Тромбопоэтин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Тромбопоэтин
Protein THPO PDB 1v7m.png
PDB rendering based on 1v7m.
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
Символ THPO ; MGDF; MKCSF; ML; MPLLG; THCYT1; TPO
Внешние ID OMIM: 600044 MGI101875 HomoloGene398 ChEMBL: 1293256 GeneCards: THPO Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE THPO 211155 s at tn.png
PBB GE THPO 211154 at tn.png
PBB GE THPO 211831 s at tn.png
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 7066 21832
Ensembl ENSG00000090534 ENSMUSG00000022847
UniProt P40225 P40226
RefSeq (мРНК) NM_000460 NM_001173505
RefSeq (белок) NP_000451 NP_001166976
Локус (UCSC) Chr 3:
184.09 – 184.1 Mb
Chr 16:
20.73 – 20.73 Mb
PubMed поиск [1] [2]

Тромбопоэтин — это белок, известный также как фактор роста и развития мегакариоцитов. Тромбопоэтин — это гликопротеиновый гормон, производимый, главным образом, печенью, в меньшей степени — в почках и поперечно-полосатой мускулатуре, регулирующий выработку тромбоцитов костным мозгом. Стимулирует выработку и дифференцировку мегакариоцитов, клеток костного мозга. Мегакариоцитопоэз — это процесс клеточного развития, приводящий к выработке тромбоцитов. Белок является лигандом для MLP/C_MPL, продукта миелопролиферативного вирусного онкогена лейкемии.

Открытие[править | править вики-текст]

Тромбопоэтин был клонирован пятью независимыми группами в 1994 году. Гипотезы о его функциях были выдвинуты ещё более 30 лет назад, задолго до идентификации. В самых ранних публикациях тромбопоэтин был описан как лиганд мембранного рецептора с-Mpl. Тромбопоэтин входит в состав 1-го класса кроветворных цитокинов.

Генетика[править | править вики-текст]

Ген тромбопоэтина (у человека — THPO) располагается на длинном (q) плече 3-й хромосомы человека, в локусе 3q26.3-27. Мутации этого гена могут приводить к наследственной форме тромбоцитоза и некоторым случаям лейкемии. Первый участок из 155 аминокислот имеет заметную степень гомологии с эритропоэтином.

Функции и регуляция[править | править вики-текст]

В печени производится паренхимными клетками и синусоидальными эндотелиальными клетками. В почках производится проксимальными клетками извитых канальцев. Вместе с этим тромбопоэтин производится клетками поперечно-полосатых мышц и стромальными клетками костного мозга. В печени его производство увеличивается за счёт фактора стимуляции В-клеток 6. Физиологически именно печень и стромальные клетки костного мозга являются важнейшими участками производства тромбопоэтина. Тромбопоэтин регулирует дифференцировку мегакариоцитов и тромбоцитов, но исследования с помощью удаления рецепторов тромбопоэтина показывают, что его воздействие на гемопоэз более разносторонне.

Регуляция его действия с помощью отрицательной обратной связи отлично от такового для большинства гормонов: эффектор непосредственно регулирует гормон. Тромбопоэтин связывается с mpl (CD 110) рецептором на поверхности тромбоцитов и уничтожается, таким образом уменьшается воздействие гормона на мегакариоциты.

Следовательно, повышение и понижение концентрации тромбоцитов регулирует уровень тромбопоэтина. Низкий уровень тромбоцитов приводит к увеличению воздействия тромбопоэтина на недифференцированные клетки костного мозга; приводит к дифференцировке и дальнейшему развитию этих клеток. С другой стороны, высокая концентрация тромбоцитов приводит к ингибированию этого воздействия.

Терапевтическое применение[править | править вики-текст]

Несмотря на многочисленные испытания, тромбопоэтин не используется в терапии. В теории его можно применять для заготовки донорских тромбоцитов[1], а также для восстановления числа тромбоцитов после миелосупрессивной химиотерапии[2].

Исследования модифицированных рекомбинантных форм фактора роста и дифференцировки мегакариоцитов (ФРДМ) были остановлены, когда у здоровых добровольцев были обнаружены аутоиммунные антитела, а позже у добровольцев была выявлена тромбоцитопения[3].

Вместо тромбопоэтина используются препараты, которые воздействуют на его рецепторы[4].

Romiplostim[править | править вики-текст]

Ромиплостим[5][6], торговое название Энплейт (Nplate), представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО-рецептор-связывающих фрагмента[7].

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного тромбопоэтина. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрёстной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным тромбопоэтином.

Eltrombopag[править | править вики-текст]

Элтромбопаг[8][9], торговое название Револейд (Revolade), взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоээтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга[10].

Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием АДФ и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Kuter D. J., Goodnough L. T., Romo J., DiPersio J., Peterson R., Tomita D., Sheridan W., McCullough J. Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors. (англ.) // Blood. — 2001. — Vol. 98. — № 5. — P. 1339–1345. — DOI:10.1182/blood.V98.5.1339 — PMID 11520780.
  2. Kaushansky K. Lineage-specific hematopoietic growth factors. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2006. — Vol. 354. — № 19. — P. 2034–2045. — DOI:10.1056/NEJMra052706 — PMID 16687716.
  3. Li J., Yang C., Xia Y., Bertino A., Glaspy J., Roberts M., Kuter D. J. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. (англ.) // Blood. — 2001. — Vol. 98. — № 12. — P. 3241–3248. — DOI:10.1182/blood.V98.12.3241 — PMID 11719360.
  4. Imbach P., Crowther M. Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2011. — Vol. 365. — № 8. — P. 734–741. — DOI:10.1056/NEJMct1014202 — PMID 21864167.
  5. Энплейт. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  6. Chalmers S., Tarantino M. D. Romiplostim as a treatment for immune thrombocytopenia: a review. (англ.) // Journal of blood medicine. — 2015. — Vol. 6. — P. 37–44. — DOI:10.2147/JBM.S47240 — PMID 25632241.
  7. FDA Approves Nplate™ for Long-Term Treatment of Adult Chronic ITP // Amgen Inc. Aug. 22, 2008
  8. Револейд. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  9. Park R. Eltrombopag: a new treatment option for chronic refractory adult immune thrombocytopenia. (англ.) // Blood research. — 2015. — Vol. 50. — № 1. — P. 1–2. — DOI:10.5045/br.2015.50.1.1 — PMID 25830121.
  10. FDA approves Promacta® (eltrombopag), the first oral medication to increase platelet production for people with serious blood disorder // GlaxoSmithKline group, 20 November 2008

Ссылки[править | править вики-текст]

  • a b c d e f g h Kaushansky K (2006). «Lineage-specific hematopoietic growth factors». N. Engl. J. Med. 354 (19): 2034-45.[3]
  • «Entrez Gene: THPO thrombopoietin (myeloproliferative leukemia virus oncogene ligand, megakaryocyte growth and development factor)»[4]
  • Online 'Mendelian Inheritance in Man'[5]
  • Kuter DJ, Goodnough LT, Romo J, et al. (2001). «Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors»[6]
  • Li J, Yang C, Xia Y, Bertino A, Glaspy J, Roberts M, Kuter DJ (December 2001). «Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin».[7]
  • Imbach P, Crowther M (August 2011). «Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia». N. Engl. J. Med. 365 (8): 734-41.[8]
  • Nakamura T, Miyakawa Y, Miyamura A, et al. (2006). «A novel nonpeptidyl human c-Mpl activator stimulates human megakaryopoiesis and thrombopoiesis»[9]
  • Jenkins JM, Williams D, Deng Y, et al. (2007). «Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist»[10]