Токсичность парацетамола

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интоксикация парацетамолом
Парацетамол
Парацетамол
МКБ-10 T39.139.1
МКБ-9 965.4965.4
МКБ-9-КМ 965.4[1]
MedlinePlus 002598
eMedicine ped/7 
Commons-logo.svg Медиафайлы на Викискладе

Токсичность парацетамола в основном связана с истощением в организме запасов глутатиона и накоплением промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием.[2] А именно образованием из парацетамола в системе микросомальных ферментов цитохрома Р450 N-ацетил-p-бензохинонимина (NAPQI).[3]

Парацетамол с цитохромом Р450 подвергается гидроокислению, что приводит к образованию токсичного метаболита (N-ацетил-p-бензохинонимин, NAPQI). При передозировке, концентрация метаболитов может превысить максимальный уровень, который может связывать печень. Не связанные конъюгаты с глутатионом вызывают повышение уровня метаболитов в крови. Повышенная аккумуляция метаболитов может привести к связыванию белков печени с ними, c последующим некрозом печени.[4]

Гепатотоксичность[править | править код]

Основные пути метаболизма парацетамола (нажмите для увеличения). Пути метаболизма цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) выделены красным.

Одномоментный прием парацетамола в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени.

В начале 2000-х появились данные о гепатотоксическом действии парацетамола при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота). Тяжелые поражения печени могут возникать у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в два раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя.[2]

Имеются данные, что тяжёлая гепатотоксичность у взрослых может развиться уже при разовой дозе 7,5 грамм парацетамола. [5]

У детей раннего возраста гепатотоксический эффект парацетамола проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из-за особенностей путей метаболизма.[источник не указан 3476 дней]

По данным исследования, проведенного на базе Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования, детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова, Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова у детей старше 11 лет при единовременном приеме парацетамола свыше 3 г. развивается острое отравление. При первой фазе у больных появляются нейросенсорные и общесоматические нарушения. В ряде случаев этим проявление интоксикации заканчивается. Во второй фазе появляются нарушения желудочно-кишечного тракта, характеризующиеся болевым синдромом, тошнотой, рвотой и поражением печени с развитием гепатоцеллюлярного гепатита[6].

Желудочно-кишечные кровотечения[править | править код]

Кроме того, бесконтрольный приём парацетамола и нестероидных противовоспалительных препаратов часто становится причиной желудочно-кишечных кровотечений, для лечения которых требуется госпитализация. В некоторых случаях наступает летальный исход.[7]

Профилактика и лечение[править | править код]

Ацетилцистеин — антидот метаболитов парацетамола

Для детоксикации и снижения токсического воздействия парацетамола применяют ацетилцистеин (N-ацетил-L-цистеин, NAC), который увеличивает запасы глутатиона в печени.[8]

При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду, что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

С целью сокращения летальных случаев и госпитализаций, связанных с приёмом парацетамола, нестероидных противовоспалительных препаратов и других безрецептурных средств Американская гастроэнтерологическая ассоциация организовала специальную просветительскую кампанию «Знайте свои лекарства» (англ. «Gut Check: Know Your Medicine») направленную на повышение грамотности пациентов.[7][9]

Эпидемиология[править | править код]

Парацетамол содержится более чем в 500 препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта[7]. Из-за его высокой доступности и относительно высокой токсичности (по сравнению с ибупрофеном и аспирином) существует бо́льшая вероятность передозировок[10]. Токсичность парацетамола — одна из наиболее распространённых в мире причин отравлений[11]. В США, Великобритании, Австралии и Новой Зеландии передозировка парацетамола — наиболее распространённая среди всех передозировок[12][13][14]. Кроме того, и в США и в Великобритании это наиболее распространённая причина острой печёночной недостаточности[15][16].

В Англии и Уэльсе в 1989 и 1990 произошло примерно 41 200 случаев отравления парацетамолом, со смертностью 0,40 %. Это означает примерно 150—200 смертельных исходов и 15-20 трансплантаций печени ежегодно в Англии и Уэльсе[17]. В США с передозировкой парацетамола связано 2 600 госпитализаций и 458 смертей, вызванных печёночной недостаточностью, ежегодно[18]. Исследование случаев острой печёночной недостаточности, проводимое с ноября 2000 по октябрь 2004 Центрами по контролю и профилактике заболеваний США показало, что парацетамол был причиной 41 % всех таких случаев среди взрослых и 25 % случаев среди детей[19].

Примечания[править | править код]

  1. Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu — 2018-06-29 — 2018.
  2. 1 2 Нестероидные противовоспалительные средства
  3. М. Ю. Надинская; зав. – акад. РАМН, проф. В.Т.Ивашкин. Хирургия (книга, текст/html). Фульминантная печеночная недостаточность: современные представления о причинах, патогенезе и подходах к лечению. Кафедра пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М.Сеченова (2004). — Том 6. — «Токсичность парацетамола обусловлена образованием из него в системе микросомальных ферментов цитохрома Р-450 N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI). Алкоголь, барбитураты и другие вещества, которые индуцируют систему микросомальных ферментов, приводят к увеличению токсичности парацетамола. В дополнение к этому алкоголизм в сочетании с плохим питанием приводит к истощению печеночных запасов глутатиона, который конъюгирует с NAPQI.». Дата обращения: 30 октября 2011.
  4. Л. П. Ананьева. Справочник поликлинического врача. Комбинированные анальгетики в лечении болевых синдромов. ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва (2005). — Том 5, №6. — «Парацетамол через цитохром Р-450 подвергается N-гидроокислению, что приводит к образованию высокоактивного метаболита (N-acetyl-benzoquinone-imine). Прием парацетамола в высоких дозах, превышающих рекомендованные суточные, может превысить способность печени связывать конъюгаты с глутатионом и вызвать повышение уровня метаболитов в крови. Слишком большая аккумуляция метаболитов может привести к связыванию их с белками печени, сопровождаясь некрозом последних.». Дата обращения: 30 октября 2011.
  5. Acetaminophen Toxicity
  6. Острое отравление парацетамолом (Ацетаминофеном) у детей uMEDp. umedp.ru. Дата обращения: 29 сентября 2020.
  7. 1 2 3 Ch.M. Wilcox. What physicians can do to curb over-the-counter medicine misuse (англ.) (html) (19 April 2014). Дата обращения: 23 апреля 2014. Перевод на русский: Ч.М. Уилкокс. 17000 смертей от парацетамола, НПВП и других безрецептурных лекарств ежегодно в США (html) (23 апреля 2014). Дата обращения: 23 апреля 2014.
  8. Piperno E., Berssenbruegge D.A. Reversal of experimental paracetamol toxicosis with N-acetylcysteine (англ.) // The Lancet : journal. — Elsevier, 1976. — October (vol. 2, no. 7988). — P. 738—739. — doi:10.1016/S0140-6736(76)90030-1. — PMID 61415.
  9. The American Gastroenterological Association. Gut Check: Know Your Medicine (англ.) (html) (недоступная ссылка). Дата обращения: 23 апреля 2014. Архивировано 2 сентября 2014 года.
  10. Sheen C., Dillon J., Bateman D., Simpson K., Macdonald T. Paracetamol toxicity: epidemiology, prevention and costs to the health-care system (англ.) // QJM : monthly journal of the Association of Physicians : journal. — 2002. — Vol. 95, no. 9. — P. 609—619. — doi:10.1093/qjmed/95.9.609. — PMID 12205339.
  11. Gunnell D., Murray V., Hawton K. Use of paracetamol (acetaminophen) for suicide and nonfatal poisoning: worldwide patterns of use and misuse (англ.) // Suicide & life-threatening behavior : journal. — 2000. — Vol. 30, no. 4. — P. 313—326. — PMID 11210057.
  12. Daly F.F., Fountain J.S., Murray L., Graudins A., Buckley N.A. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand—explanation and elaboration. A consensus statement from clinical toxicologists consulting to the Australasian poisons information centres (англ.) // The Medical Journal of Australia (англ.) : journal. — 2008. — March (vol. 188, no. 5). — P. 296—301. — PMID 18312195.
  13. Hawkins L.C., Edwards J.N., Dargan P.I. Impact of restricting paracetamol pack sizes on paracetamol poisoning in the United Kingdom: a review of the literature (англ.) // Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience : journal. — 2007. — Vol. 30, no. 6. — P. 465—479. — doi:10.2165/00002018-200730060-00002. — PMID 17536874.
  14. Khashab M., Tector A.J., Kwo P.Y. Epidemiology of acute liver failure // Current gastroenterology reports. — 2007. — Март (т. 9, № 1). — С. 66—73. — doi:10.1007/s11894-008-0023-x. — PMID 17335680.
  15. Larson A.M., Polson J., Fontana R.J., Davern T.J., Lalani E., Hynan L.S., Reisch J.S., Schiødt F.V., Ostapowicz G., Shakil A.O., Lee WM; Acute Liver Failure Study Group. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study (англ.) // Hepatology (англ.) : journal. — Wiley-Liss, 2005. — December (vol. 42, no. 6). — P. 1364—1372. — doi:10.1002/hep.20948. — PMID 16317692.
  16. Ryder S.D., Beckingham I.J. Other causes of parenchymal liver disease (англ.) // The BMJ. — 2001. — February (vol. 322, no. 7281). — P. 290—292. — doi:10.1136/bmj.322.7281.290. — PMID 11157536.
  17. Buckley N., Eddleston M. Paracetamol (acetaminophen) poisoning // Clinical evidence. — 2005. — Декабрь (№ 14). — С. 1738—1744. — PMID 16620471.
  18. Lee W.M. Acetaminophen and the U.S. Acute Liver Failure Study Group: lowering the risks of hepatic failure (англ.) // Hepatology (англ.) : journal. — Wiley-Liss, 2004. — July (vol. 40, no. 1). — P. 6—9. — doi:10.1002/hep.20293. — PMID 15239078. (недоступная ссылка)
  19. Bower W.A., Johns M., Margolis H.S., Williams I.T., Bell B.P. Population-based surveillance for acute liver failure (англ.) // The American Journal of Gastroenterology (англ.) : journal. — 2007. — November (vol. 102, no. 11). — P. 2459—2463. — doi:10.1111/j.1572-0241.2007.01388.x. — PMID 17608778.