Трихостатин А

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Трихостатин А
Изображение химической структуры
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 7-[4-(dimethylamino)phenyl]-N-hydroxy-4,6-dimethyl-7-oxohepta-2,4-dienamide
Брутто-формула C17H22N2O3
Молярная масса 302.37 г/моль
CAS
PubChem
DrugBank
Состав

Трихостатин А  — противогрибковый антибиотик, который является эффективным и специфическим ингибитором гистондезацетилазы (HDAC) клеток млекопитающих, как в естественных условиях, так и в пробирке. ТСА ингибирует клеточный цикл эукариотической клетки и индуцирует обратимую трансформацию клеток. Блокирует деление клетки в фазе G1 (показано для клеток HeLa).

Содержание[править | править код]

Трихостатин А (TSA) является органическим соединением, которое обладает противогрибковой активностью и селективно ингибирует класс I и II семейства ферментов гистондеацетилаз (HDAC) млекопитающих, но не влияет на III класс этих ферментов под названием сиртуины[1] Трихостатин А выделен и очищен из Streptomyces hygroscopicus[en][2]. TSA ингибирует цикл деления эукариотической клетки в начальной стадии роста. Трихостатин может быть использован для изменения экспрессию генов путём регулирования количества ацетильных групп у ядерных белков — гистонов, ингибируя гидролитические ферменты гистондеацетилазы (HDAC) и облегчая доступ и проникновение факторов транскрипции к молекулам ДНК внутри хроматина. TSA является членом более крупного класса ингибиторов гистондеацетилазы[en] (HDIs или HDACIs), которые имеют широкий спектр эпигенетической деятельности. Считают, что TSA имеет некоторый потенциал в качестве лекарственного средства против рака[3]. Одним из предложенных механизмов является то, что TSA способствует экспрессии генов, связанных с апоптозом, что приводит к замедлению скорости роста раковых клеток, таким образом, приводя к замедления прогрессирования рака[4]. Динамическое равновесие между ацетилированием и деацетилированием гистонов существенно для нормального роста клеток. Ингибирование гистондеацетилазы приводит к задержке клеточного цикла, клеточной дифференцировке, апоптозу и реверсированию трансформированного фенотипа. Поэтому считается что ингибиторы HDAC могут иметь большой терапевтический потенциал при лечении клеточно-пролиферативных заболеваний или состояний [5] Другие механизмы могут включать деятельность HDIs для дедифференцировки клеток, обнаруженных в опухолях. HDIs могут иметь несколько эффектов и на негистоновые эффекторные молекулы, так что механизмы противоракового действия ещё не ясны. TSA ингибирует HDACs (1, 3, 4, 6 и 10) со значением IC50 около 20 нМ[6]. TSA подавляет ИЛ (ИЛ)-1β / LPS (липополисахарид) / IFN gamma (интерферон γ) индуцированную экспрессию фермента синтазы окиси азота (NOS)2 в мышиных макрофагагоподобных клетках, но увеличивает LPS-стимулированную экспрессию NOS2 в мышиных N9 и первичных клетках микроглии крыс[7]. TSA обладает тератогенными свойствами, но потенциально может использоваться в стимуляции регенерации и восстановления дистрофических мышц, тем самым противодействуя прогрессирование заболевания, что продемонстрировано на разных моделях мышечной дистрофии у мышей. Трихостатин А (TSA) в эксперименте регенерирует мышечную ткань[8] и способствует растворению камней в почках, снижая уровень кальция и магния в моче[9]. Начаты клинические испытания препаратов, на основе TSA.[10]

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. Vanhaecke T., Papeleu P., Elaut G., Rogiers V. Trichostatin A-like hydroxamate histone deacetylase inhibitors as therapeutic agents: toxicological point of view (англ.) // Curr Med Chem  (англ.) : journal. — 2004. — Vol. 11, no. 12. — P. 1629—1643. — doi:10.2174/0929867043365099. — PMID 15180568.
  2. Tsuji N., Kobayashi M., Nagashima K., Wakisaka Y., Koizumi K. A new antifungal antibiotic, Trichostatin (неопр.) // J Antibiot (Tokyo). — С. 1—6.
  3. Drummond D.C., Noble C.O., Kirpotin D.B., Guo Z., Scott G.K., Benz C.C. Clinical development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents (англ.) // Annu Rev Pharmacol Toxicol : journal. — 2005. — Vol. 45. — P. 495—528. — doi:10.1146/annurev.pharmtox.45.120403.095825. — PMID 15822187.
  4. Shankar S., Srivastava R.K. Histone deacetylase inhibitors: mechanisms and clinical significance in cancer: HDAC inhibitor-induced apoptosis (англ.) // Advances in Experimental Medicine and Biology  (англ.) : journal. — Springer Nature, 2008. — Vol. Advances in Experimental Medicine and Biology. — P. 261—298. — ISBN 978-1-4020-6553-8. — doi:10.1007/978-1-4020-6554-5_13. — PMID 18437899.
  5. Marks P., Rifkind R.A., Richon V.M., Breslow R., Miller T., Kelly W.K. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies. (англ.) // Nat Rev Cancer : journal. — 2001. — Vol. 1, no. 3. — P. 194—202. — PMID 11902574.
  6. Novel Sulphonylpyrroles as Inhibitors of Hdac S Novel Sulphonylpyrroles - Nycomed GmbH
  7. Adcock. HDAC inhibitors as anti-inflammatory agents (2007).
  8. Liu H.,Yazdani A., Murray L.M., Beauvais V., Kothary R., Bernie G. The Smn-Independent Beneficial Effects of Trichostatin A on an Intermediate Mouse Model of Spinal Muscular Atrophy (англ.) // PLoS One : journal. — 2014. — Vol. 9, no. 7. — P. e101225. — doi:10.1371/journal.pone.0101225.
  9. Y. Gong, N. Himmerkus, A. Plain, M. Bleich, J. Hou. Epigenetic Regulation of MicroRNAs Controlling CLDN14 Expression as a Mechanism for Renal Calcium Handling l journal = l J. Amer. Soc. Nephr. (англ.) : journal. — 2014. — doi:10.1681/ASN.2014020129.
  10. DC Drummond, ChO Noble, D B Kirpotin, Z.Guo, GK Scott, ChC Benz. linical development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents (англ.) // Annual Review of Pharmacology and Toxicology : journal. — Vol. 45. — P. 495—528.

Литература[править | править код]

  • Оксана Молчанова «Мышиный бодибилдинг» 29.08.2007 http://www.gazeta.ru/science/2007/08/29_a_2103711.shtml
  • Se-Jin Lee «Quadrupling Muscle Mass in Mice by Targeting TGF-ß Signaling Pathways» PLOS one August — 2007.- 2(8): — e789. DOI: 10.1371 journal.pone.0000789
  • Moon C, Kim SH (June 2009). «Use of epigenetic modification to induce FOXP3 expression in naïve T cells». Transplant Proc. 41 (5): 1848-54. doi:10.1016/j.transproceed.2009.02.101. PMID 19545742.