier Aging: Challenges and Opportunities. Advanced Science, 2002611. doi:10.1002/advs.202002611
- Ge, M., Hu, L., Ao, H., Zi, M., Kong, Q., & He, Y. (2021). Senolytic targets and new strategies for clearing senescent cells. Mechanisms of Ageing and Development, 111468. PMID 33741395 doi:10.1016/j.mad.2021.111468
- Lagoumtzi, S. M., & Chondrogianni, N. (2021). Senolytics and Senomorphics: natural and synthetic therapeutics in the treatment of aging and chronic diseases. Free Radical Biology and Medicine. 171, 169-190. PMID 33989756 doi:10.1016/j.freeradbiomed.2021.05.003
- Martin, N., Huna, A., & Bernard, D. (2021). Elimination of Senescent Endothelial Cells: Good or Bad Idea?. Trends in Cell Biology. 1(5), 327-330 PMID 33715897 doi:10.1016/j.tcb.2021.02.009
- Takaya K, Asou T, Kishi K (2022). Selective Elimination of Senescent Fibroblasts by Targeting the Cell Surface Protein ACKR3. International journal of molecular sciences. 23(12): 6531. doi:10.3390/ijms23126531 PMID 35742971 PMC 9223754 Избирательная экспрессия ACKR3 на поверхности стареющих клеток позволяет преимущественно обнаружить и элиминировать стареющие клетки