Ультрафиолетовый мутагенез

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Ультрафиолетовым мутагенезом называется мутагенез, вызываемый облучением молекулы ДНК ультрафиолетовым светом[1]

После облучения ультрафиолетовым светом в молекуле ДНК образуются фотопродукты. В большинстве случаев — это циклобутановые пиримидиновые димеры, или (6-4)-аддукты[1][2]. Фотодимеры обычно удаляются при репарации ДНК[2][3][4]. Если не все фотодимеры удалены, то возможен синтез ДНК и на матрице, содержащей фотодимеры в результате склонной к ошибкам или SOS-репликации. Обычно мутации возникают напротив димеров при склонной к ошибкам или SOS-репликации, репарации или транскрипции[2][5][6][7] . Такой мутагенез называется мишенным[7][8][9][10] (от слова «мишень»). Иногда мутации образуются на, так называемых, неповрежденных участках ДНК, часто в небольшой окрестности от димеров — это немишенный мутагенез[7].

Как циклобутановые пиримидиновые димеры, так и (6-4)-аддукты вызывают все виды мутаций: замены оснований (транзиции и трансверсии) и сдвига рамки чтения (делеции и инсерции). Встречаются также сложные мутации. Это такие изменения ДНК, когда один её участок заменяется участком другой длины и другого нуклеотидного состава [11]. Не все фотодимеры приводят к мутациям. Обычно только 5-12 % от общего числа фотодимеров приводит к мутациям [12]. Такие повреждения молекулы ДНК, которые могут вызывать мутации, называются потенциально мутагенными повреждениями ДНК или потенциальными мутациями.[13]

Мутации образуются вдоль ДНК неравномерно — большая их часть локализуется в так называемых горячих пятнах УФ-мутагенеза. Горячие пятна ультрафиолетового мутагенеза совпадают с фотодимерами, состоящими из цитозина и тимина. На некоторых участках ДНК мутации вообще не возникают — это холодные пятна УФ-мутагенеза.[14] Мутации образуются не всегда сразу же после воздействия мутагена. Иногда они возникают после десятков циклов репликаций. Это явление носит название задерживающихся мутаций.[15] При нестабильности генома, главной причине образования злокачественных опухолей, резко возрастает количество немишенных и задерживающихся мутаций.[16]

Механизмы образования мутаций в различных моделях ультрафиолетового мутагенеза[править | править код]

В рамках общепринятой, полимеразной модели ультрафиолетового мутагенеза, считается, что к мишенным мутациям замены оснований приводят любые циклобутановые пиримидиновые димеры и 6-4 фотоаддукты. К немишенным мутациям замены оснований приводят любые основания ДНК[17]. Мутации появляются в результате образования некомплементарных пар оснований ДНК вследствие спорадических ошибок ДНК-полимераз.[18].[19].[20].

В полимеразно-таутомерной модели ультрафиолетового мутагенеза считается, что к мишенным мутациям замены оснований приводят только те цис-син циклобутановые пиримидиновые димеры, одно или оба основания в которых находятся в определенных редких таутомерных формах. К немишенным мутациям замены оснований приводят основания ДНК в определенных редких таутомерных формах, если они при некоторых условиях будут стабильными. Мутации появляются в результате образования комплементарных пар оснований ДНК при синтезе молекулы ДНК, содержащей такие фотоповреждения с помощью модифицированных или специализированных ДНК-полимераз[21].

Если циклобутановые пиримидиновые димеры содержат метилированный цитозин, то предполагается, что одной из причин образования мутаций замены основания является дезаминирование 5-метилцитозина,[22] что может вызывать транзиции от цитозина к тимину.

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза. — М.: Мир, 1978. — 463 с.
  2. 1 2 3 Тарасов В. А. Молекулярные механизмы репарации и мутагенеза. — М.: Наука, 1982. — 226 с.
  3. Friedberg E. C., Walker G. C., Siede W. DNA repair and mutagenesis. — Washington: ASM Press, DC, 1995.
  4. Friedberg E. C., Walker G. C., Siede W., Wood R. D., Schultz R. A., Ellenberger T. DNA repair and mutagenesis. — part 3. Washington: ASM Press. — 2006. 2nd ed.
  5. Banerjee S. K., Borden A., Christensen R. B., LeClerc J. E., Lawrence C. W. SOS-dependent replication past a single trans-syn T-T cyclobutane dimer gives a different mutation spectrum and increased error rate compared with replication past this lesion in uniduced cell // J. Bacteriol. — 1990. — 172. — P. 2105—2112.
  6. Jonczyk P., Fijalkowska I., Ciesla Z. Overproduction of the subunit of DNA polymerase III counteracts the SOS-mutagenic response of Esthetician coli // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1988. — 85. — Р. 2124—2127.
  7. 1 2 3 Maor-Shoshani A., Reuven N. B., Tomer G., Livneh Z. Highly mutagenic replication by DNA polymerase V (UmuC) provides a mechanistic basis for SOS untargeted mutagenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2000. - 97. – P. 565–570.
  8. Lawrence C. W., Banerjee S. K., Borden A., LeClerc J. E. T-T cyclobutane dimers are misinstructive rather than non-instructive, mutagenic lesions // Mol. Gen. Genet. — 1990. — 222. — P. 166—169.
  9. LeClerc J. E., Borden A., Lawrence C. W. The thymine-thymine pyrimidine-pyrimidine (6-4) ultraviolet light photoproduct is highly mutagenic and specifically induces 3'-thymine-to-cytosine transitions in Esthetician colic // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. — 1991. — 88. — P. 9685-9686.
  10. Taylor J.-S., Garett D. S., Brockie I. R., Svoboda D. L., Telser J. H NMR assignment and melting temperature study of cis-syn and trans-syn thymine dimer containing duplexes of d(CGTATTATGC) d(GCATAATACG) // Biochemistry. — 1990, — 29. — P.8858-8666.
  11. Levine J. G., Schaaper R. M., De Marini D. M. Complex frameshift mutations mediated by plasmid pkm 101: Mutational mechanisms deduced mutation spectra in Salmonella // Genetics. – 1994. – 136. – P. 731-746.
  12. Lawrence C. W., Banerjee S. K., Borden A., LeClerc J. E. T-T cyclobutane dimers are misinstructive, rather than non-instructive, mutagenic lesions // Mol. and Gen. Genet. – 1990. – 222. - P. 166-169.
  13. Дубинин Н. П. Потенциальные изменения в ДНК и мутации. – Москва: Наука, 1978. – 246 с.
  14. Parris C. N., Levy D. D., Jessee J., Seidman M. M. Proximal and distal effects of sequence context on ultraviolet mutational hotspots in a shuttle vector replicated in xeroderma cells // J. Mol. Biol. – 1994. – 236. – P. 491-502.
  15. Little J. B., Gorgojo L., Vetrovs H. Delayed appearance of lethal and specific gene mutations in irradiated mammalian cells // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1990. – 19. – P. 1425–1429.
  16. Niwa O. Radiation induced dynamic mutations and transgenerational effects // J. Radiation Research. - 2006. – 47. - P. B25-B30.
  17. Maor-Shoshani A., Reuven N. B., Tomer G., Livneh Z. Highly mutagenic replication by DNA polymerase V (UmuC) provides a mechanistic basis for SOS untargeted mutagenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA — 2000. — 97. — P. 565—570.
  18. Bresler S. E. Theory of misrepair mutagenesis // Mutat. Res. - 1975. – 29. – P. 467-472.
  19. Pham P., Bertram J. G, O’Donnell M., Woodgate R., Goodman M. F. A model for SOS-lesion-targeted mutations in Escherichia coli // Nature. - 2001. - 408. – P. 366-370.
  20. Taylor J.-S. New structural and mechanistic insight into the A-rule and the instructional and non-instructional behavior of DNA photoproducts and other lesions // Mutation. Res. – 2002. –510. - P. 55-70.
  21. Grebneva H. A. One of mechanisms of targeted substitution mutations formation at SOS-replication of double-stranded DNA containing cis-syn cyclobutane thymine dimers // Environ. Mol. Mutagen. – 2006. –47. – P. 733-745.
  22. Cannistraro V. J., Taylor J. S. Acceleration of 5-methylcytosine deamination in cyclobutane dimers by G and its implications for UV-induced C-to-T mutation hotspots // J. Mol. Biol. – 2009. – 392. – P. 1145-1157.