Сурвивин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Baculoviral IAP repeat containing 5
Protein BIRC5 PDB 1e31.png
PDB rendering based on 1e31.
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
СимволBIRC5 ; API4; EPR-1
Внешние IDOMIM: 603352 MGI1203517 HomoloGene37450 IUPHAR: ChEMBL: 5989 GeneCards: BIRC5 Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE BIRC5 202095 s at tn.png
PBB GE BIRC5 202094 at tn.png
PBB GE BIRC5 210334 x at tn.png
Больше информации
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez33211799
EnsemblENSG00000089685ENSMUSG00000017716
UniProtO15392O70201
RefSeq (мРНК)NM_001012270NM_001012272
RefSeq (белок)NP_001012270NP_001012273
Локус (UCSC)Chr 17:
76.21 – 76.22 Mb
Chr 11:
117.85 – 117.86 Mb
Поиск в PubMed[1][2]

Сурвивин (англ. Survivin), также бакуловирусный ингибитор мотива апоптозных повторов 5 (англ. baculoviral inhibitor of apoptosis repeat-containing 5), сокращённо BIRC5белок, кодируемый у человека геном BIRC5[1][2].

Сурвивин относится к ингибиторам апоптоза. Он ингибирует активацию каспазы, таким образом приводя к отрицательной регуляции апоптоза. Это было продемонстрировано с помощью нарушения сигнальных путей сурвивина, что привело к увеличению апоптоза и сокращению роста опухолей. Сурвивин высоко экспрессируется в большинстве опухолей и фетальных тканях, однако полностью отсутствует в терминально дифференцированных клетках[3]. Ввиду этого сурвивин может иметь потенциал в противораковой терапии.

Экспрессия сурвивина регулируется клеточным циклом и происходит только в фазе G2-M. Известно, что сурвивин локализуется в веретене деления благодаря взаимодействию с тубулином во время митоза и может играть определенную роль в регуляции митоза. Молекулярные механизмы регуляции сурвивина изучены недостаточно, однако предполагается, что его регуляция связана с белком p53. Кроме того, сурвивин — целевой ген в сигнальном пути Wnt, и положительно регулируется бета-катенином[4].

Семейство ингибиторов апоптоза[править | править код]

Сурвивин относится к семейству ингибиторов апоптоза (англ. inhibitors of apoptosis protein, IAP). Сурвивин функционально консервативен, его гомологи найдены как у позвоночных, так и у беспозвоночных[5]. Первые члены семейства ингибиторов апоптоза были идентифицированы у бакуловирусов (Cp-IAP и Op-IAP), которые связываются с каспазами и ингибируют их в качестве эффективного механизма инфекции и репликации в организме хозяина[5]. Позднее, были обнаружены ещё пять белков-ингибиторов апоптоза: XIAP[en], BIRC2[en], BIRC3[en], NAIP и сурвивин. Сурвивин, как и другие белки, был обнаружен благодаря его структурной гомологии с ингибиторами апоптоза в B-клеточной лимфоме. Человеческие белки XIAP, BIRC2, BIRC3 и NAIP связываются с каспазой 3[en] и каспазой 7[en], которые являются эффекторными каспазами в сигнальном пути апоптоза[5]. Однако, их функционирование на молекулярном уровне пока что изучено недостаточно.

Общая характеристика, присутствующая у всех ингибиторов апоптоза — бакуловирусный IAP повтор (англ. BIR) — ~70-аминокислотный мотив, присутствующий в количестве от одной до трёх копий. Исследование[5] показало, что удаление BIR2 из XIAP привело к утрате способности этого белка ингибировать каспазы. Предполагается, что именно эти мотивы отвечают за антиапоптозную функцию этих белков. BIR-мотив сурвивина имеет схожую последовательность с мотивом XIAP[5].

Изоформы[править | править код]

Ген сурвивина может производить четыре различных варианта транскрипции[6]:

  1. Survivin, имеющий структуру «3 интрона, 4 экзона» у мышей и человека.
  2. Survivin-2B, со вставкой альтернативного экзона 2.
  3. Survivin-Delta-Ex-3, с удалённым экзоном 3. Это удаление приводит к сдвигу рамки считывания, что, в свою очередь, приводит к генерации уникального карбоксильного окончания с новой функцией. Эта функция может включать в себя сигнал ядерной локализации. Кроме этого, также генерируется сигнал митохондриальной локализации.
  4. Survivin-3B, со вставкой альтернативного экзона 3.

Структура[править | править код]

Все ингибиторы повтора содержат в себе хотя бы один бакуловирусный IAP повтор (BIR), который характеризуется цинк-координирующим Cys/His мотивом на N-концевом участке белка[7].

Сурвивин отличается от других ингибиторов апоптоза тем, что содержит только один BIR-домен[7]. BIR-домены сурвивина у мышей и человека очень похожи структурно. Человеческий сурвивин также содержит удлинённый C-конец, содержащий 42 аминокислоты[7]. Масса сурвивина составляет 16,5 кДа; он является самым малым среди ингибиторов апоптоза[7].

Рентгеновская кристаллография показала, что две молекулы сурвивина в физиологических условиях посредством гидрофобного интерфейса образуют димер, имеющий вид галстука-бабочки[7]. Этот интерфейс включает в себя N-концевые аминокислотные остатки 6-10 перед BIR-доменом, а также 10 аминокислотных остатков, связывающих BIR с C-концом[7].

Функция[править | править код]

Апоптоз[править | править код]

Апоптоз, процесс программируемой клеточной гибели, включает в себя сложные сигнальные пути и каскады молекулярных событий. Этот процесс важен для правильного развития в периоде эмбрионального роста, когда происходит деструкция и реконструкция клеточных структур. Во взрослых организмах апоптоз нужен для поддержания стабильности дифференцированных тканей благодаря поддержанию балансу между пролиферацией клеток и их смертью. Известно, что внутриклеточные протеазы — каспазы — разрушают клетки посредством протеолиза после активации сигнального пути клеточной гибели.

У млекопитающих за апоптоз ответственны два основных сигнальных пути.

Внешний (рецептор-зависимый) сигнальный путь[править | править код]

Инициируется внешними лигандами (такими, как фактор некроза опухоли), соединяющимися с рецепторами фактора некроза опухоли. Примером рецептора ФНО является Fas-рецептор[en] (CD94), который активирует инициаторные каспазы, такие как каспаза 8, после связывания с рецептором ФНО. Активация инициаторных каспаз запускает каскад молекулярных событий, приводящих к активации эффекторных каспаз, непосредственно участвующих в апоптозе[5][8].

Внутренний (митохондриальный) сигнальный путь[править | править код]

Определяется неверным функционированием митохондрии, что приводит к активации сигнальных путей «самоубийства» клетки. Проницаемость митохондриальной мембраны возрастает, что приводит к высвобождению в цитоплазму определенных белков, приводящих к активации инициаторных каспаз. Один из таких белков — цитохром c. Цитохром c затем связывается с APAF1 в цитозоли и приводит к активации инициаторной каспазы 9. Это в дальнейшем приводит к активации эффекторных каспаз, непосредственно участвующих в апоптозе[5][8].

Белки-ингибиторы апоптоза играют роль в регуляции процесса клеточной гибели, ингибируя процесс. Такие ингибиторы, как сурвивин, связываются с каспазами и ингибируют их функцию[5].

Механизм действия[править | править код]

Ингибирование Bax- и Fas-индуцированного апоптоза[править | править код]

Исследование[5] показало, что сурвивин ингибирует и Bax-[en], и Fas[en]-индуцированные апоптотические сигнальные пути. Эксперимент включал в себя трансфекцию клеток HEK-293 Bax-кодирующим плазмидом, что привело к приблизительно семикратному увеличению апоптоза, зарегистрированному при помощи красителей DAPI[en].

Затем исследователи провели трансфекцию клеток Bax-кодирующим и сурвивин-кодирующим плазмидами. Клетки, которые в дополнение к Bax были трансфицированы сурвивином, показали трёхкратное сокращение апоптоза[5]. Похожие результаты были получены при котрансфекции Fas-экспрессирующим плазмидом. Иммуноблот-исследования показали, что сурвивин сам по себе не ингибирует Bax и Fas. Предполагается, что процесс ингибирования происходит ниже по сигнальному пути[5].

Взаимодействие с каспазами 3 и 7[править | править код]

В этом же исследовании[5] авторы изучали взаимодействие сурвивина с каспазами. Для этого использовали иммунопреципитацию сурвивина с его антителами. Была выявлена ко-иммунопреципитация сурвивина и активных форм каспаз 3 и 7[5]. Неактивные проформы этих каспаз с сурвивином не взаимодействуют. Кроме того, сурвивин не взаимодействует с активной каспазой 8[5]. Дальнейшие исследования подтвердили, что сурвивин связывает каспазы 3 и 7[9].

Кроме этого, было установлено, что сурвивин ингибирует цитохром c и каспаза 8-индуцированную активацию каспаз[5].

Регуляция цитокинеза[править | править код]

Механизмы регуляции митоза и цитокинеза сурвивином неизвестны, однако наблюдения за его локализацией в процессе митоза указывают на его вовлечённость в цитокинез. Сурвивин присутствует в фазе G2-M, но отсутствует в интерфазе[6]. В профазе и метафазе сурвивин локализуется в основном в ядре[6]. Во время профазы, когда конденсируется хроматин, сурвивин перемещается к центромерам[6]. В течение прометафазы остаётся на центромерах[6]. В метафазе сурвивин связывается с кинетохорами[6]. В анафазе происходит перемещение сурвивина к экваториальной пластинке, где он аккумулируется в течение телофазы[6]. В конце, сурвивин локализуется в тельце Флемминга[6].

Взаимодействия[править | править код]

Было установлено, что сурвивин взаимодействует с:

Примечания[править | править код]

  1. Altieri DC (February 1994). “Molecular cloning of effector cell protease receptor-1, a novel cell surface receptor for the protease factor Xa”. J. Biol. Chem. 269 (5): 3139—42. PMID 8106347.
  2. Altieri DC (November 1994). “Splicing of effector cell protease receptor-1 mRNA is modulated by an unusual retained intron”. Biochemistry. 33 (46): 13848—55. DOI:10.1021/bi00250a039. PMID 7947793.
  3. Sah NK, Khan Z, Khan GJ, Bisen PS (December 2006). “Structural, functional and therapeutic biology of survivin”. Cancer Lett. 244 (2): 164—71. DOI:10.1016/j.canlet.2006.03.007. PMID 16621243.
  4. Olie RA, Simões-Wüst AP, Baumann B, Leech SH, Fabbro D, Stahel RA, Zangemeister-Wittke U (June 2000). “A novel antisense oligonucleotide targeting survivin expression induces apoptosis and sensitizes lung cancer cells to chemotherapy”. Cancer Res. 60 (11): 2805—9. PMID 10850418.
  5. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Tamm I, Wang Y, Sausville E, Scudiero DA, Vigna N, Oltersdorf T, Reed JC (December 1998). “IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs”. Cancer Res. 58 (23): 5315—20. PMID 9850056.
  6. 1 2 3 4 5 6 7 8 Caldas H, Jiang Y, Holloway MP, Fangusaro J, Mahotka C, Conway EM, Altura RA (March 2005). “Survivin splice variants regulate the balance between proliferation and cell death”. Oncogene. 24 (12): 1994—2007. DOI:10.1038/sj.onc.1208350. PMID 15688031.
  7. 1 2 3 4 5 6 Shi Y (August 2000). “Survivin structure: crystal unclear”. Nat. Struct. Biol. 7 (8): 620—3. DOI:10.1038/77904. PMID 10932241.
  8. 1 2 Altieri DC (January 2003). “Validating survivin as a cancer therapeutic target”. Nat. Rev. Cancer. 3 (1): 46—54. DOI:10.1038/nrc968. PMID 12509766.
  9. 1 2 3 Shin S, Sung BJ, Cho YS, Kim HJ, Ha NC, Hwang JI, Chung CW, Jung YK, Oh BH (January 2001). “An anti-apoptotic protein human survivin is a direct inhibitor of caspase-3 and -7”. Biochemistry. 40 (4): 1117–23. DOI:10.1021/bi001603q. PMID 11170436.
  10. 1 2 Wheatley SP, Carvalho A, Vagnarelli P, Earnshaw WC (June 2001). “INCENP is required for proper targeting of Survivin to the centromeres and the anaphase spindle during mitosis”. Curr. Biol. 11 (11): 886–90. DOI:10.1016/s0960-9822(01)00238-x. PMID 11516652.
  11. Chen J, Jin S, Tahir SK, Zhang H, Liu X, Sarthy AV, McGonigal TP, Liu Z, Rosenberg SH, Ng SC (January 2003). “Survivin enhances Aurora-B kinase activity and localizes Aurora-B in human cells”. J. Biol. Chem. 278 (1): 486–90. DOI:10.1074/jbc.M211119200. PMID 12419797.
  12. Sampath SC, Ohi R, Leismann O, Salic A, Pozniakovski A, Funabiki H (July 2004). “The chromosomal passenger complex is required for chromatin-induced microtubule stabilization and spindle assembly”. Cell. 118 (2): 187–202. DOI:10.1016/j.cell.2004.06.026. PMID 15260989.
  13. Gassmann R, Carvalho A, Henzing AJ, Ruchaud S, Hudson DF, Honda R, Nigg EA, Gerloff DL, Earnshaw WC (July 2004). “Borealin: a novel chromosomal passenger required for stability of the bipolar mitotic spindle”. J. Cell Biol. 166 (2): 179–91. DOI:10.1083/jcb.200404001. PMC 2172304. PMID 15249581.
  14. 1 2 Tamm I, Wang Y, Sausville E, Scudiero DA, Vigna N, Oltersdorf T, Reed JC (December 1998). “IAP-family protein survivin inhibits caspase activity and apoptosis induced by Fas (CD95), Bax, caspases, and anticancer drugs”. Cancer Res. 58 (23): 5315–20. PMID 9850056.
  15. Song Z, Yao X, Wu M (June 2003). “Direct interaction between survivin and Smac/DIABLO is essential for the anti-apoptotic activity of survivin during taxol-induced apoptosis”. J. Biol. Chem. 278 (25): 23130–40. DOI:10.1074/jbc.M300957200. PMID 12660240.