Талидомид

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Талидомид
Талидомид (Thalidomide)
Химическое соединение
ИЮПАК (±)-2-(2,6-диоксопиперидин-3-ил) изоиндол-1,3-дион
Брутто-
формула
C13H10N2O4 
CAS 50-35-1
PubChem 5426
DrugBank 01041
Классификация
Фарм.
группа
Седативные средства
АТХ L04AX02
Лекарственные формы

Талидомидседативное снотворное лекарственное средство, получившее широкую известность из-за своей тератогенности, после того, как было установлено, что в период с 1956 по 1962 годы в ряде стран мира родилось по разным подсчётам от 8000 до 12 000 детей с врождёнными уродствами, обусловленными тем, что матери принимали препараты талидомида во время беременности. Талидомидовая трагедия заставила многие страны пересмотреть существующую практику лицензирования лекарственных средств, ужесточив требования к лицензируемым препаратам.

В настоящее время талидомид применяется при лечении множественной миеломы и других тяжёлых онкозаболеваний.[источник не указан 40 дней] Он был допущен FDA для лечения проказы[1], однако Всемирная организация здравоохранения не рекомендует применять его для этой цели из-за возможных злоупотреблений[2].

История[править | править исходный текст]

Разработка и появление на рынке[править | править исходный текст]

В 1954 году немецкая фармацевтическая компания Chemie Grünenthal проводила исследования с целью разработать недорогой способ производства антибиотиков из пептидов. В ходе исследований работниками компании был получен препарат, названный ими талидомид (thalidomide), после чего начались изучения его свойств для определения сферы его применения.

Изначально талидомид предполагалось использовать как противосудорожное средство, однако первые опыты на животных показали, что подобными свойствами новый препарат не обладает. Однако было обнаружено, что передозировка препарата не убивала подопытных животных, что дало основание считать препарат безвредным.

В 1955 году Chemie Grünenthal неофициально выслала бесплатные образцы препарата разным докторам Германии и Швейцарии.

Люди, принимавшие препарат, отметили, что, хоть он и не проявляет противосудорожных свойств, он оказывает успокаивающий и снотворный эффект. Принимавшие препарат люди рассказывали, что они испытали глубокий «естественный» сон, длящийся всю ночь.[3]

Действие препарата впечатлило многих терапевтов, безопасное успокаивающее и снотворное средство выделялось на фоне существующих снотворных препаратов. Безопасность передозировки (случайной или при попытке суицида) препарата особо отмечалась в дальнейшем при продвижении этого продукта на рынке.

Несмотря на то, что препарат оказывал на людей подобное воздействие, для его лицензирования необходимо было показать эффективность его действия. Однако, на животных препарат седативного воздействия не оказывал, поэтому представителям компании Chemie Grünenthal для демонстрации пришлось изготовить особую клетку, которая служила для измерения малейших движений подопытных животных. Таким образом представители Chemie Grünenthal сумели убедить комиссию, что, несмотря на то, что мыши после приёма препарата бодрствовали, их движения замедлялись в большей степени, чем у животных, которым ввели другие седативные средства. Основной акцент при демонстрации представители компании делали на то, что препарат абсолютно безопасен, что и позволило получить лицензию на производство и распространение препарата.[3]

В 1957 году препарат был официально выпущен в продажу в Германии под названием Contergan, в апреле 1958 года в Великобритании его выпустила фирма Distillers Company под названием Distaval. Кроме того, талидомид поставлялся на рынок в составе лекарственных средств для самых разных случаев, например, Asmaval — против астмы, Tensival — против повышенного кровяного давления, Valgraine — против мигрени. Всего Талидомид поступил в продажу в 46 странах Европы, Скандинавии, Азии, Африки, Южной Америки, где он выпускался под 37 разными названиями. Никаких дополнительных независимых исследований препарата ни в одной стране не проводилось.

В августе 1958 года от компании Grünenthal кому-то поступило письмо, в котором отмечалось, что «талидомид — лучшее лекарство для беременных и кормящих матерей». Этот пункт почти сразу же был отражён в рекламе средства в Великобритании компанией Distiller, несмотря на то, что исследования влияния препарата на плод не проводились ни немецкой компанией Grünenthal, ни английской Distiller. Талидомид стал успешно применяться для устранения неприятных симптомов, связанных с беременностью, таких, как бессонница, беспокойство, утренняя тошнота.[3][4]

Фрэнсис О. Келси

Начиная с 1959 года, компания Grünenthal начала получать письма с сообщениями о периферическом неврите и других побочных эффектах от применения препарата. Появились мнения о том, что препарат следует продавать только по назначению врача. Несмотря на это, талидомид продолжал держать лидирующие позиции по продажам и в некоторых странах отставал по уровню продаж только от аспирина. Политика компании заключалась в отрицании связи препарата Contergan с периферическим невритом, и Grünenthal упорно сопротивлялась попыткам ограничить продажи препарата.

8 сентября 1960 года в США Richardson-Merrell Company представила талидомид на рассмотрение Управления контроля качества продуктов и лекарств США под названием Kevadon. Американские законы того времени для лицензирования лекарственного препарата требовали только безопасности его применения. Эти же законы допускали клиническое пробное применение лекарственного препарата до его лицензирования, что позволило компании Richardson-Merrell распространить более 2 500 000 таблеток 20 тысячам пациентов посредством 1267 терапевтов. Препарат был одобрен большинством врачей, которые сочли его безопасным и полезным, что они отразили в своих отчётах. Однако доктор Фрэнсис О. Келси, назначенная FDA для контроля над лицензированием препарата, оказалась не впечатлена результатами этого теста. Одним из основных факторов, повлиявших на решение Келси, было то, что компания Richardson-Merrell знала о риске развития невритов, но умолчала об этом в рапорте для FDA. Фрэнсис О. Келси, несмотря на серьёзное давление со стороны Richardson-Merrell, не одобрила препарат Kevadon, и он не поступил на рынок США.

К 1961 году талидомид стал самым продаваемым седативным средством в Германии.[3]

Трагедия[править | править исходный текст]

25 декабря 1956 года в городе Штольберг в семье сотрудника Chemie Grünenthal родилась дочь без ушей. Этот сотрудник давал своей беременной жене ещё не выпущенный официально талидомид, который он взял на работе. В то время связи между приёмом препарата и пороком развития плода никто не усматривал, появление детей с врождёнными физическими дефектами неоднократно наблюдалось и ранее. Однако, после поступления талидомида на рынок, число рождающихся детей с врождёнными уродствами резко возросло. В 1961 году немецкий врач-педиатр Ганс-Рудольф Видеманн (нем. Hans-Rudolf Wiedemann) обратил внимание общественности на эту проблему[5], охарактеризовав её как эпидемию.

В конце 1961 года, почти в одно время, профессор Ленц (нем. W. Lenz) в Германии и доктор Макбрайд (англ. McBride) в Австралии выявили связь между возросшим числом врождённых пороков у новорожденных и тем фактом, что матери этих детей принимали талидомид на ранних сроках беременности.

16 ноября 1961 года Ленц сообщил о своих подозрениях в компанию Chemie Grünenthal по телефону. 18 ноября в газете Welt am Sonntag было опубликовано его письмо, в котором он описал более 150 случаев врождённых пороков у новорождённых и связал их с приёмом матерями талидомида на ранних стадиях. 26 ноября под давлением прессы и немецких властей Chemie Grünenthal начала отзыв талидомида с рынка Германии, уведомив Richardson-Merrell, продукция которой успела распространиться на территории Южной Америки. При этом компания Chemie Grünenthal продолжала отрицать связь эпидемии с выпускаемым ей препаратом.

2 декабря Distillers объявила об отзыве препарата с рынков в открытом письме, опубликованном в английских журналах The Lancet и the British Medical Journal.

В декабре 1961 года в журнале The Lancet было опубликовано письмо Уильяма Макбрайда, в котором он также описал свои наблюдения относительно связи талидомида с врождёнными пороками у младенцев. После этого препарат начали убирать с прилавков в остальных странах. Подтверждения словам Ленца и Макбрайда стали поступать из разных стран, ситуация получила широкую огласку в газетах, по радио и на телевидении, однако, несмотря на это, препарат был доступен для покупки в некоторых аптеках и спустя полгода после первых сообщений. В Италии и Японии препарат продавался и спустя 9 месяцев после огласки.

В начале 1962 года Ленц сделал предположение, что, начиная с 1959 года, в Западной Германии родилось порядка 2000—3000 детей-жертв талидомида[6]. Всего, по различным оценкам, в результате применения талидомида порядка 40 000 человек получили периферический неврит, от 8000 до 12 000 новорождённых родились с физическими уродствами, из них лишь около 5000 не погибли в раннем возрасте, оставшись инвалидами на всю жизнь.

Судебное разбирательство[править | править исходный текст]

Германия[править | править исходный текст]

Начиная с конца 1961 года, в прокуратуру Ахена начали поступать первые обвинения в адрес Chemie Grünenthal, и только к 1968 году были окончательно подготовлены материалы дела на 972 страницах. 27 мая 1968 года начался судебный процесс, ответчиками в котором являлись семь представителей компании Chemie Grünenthal, которые обвинялись в том, что допустили на рынок опасный медицинский препарат, не прошедший должной проверки и повлёкший за собой телесный ущерб у значительного числа детей. Также компания обвинялась в том, что не только не отреагировала должным образом на поступающие негативные отзывы о препарате, но и прилагала усилия к замалчиванию этой информации.

18 декабря 1970 года состоялось последнее заседание суда по этому делу, на котором было принято решение о закрытии дела в связи с предложенным 10 апреля 1970 года компанией Chemie Grünenthal обязательством выплатить компенсацию в 100 000 000 немецких марок детям, пострадавшим от действия талидомида. Суд постановил, что, учитывая всю систему производства и распространения лекарственных препаратов, подобное могло произойти с любой фармацевтической компанией, и первоочередной задачей является изменение существующей системы, а не сваливание вины за трагедию на нескольких человек.

17 декабря 1971 года Министерство здравоохранения Германии основало фонд Hilfswerk für behinderte Kinder, в задачу которого входила выплата компенсаций пострадавшим от действия талидомида. Выплаты начались в 1972 году и поначалу были достаточно малы — порядка 10 000 немецких марок, однако позже они увеличились, достигнув размера 100 000180 000 немецких марок. Размер выплаты конкретному ребёнку зависел от степени нанесённого препаратом ущерба. Ежемесячные выплаты на ребёнка составляли 100—450 немецких марок, позже сумма ежемесячного платежа пересчитывалась и увеличивалась несколько раз (в 1976, 1977, 1980 и 1991 году). Всего к началу 1992 года в качестве компенсации из фонда было выплачено порядка 538 000 000 немецких марок, компенсацию получили 2866 человек. Эти выплаты, в отличие от выплат Chemie Grünenthal, касались только жителей Германии.

Великобритания[править | править исходный текст]

В период с 1962 по 1966 год 70 родителей и опекунов детей, пострадавших от талидомида, подали исковые заявления против Distillers с обвинениями в халатности и выдвинули требования о возмещении ущерба. Кроме того, был подан ряд исков от людей, утверждавших, что получили периферический неврит, являющийся побочным эффектом от действия талидомида. Компания начала переговоры с целью разрешить вопросы по исковым заявлениям без доведения дел до суда. В 1968 году было урегулировано, в частности, 65 дел из 70, касающихся детей. Родителям или опекунам детей предлагалось отозвать иск о небрежности, в обмен на получение 40 % от суммы, которую они могли получить в случае успешного завершения судебного процесса. Таким образом, в 1968 году было отозвано 58 исков, за которые компания выплатила 1 000 000 фунтов стерлингов. После того, как суд разрешил подачу исков по этому делу, в том числе и по истечении определяемого законодательством трёхлетнего срока, начали поступать новые иски, из которых к 1971 году неурегулированными осталось 389. По всем этим искам компания Distillers пыталась договориться с истцами, не доводя дело до суда. Кроме того, было создано два списка истцов: список X — те, кто мог доказать, что являются жертвой талидомида, и список Y — те, кто не смог привести убедительных доказательств.

В 1971 году Distillers объявила решение об учреждении трастового фонда для помощи детям с врождёнными физическими недостатками, и к сентябрю проект фонда размером 3 250 000 фунтов стерлингов был готов. Проект предусматривал выплату этой суммы в качестве компенсации в течение десяти лет (не считая той компенсации, которая была выплачена по искам в пользу детей категории X отдельно).

24 сентября 1972 года в газете «Санди Таймс» (англ. The Sunday Times) появилась статья «Наши талидомидные дети — причина национального позора», в которой рассматривались предпринимаемые компанией Distillers шаги по урегулированию ситуации, и указывалось на то, что предлагаемая компенсация не может быть сопоставима с ущербом, нанесенным английским семьям. Кроме того, в статье было указано, что размер компенсации в 3 250 000 фунтов стерлингов, по сравнению с годовым оборотом компании 64,8 миллионов фунтов стерлингов и активами в 421 миллион, ничтожно мал. Статья вызвала широкий резонанс, в СМИ поднялась волна интереса к этой теме, в связи с чем Distillers увеличила предполагаемый размер фонда до 5 000 000 фунтов стерлингов.[4]

Кроме того, представители Distillers обратились к Генеральному прокурору, заявив, что эта статья, а также прочие упоминания обстоятельств этого дела в прессе являются проявлением неуважения к суду, так как дело ещё не закончено, и подобные публикации способны подтолкнуть судей к принятию предвзятого решения. В ноябре 1972 года Верховный Суд по иску Генерального прокурора выдал официальный запрет на эти публикации. Компания Times Newspapers Ltd подала апелляцию, найдя запрет на выполнение прямых обязанностей журналистов несправедливым. Апелляционный суд отменил решение Верховного Суда, но 18 июля 1973 года Палата Лордов возобновила запрет на публикации, и он действовал до 23 июня 1976 года[7].

Однако давление со стороны общественности не прекращалось, и в декабре 1972 года компания предложила новый проект трастового фонда в размере 20 000 000 фунтов стерлингов, предусматривающий выплаты в течение 7 лет[8].

10 августа 1973 года был основан фонд Thalidomide Children’s Trust, в задачу которого входила поддержка детей-инвалидов, чьи матери принимали талидомид на ранних сроках беременности. Правительство Великобритании освободило выплаты детям-жертвам талидомидовой трагедии от налогообложения.

Так как значительная часть исков была отозвана в связи с договорённостью о выплате компенсаций, уголовного дела не возбуждалось и ответственности за случившееся никто из представителей Distillers не понёс.

Другие страны[править | править исходный текст]

В Японии реализацией талидомида занималась компания Dainippon Pharmaceutical Company. Она окончательно отозвала свои препараты, содержащие талидомид (Isomin и Proban-M), с рынка только 13 сентября 1962 года[9], то есть почти через 10 месяцев после того, как Contergan был отозван в Германии. Жертвами талидомида в Японии стало 309 детей. В ходе судебного разбирательства, в котором была задействована Dainippon и Министерство здравоохранения Японии, 26 октября 1974 года было достигнуто соглашение о выплате денежных компенсаций семьям, в которых родились дети с отклонениями, вызванными действием талидомида. По оценке доктора Ленца, принимавшего непосредственное участие в судебном разбирательстве, выплаты, полученные японскими детьми, были «значительно выше, чем выплаты в других странах».

В других странах были организованы аналогичные фонды. Единственная страна, где такого фонда не было — Италия.

В США история с талидомидом также стала поводом для пересмотра и ужесточения требований к лицензированию лекарственных препаратов, в результате чего в закон «О продуктах питания, лекарствах и косметических средствах» (англ. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act) в 1962 году было добавлено требование предъявления доказательств эффективности лицензируемого товара.[10][11]

Возвращение на рынок[править | править исходный текст]

В 1964 году в Иерусалимском госпитале Хадасса Яков Шескин искал препарат, способный помочь смертельно больному пациенту, страдающему от тяжёлых воспалительных процессов, вызванных проказой. Среди больничных запасов он обнаружил талидомид. Доктор знал о том, что препарат запрещён, но, поскольку больной страдал от невыносимой боли, не мог нормально спать несколько недель и был фактически обречён, Шескин решил дать этот препарат больному. После 20 часов сна больной смог впервые сам встать на ноги, а после последующего приёма талидомида его здоровье начало улучшаться. Такой же эффект от приема препарата наблюдался и у шести других пациентов со сходными симптомами. Позже доктор провёл ряд исследований в Венесуэле, результаты которых показали, что из 173 пациентов, принимавших препарат, полностью излечились 92 %. Дальнейшие исследования Всемирной организации здравоохранения на 4552 больных проказой пациентов показали 99 % улучшений состояния здоровья. Таким образом, появились предпосылки для возвращения препарата на рынок.

Американский учёный-цитолог Джуда Фолкман одним из первых предположил, что для остановки развития злокачественной опухоли в организме необходимо прежде всего подавить её кровоснабжение. Долгое время учёный работал над созданием эффективного орального препарата, подавляющего ангиогенез[12].

Профессор-офтальмолог Роберт Д’Амато (Robert D’Amato), работавший с 1992 по 1994 год в лаборатории Фолкмана в Гарвардском университете, предположил, что тератогенность талидомида связана с его антиангиогенезными свойствами. В ходе испытаний на цыплятах и кроликах талидомид проявил себя как препарат, способный значительно снизить ангиогенез, что дало основания для рассмотрения возможности применения препарата в лечении тяжёлых онкологических заболеваний[13].

В 1997 году профессор Барт Барлоджи (Bart Barlogie) проверил, насколько талидомид эффективен против злокачественных опухолей. Он дал талидомид 169 пациентам Арканзасского Центра исследования рака, которым не помогала химиотерапия и пересадка костного мозга[14]. У большинства пациентов замедлилось развитие злокачественных опухолей, через 18 месяцев после начала исследований половина этих пациентов были ещё живы, вопреки обычной статистике. После двухлетнего изучения препарата в 1999 году Барлоджи сделал официальное заявление о том, что талидомид способен помочь даже тем больным множественной миеломой, на которых не действуют стандартные методы лечения[15].

В 1990-е исследованиями талидомида начали активно заниматься учёные лаборатории американского профессора Джиллы Каплан (Gilla Kaplan)[16] совместно с доктором Дэвидом Стирлингом (David Stirling)[17]. Было установлено, что талидомид и открытые в ходе его изучения аналоги могут эффективно использоваться в лечении многих тяжелых заболеваний, в том числе туберкулёза и СПИДа.

16 июля 1998 года FDA утвердило талидомид в качестве лекарства для лечения проказы[18]. Так как после талидомидовой эпидемии FDA ввело дополнительные условия лицензирования лекарственных препаратов, производителям пришлось разработать сложную систему безопасности и обучения, включающую в себя строгий контроль за прописывающими препарат врачами и пациентами. В частности, пациентам вменяется в обязанность использовать максимально усиленную контрацепцию и запрещается быть донорами крови и спермы.

Негативное воздействие талидомида на организм[править | править исходный текст]

Тератогенное воздействие[править | править исходный текст]

Дефект ступни, вызванный талидомидом

Талидомид представляет наибольшую опасность на ранних стадиях беременности. Критический период для плода — 34—50 дней после последней менструации у женщины (от 20 до 36 дней после зачатия). Вероятность появления ребёнка с физическими деформациями появляется после приёма всего одной таблетки талидомида в этот промежуток времени.

Повреждения плода, вызванные талидомидом, касаются самых разнообразных частей тела. Среди наиболее распространённых внешних проявления выделяются дефекты или отсутствие верхних или нижних конечностей, отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры. Кроме того, талидомид влияет на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы, а также может приводить в отдельных случаях к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом. Дефекты конечностей носят названия фокомелия и амелия (дословный перевод с латинского языка это «тюленья конечность» и «отсутствие конечности» соответственно), которые проявляются в виде некоего подобия тюленьих ласт вместо конечности или практически полного их отсутствия.

Согласно собранным Ленцем данным, около 40 % новорождённых, подвергшихся воздействию препарата на стадии развития плода, умерли до своего первого дня рождения. Некоторые разрушительные воздействия (в частности, касающиеся половой системы ребёнка) могут проявиться только через много лет после рождения и могут быть выявлены только в результате тщательного анализа.

Механизм тератогенного воздействия[править | править исходный текст]

Схематическое изображение энантиомеров талидомида

Молекула талидомида может существовать в виде двух оптических изомеров — право- и левовращающего.[19] Один из них обеспечивает терапевтический эффект препарата, в то время как второй является причиной его тератогенного воздействия. Этот изомер вклинивается в клеточную ДНК на участках, богатых G-C связями, и препятствует нормальному процессу репликации ДНК, необходимому для деления клеток и развития зародыша.

Поскольку в организме энантиомеры талидомида способны переходить друг в друга, препарат, состоящий из одного очищенного изомера, не решает проблему тератогенного воздействия.

Другие побочные эффекты[править | править исходный текст]

Кроме воздействия на плод, приём талидомида может негативно влиять и на принимающего препарат человека. К побочным явлениям могут относиться слабость, головная боль, сонливость, головокружение, нарушения менструального цикла у женщин, повышение температуры. В некоторых случаях приём талидомида может приводить к развитию периферического неврита[20].

Применение в современной медицине[править | править исходный текст]

В настоящее время талидомид применяется для лечения проказы, множественной миеломы[21] и других серьёзных онкологических заболеваний. Применение препарата регулируется программой Pharmion Risk Management Program (PRMP)[22].

Отражение в культуре[править | править исходный текст]

Трагические последствия употребления талидомида беременными женщинами стали широко известны и были отражены во многих произведениях:  * 

  • На основании событий талидомидовой трагедии писателем Артуром Хейли был написан роман «Сильнодействующее лекарство».
  • Станислав Лем упоминает талидомид (талидомидовую катастрофу) в качестве примера произвольности моральных принципов (Лем приводит в пример «тарпейскую мораль» — уничтожение детей с врожденными физическими уродствами, и почти полное отбрасывание этой морали в результате талидомидовой катастрофы) в разделе «Интеллектроника» своего футурологическом исследования «Сумма технологии».
  • В романе Дугласа Коупленда «Нормальных семей не бывает» описана американская женщина-астронавт, лишившаяся рук в результате употребления матерью талидомида.
  • Фильм «Контерган: Одна-единственная таблетка» (Contergan: Eine einzige tablette), снятый в Германии в 2006 году, рассказывает про события, связанные с талидомидовой трагедией. Фильм спровоцировал ряд судебных разбирательств[23].
  • В романе Фредерика Форсайта «Псы войны» у старшего лаборанта компании «Мэн-ком» рождается дочь-инвалид в результате приема её матерью талидомида. Этим пользуется глава компании, чтобы заставить лаборанта подделать результаты анализа горной породы.
  • В рассказе Януша Л.Вишневского «Правовращающая конфигурация» повествуется о жертве талидомида. Её мать принимала его во время беременности.
  • В сериале Во все тяжкие о трагических последствиях рассказывает главный герой, учитель химии, Уолтер Уайт.
  • В романе Экстази Ирвина Уэлша несколько героев являются жертвами трагедии.
  • В 13-й серии первого сезона сериала «House M.D.» доктор Хаус использовал талидомид для лечения 12-летнего мальчика, заразившегося проказой.
  • В песне музыканта Билли Джоэла "We didn't start the fire" упоминается талидомид.

Известные жертвы талидомида[править | править исходный текст]

  • Клейман, Паскаль — диджей, музыкант и композитор, родившийся без рук.
  • Квастхофф, Томас — немецкий певец (бас-баритон), родившийся с кистями рук, находящимися у основания плеча, и деформированными ступнями.

Примечания[править | править исходный текст]

  1. Sheryl Gay Stolberg. Thalidomide Approved to Treat Leprosy, With Other Uses Seen (17 July 1998). Проверено 8 января 2012.
  2. Use of thalidomide in leprosy. WHO:leprosy elimination. WHO. Проверено 22 апреля 2010.
  3. 1 2 3 4 The Schizophrenic Career of a «Monster Drug»
  4. 1 2 Дело «Санди Таймс» (The Sunday Times) против Соединённого Королевства
  5. Hans-Rudolf Wiedemann
  6. Lenz W. Thalidomide and congenital abnormalities. Lancet 1962;1:45.
  7. «Санди Таймс» (The Sunday Times) против Соединённого Королевства. Судебное решение от 26 апреля 1979 года
  8. History of the UK Thalidomide — Settlements (Compensation)
  9. History of Public Health Crises in Japan
  10. Информационные технологии и фармаконадзор в США
  11. Milestones in U.S. Food and Drug Law History
  12. Starving Cancer
  13. Robert D' Amato, MD, PhD
  14. Thalidomide Continues Its Comeback Against Multiple Myeloma
  15. Japanese TV Crew Interviews UAMS’s Bart Barlogie, M.D., Ph.D.
  16. Gilla Kaplan, Ph.D.
  17. Celgene: The Pharmaceutical Phoenix
  18. Supervisory Review of NDA 20-785
  19. Солдатенков А.Т. Основы органической химии лекарственных веществ. — М.: Химия, 2001. — С. 11. — 192 с. — ISBN 5-7245-1184-3
  20. Лечение талидомидом
  21. Множественная миелома: достижения лекарственного лечения XX—XXI веков
  22. Thalidomide rides again
  23. Суд разрешил показ фильма о крупнейшем в Германии фармацевтическом скандале

Ссылки[править | править исходный текст]