Фавипиравир

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Фавипиравир
Favipiravir.svg
Химическое соединение
ИЮПАК 6-фторо-3-гидроксипиразин-2-карбоксамид
Брутто-формула C5H4FN3O2
Молярная масса 157,104 г/моль
CAS
PubChem
DrugBank
Классификация
АТХ
Способы введения
перорально
Другие названия
Фавилавир, Авифавир, Авиган, Арепливир

Фавипирави́рпротивовирусный препарат, разработанный в Японии для лечения гриппа[1]. Обладает широким спектром активности против РНК-содержащих вирусов, включая вирусы гриппа, риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, а также опасные для жизни вирусы. Не работает против ДНК-содержащих вирусов, в числе которых аденовирус, вирус простого герпеса первого типа и цитомегаловирус. Принцип действия основан на ингибировании вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы путём терминирования удлинения формирующейся цепи РНК[2], но касательно механизма действия есть и другие мнения[⇨].

Препарат показал активность против многих вирусов в лабораторных условиях in vitro и эффективность в испытаниях на животных. На людях испытывался против опасных для жизни вирусов лихорадок Эбола и Ласса, вирусов бешенства и тяжелой лихорадки с синдромом тромбоцитопении (англ.). Пока отсутствуют штаммы, выработавшие устойчивость к препарату[2].

До получения международного названия фавипиравир обозначался индексом разработчика T-705[2]. Первые публикации о препарате появились в 2002 году[3].

На начало 2020 года у фавипиравира есть регистрация в Японии и Франции[4], в мае 2020 года он получил временную[5] регистрацию в России[6][7].

История[править | править код]

Изначально в разработавшей препарат компании Toyama Chemical надеялись, что фавипиравир станет новым лекарством от гриппа, которое может заменить осельтамивир, но эксперименты на животных показали, что он может негативно влиять на ДНК будущего ребёнка с риском повреждения плода, поэтому одобрение данного препарата Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии было отложено на неопределённый срок[8].

В 2014 году фавипиравир был одобрен в Японии в качестве препарата против гриппа[9] — ограниченно разрешён для лечения гриппа A и B, вызванного резистентными к противовирусным препаратам штаммами[10], и не предназначен для лечения сезонного гриппа. По состоянию на 2020 год вероятность развития резистентности вируса гриппа к препарату остаётся низкой[11].

15 марта 2020 года препарат был разрешён к продаже в Китае для лечения гриппа[12]. 30 мая 2020 года фавипиравир, выпускаемый под торговым наименованием «Авифавир» на совместном предприятии «ХимРара» и РФПИ, зарегистрирован в России как лекарство от коронавирусной инфекции[13]. До 17 сентября 2020 года[14] фавипиравир в России не был предназначен для продажи в розницу, а разрешен к применению только в условиях стационара[6]. Немецкое правительство также закупило некоторое количество фавипиравира, чтобы поставлять его в клиники по запросам врачей, но спросом у них он не пользуется. Немецкие специалисты отмечают, что в России, относительно европейских стран, ниже требования к клиническим исследованиям, необходимым для сертификации (регистрации) лекарств, а сама процедура регистрации менее строгая, чем у них[6].

Фавипиравир изучался как потенциальное средство для лечения коронавирусной инфекции COVID-19[1]. Он не оправдал ожиданий, в исследовании, выполненном по стандартам доказательной медицины, завершённом в середине 2020 года, значимый терапевтический эффект у него не обнаружен[15][16].Фавипиравир изучается как потенциальное средство для лечения ряда других вирусных инфекций[1].

Зарегистрированные в России препараты, содержащие фавипиравир[править | править код]

  • 29 мая 2020 года фавипиравир под торговой маркой «Авифавир» зарегистрирован Минздравом России для использования в условиях стационара[17].
  • 25 июня 2020 года также для использования в стационаре зарегистрирован ещё один препарат фавипиравира — «Арепливир»[18].
  • 8 июля 2020 года Минздрав России одобрил для лечения коронавируса третий препарат — «Коронавир»[19][20][21]

Механизм действия[править | править код]

О механизме действия фавипиравира есть разные мнения. Одни исследователи считают, что фавипиравир селективно ингибирует вирусную РНК-зависимую РНК-полимеразу[22]. Другие исследования показывают, что фавипиравир индуцирует летальные мутации РНК-трансверсии, производя нежизнеспособный вирусный фенотип[23].

Также есть мнение, что фавипиравир как в пероральной, так и внутривенной формах является пролекарством, которое метаболизируется до его активной формы, фавипиравир-рибофуранозил-5'-трифосфат (фавипиравир-RTP)[24][25]. Считается, что человеческая гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза (HGPRT) играет ключевую роль в процессе его активации[26].

Побочные эффекты[править | править код]

Фавипиравир является относительно безопасным препаратом. Однако исследования показали, что он может приводить к дозозависимому повышению уровня мочевой кислоты в крови — гиперурикемии. Пока что нет никаких доказательств возможных клинических проявлений вызванной фавипиравиром гиперурикемии, хотя при более длительном курсе лечения они не исключаются. Также есть предположения о возможном увеличении интервала QT под действием фавипиравира, однако для подтверждения или опровержения этого требуются дополнительные исследования[27].

Имеющиеся доказательства предполагают безопасность и хорошую переносимость препарата при краткосрочных курсах лечения, однако безопасность фавипиравира при длительном использовании не изучена, требуются дальнейшие исследования[27].

Беременность и грудное вскармливание[править | править код]

Существуют доказательства того, что употребление фавипиравира во время беременности может нанести вред ребёнку[11][28]. Эксперименты на 4 видах животных[29] показали замедленное развитие эмбриона и его смерть в первом триместре. Однако исследования, включающие беременных или кормящих женщин, отсутствуют. В связи с возможным тератогенным действием Японское бюро по безопасности лекарственных средств ввело строгие предупреждения об использовании препарата среди женщин репродуктивного возраста и рекомендует явно обозначать предупреждения на упаковках и в инструкциях. В случае наличия альтернативных лекарственных средств рекомендуется избегать использования фавипиравира[27].

Эффективность и безопасность[править | править код]

Фавипиравир может быть эффективен против вируса гриппа. Препарат может облегчать симптомы и снижать лихорадку. Однако то, что в 85 % клинических исследований результаты не опубликованы, не позволяет провести метаанализ и достоверно подтвердить эффективность фавипиравира[4].

Для фавипиравира нет клинических доказательств эффективности при лечении COVID-19. Из-за серьёзных побочных эффектов препарат имеет сильные ограничения к применению, в указаниях к применению COVID-19 отсутствует. По косвенным данным, препарат используется при терапии этого заболевания в рамках клинических исследований[6].

Фавипиравир считается нетоксичным для млекопитающих, поскольку не ингибирует синтез их собственных РНК или ДНК[30].

Доктор медицинских наук Василий Власов, профессор НИУ ВШЭ, выступил против применения этого препарата для терапии COVID-19, выразил свои сомнения в эффективности этого препарата и дженериков на его основе[31][28].

Исследования[править | править код]

На 2020 год завершены 14 клинических испытаний фавипиравира, при этом результаты опубликованы только в одном испытании 2 фазы и одном — третьей, у 12 исследований результаты недоступны для анализа[32]. Опубликованные результаты многоцентрового исследования второй фазы показали, что препарат клинически эффективен против вирусов гриппа, при этом отсутствовали смертность и риск серьёзных побочных эффектов. В опубликованных результатах исследования третьей фазы сделан вывод, что препарат может облегчать симптомы и снижать лихорадку. Отсуствие опубликованных результатов для остальных клинических испытаний не позволяет провести метаанализ, чтобы удостовериться в эффективности препарата[4].

В 2014 году некоторые исследователи высказывали предположение о потенциале фавипиравира для лечения геморрагической лихорадки Эболы[33][34]. Но проведённое впоследствии клиническое исследование в Гвинее имеет серьёзные недостатки методики и ничего не доказывает[35].

In vitro и на животных также была замечена некоторая эффективность фавипиравира против вируса бешенства[36], однако, будучи однажды экспериментально применён у человека, он не спас пациента от смерти[37].

Фавипиравир изучался в качестве потенциального средства лечения COVID-19: в Китае в феврале 2020[38][39], в марте — в Японии[40]. До этого в декабре 2019 года было опубликовано китайское исследование, ограничением данного исследования было то, что оно не было рандомизированно двойным слепым и плацебо-контролируемым[41][42]. В марте 2020 года начались испытания в Италии[43]. Итальянское фармацевтическое агентство, однако, напомнило общественности, что имеющиеся доказательства в поддержку этого препарата скудны и предварительны[44]. В апреле-мае 2020 года в России было начато три клинических исследования III фазы для разных препаратов фавипиравира при лечении COVID-19[45][46][7][47][48][49]. В июле 2020 года, после завершения клинического испытания на 89 пациентах, японские исследователи в интервью сообщили, что не смогли обнаружить у фавипиравира терапевтический эффект при лечении им COVID-19[15]. В России 5 августа были опубликованы промежуточные результаты исследования TL-FVP-t[50].

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 3 Yin‐Xiao Du, Xiao‐Ping Chen. Favipiravir: pharmacokinetics and concerns about clinical trials for 2019-nCoV infection (англ.) // Clinical pharmacology and therapeutics[en]. — 2020. — 4 April. — doi:10.1002/cpt.1844. — PMID 32246834.
  2. 1 2 3 Kimiyasu Shiraki, Tohru Daikoku. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections (англ.) // Pharmacology & Therapeutics. — 2020. — May (vol. 209). — P. 107512. — ISSN 0163-7258. — doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107512. — PMID 32097670 pmc=7102570.
  3. Furuta, Y. In Vitro and In Vivo Activities of Anti-Influenza Virus Compound T-705 : [англ.] / Y. Furuta, K. Takahashi, Y. Fukuda … [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2002. — Vol. 46, no. 4. — P. 977—981. — doi:10.1128/AAC.46.4.977-981.2002. — PMID 11897578. — PMC 127093. Открытый доступ [исправить]
  4. 1 2 3 Khambholja & Asudani, 2020.
  5. "... препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться ..." - [1] [2] [3]
  6. 1 2 3 4 Гончаренко Р. Авифавир - новое российское лекарство от коронавируса? / Роман Гончаренко // DW : [электр. ресурс]. — 2020. — 11 июня.
  7. 1 2 Яланская А. Что известно о зарегистрированном для лечения COVID-19 препарате «Авифавир» / Анастасия Яланская // Парламентская газета. — 2020. — 1 июня.
  8. 条件付き承認で普及に足かせ 富山化学インフル薬の"無念" (яп.). diamond.jp. Дата обращения 25 февраля 2014.
  9. Koons, Cynthia. Ebola Drug From Japan May Emerge Among Key Candidates : [англ.] // Bloomberg : [электр. ресурс]. — 2014. — 7 August.
  10. Hayden F. G., Shindo N. Influenza virus polymerase inhibitors in clinical development (англ.) // Current Opinion in Infectious Diseases[en]. — Lippincott Williams & Wilkins (англ.), 2019. — Vol. 32, no. 2. — P. 176—186. — doi:10.1097/QCO.0000000000000532. — PMID 30724789. публикация в открытом доступе
  11. 1 2 Kimiyasu Shiraki, Tohru Daikoku. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections (англ.) // Pharmacology & therapeutics : journal. — 2020. — 22 February (vol. 209). — P. 107512. — doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107512. — PMID 32097670.
  12. Zhang Yangfei. Potential coronavirus drug approved for marketing (англ.). China Daily. Дата обращения 21 марта 2020.
  13. Константин Журавлёв. Минздрав одобрил препарат РФПИ и «ХимРара» от коронавируса. Газета.ру (30 мая 2020).
  14. https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=d0da9a38-4ba8-4f1d-b34d-51c6decc519f&t=
  15. 1 2 Swift R. Fujifilm's Avigan inconclusive in COVID-19 patients in Japan trial : [англ.] : [арх. 10 июля 2020] / Reporting by Rocky Swift; Editing by Chris Gallagher and Chang-Ran Kim // Reuters : [электр. ресурс]. — 2020. — 10 July.
  16. Теслина А. Фавипиравир не показал убедительной эффективности при COVID-19 / Анастасия Теслина // Фармвестник : [электр. ресурс]. — 2020. — 10 июля.
  17. ЛП-006225.
  18. ЛП-006288.
  19. Минздрав РФ одобрил третий препарат для лечения коронавируса. Interfax.ru. Дата обращения 17 сентября 2020.
  20. Государственный реестр лекарственных средств. grls.rosminzdrav.ru. Дата обращения 17 сентября 2020.
  21. «Р-Фарм» объявил о регистрации препарата Коронавир для терапии коронавирусной инфекции. r-pharm.com. Дата обращения 17 сентября 2020.
  22. Jin Z. et al. The ambiguous base-pairing and high substrate efficiency of T-705 (Favipiravir) Ribofuranosyl 5'-triphosphate towards influenza A virus polymerase (англ.) // PLOS One : journal. — Public Library of Science, 2013. — Vol. 8, no. 7. — P. e68347. — doi:10.1371/journal.pone.0068347. — Bibcode2013PLoSO...868347J. — PMID 23874596.
  23. Baranovich T. et al. T-705 (favipiravir) induces lethal mutagenesis in influenza A H1N1 viruses in vitro (англ.) // Journal of Virology[en] : journal. — 2013. — April (vol. 87, no. 7). — P. 3741—3751. — doi:10.1128/JVI.02346-12. — PMID 23325689.
  24. Guedj J. et al. Antiviral efficacy of favipiravir against Ebola virus: A translational study in cynomolgus macaques (англ.) // PLOS Medicine[en] : journal. — 2018. — March (vol. 15, no. 3). — P. e1002535. — doi:10.1371/journal.pmed.1002535. — PMID 29584730.
  25. Smee D. F. et al. Intracellular metabolism of favipiravir (T-705) in uninfected and influenza A (H5N1) virus-infected cells (англ.) // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy[en] : journal. — 2009. — October (vol. 64, no. 4). — P. 741—746. — doi:10.1093/jac/dkp274. — PMID 19643775.
  26. Naesens L. et al. Role of human hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase in activation of the antiviral agent T-705 (favipiravir) (англ.) // Molecular Pharmacology[en] : journal. — 2013. — October (vol. 84, no. 4). — P. 615—629. — doi:10.1124/mol.113.087247. — PMID 23907213.
  27. 1 2 3 Pilkington V. A review of the safety of favipiravir – a potential treatment in the COVID-19 pandemic? : [англ.] / Victoria Pilkington, Toby Pepperrell, Andrew Hill // Journal of Virus Eradication. — 2020. — Vol. 6, no. 2 (April). — P. 45–51. — ISSN 2055-6640. — doi:10.1016/S2055-6640(20)30016-9. — PMID 32405421. — PMC 7213073.
  28. 1 2 Андрей Заякин. Фавипиравир. Неэффективен и очень опасен, Новая Газета (13 июля 2020).
  29. Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, Report on the deliberation results – avigan. Japan; Evaluation and Licensing Division, Pharmaceutical and Food Safety Bureau, 2011: "... findings indicative of teratogenicity were noted in mice, rats, rabbits, and monkeys"
  30. T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections (англ.) // Antiviral Research[en] : journal. — 2009. — June (vol. 82, no. 3). — P. 95—102. — doi:10.1016/j.antiviral.2009.02.198. — PMID 19428599.
  31. «Это бизнес, это не имеет отношения к науке и фармацевтике»: доктор медицины о препарате от COVID-19, Навальный Лайф (25 сентября 2020).
  32. Khambholja & Asudani, 2020, Table 1.
  33. Gatherer D. The 2014 Ebola virus disease outbreak in West Africa (англ.) // Journal of General Virology (англ.). — Microbiology Society[en], 2014. — August (vol. 95, no. Pt 8). — P. 1619—1624. — doi:10.1099/vir.0.067199-0. — PMID 24795448. Открытый доступ
  34. Smither S. J. et al. Post-exposure efficacy of oral T-705 (Favipiravir) against inhalational Ebola virus infection in a mouse model (англ.) // Antiviral Research[en]. — 2014. — April (vol. 104). — P. 153—155. — doi:10.1016/j.antiviral.2014.01.012. — PMID 24462697.
  35. Cohen J. Results from encouraging Ebola trial scrutinized : [англ.] // Science Insider : электр. ресурс. — 2015. — February. — doi:10.1126/science.aaa7912.
  36. Yamada K. et al. Efficacy of Favipiravir (T-705) in Rabies Postexposure Prophylaxis (англ.) // The Journal of Infectious Diseases. — 2016. — April (vol. 213, no. 8). — P. 1253—1261. — doi:10.1093/infdis/jiv586. — PMID 26655300.
  37. Murphy J. et al. Human Rabies – Virginia, 2017 (англ.) // MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report : journal. — 2019. — January (vol. 67, no. 5152). — P. 1410—1414. — doi:10.15585/mmwr.mm675152a2. — PMID 30605446.
  38. Li G., De Clercq E. Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) (англ.) // Nature Reviews Drug Discovery. — 2020. — Vol. 19, iss. February. — P. 149—150. — doi:10.1038/d41573-020-00016-0. Открытый доступ
  39. Brief -Corrected — Zhejiang Hisun Pharma gets approval for clinical trial to test flu drug Favipiravir for pneumonia caused by new coronavirus. Reuters Healthcare, February 16, 2020.
  40. Fujifilm Announces the Start of a Phase III Clinical Trial of Influenza Antiviral Drug Avigan (favipiravir) on COVID-19 in Japan and Commits to Increasing Production (англ.). Drugs.com. Дата обращения 12 апреля 2020.
  41. Cai Q. et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study (англ.) // Engineering : journal. — 2020. — 18 March. — ISSN 2095-8099. — doi:10.1016/j.eng.2020.03.007.
  42. Liying Dong, Shasha Hu, Jianjun Gao. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) (англ.) // Drug Discoveries & Therapeutics : journal. — 2020. — Vol. 14, no. 1. — P. 58—60. — doi:10.5582/ddt.2020.01012. — PMID 32147628.
  43. Coronavirus, il Veneto sperimenta l'antivirale giapponese Favipiravir. Ma l'Aifa: "Ci sono scarse evidenze scientifiche su efficacia" (итал.). Il Fatto Quotidiano (22 marzo 2020). Дата обращения 23 марта 2020.
  44. AIFA precisa, uso favipiravir per COVID-19 non autorizzato in Europa e USA, scarse evidenze scientifiche sull’efficacia (итал.). AIFA. Дата обращения 23 марта 2020.
  45. «Р-Фарм» и «Промомед» начали КИ фавипиравира от COVID-19. Vademecum (22 мая 2020). Дата обращения 29 июня 2020.
  46. ЛП Фавипиравир: арепливир(промомед) фавипиравир-тл фавипиравир (кромис) (203,201,180 от 2020) — Реестр Клинических Исследований. — ГРЛС России.
  47. РКИ № 180 (23.04.2020) COVID-FPR-01
  48. Первый эффективный российский препарат от COVID-19 назвали «Авифавир». — Известия : газ. — 22 мая 2020
  49. Препарат против коронавируса «Фавипиравир» в РФ будет называться «Авифавир» — ТАСС : [электр. ресурс] — 22 мая 2020
  50. «Медицинский оппонент», № 1 (9) ИЮЛЬ 2020; 48-58 Руженцова. Возможности этиотропной терапии коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, у амбулатурных пациентов

Литература[править | править код]

Документы[править | править код]

Ссылки[править | править код]