Фармакогенетика

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Фармакогенетика (др.-греч. φάρμακον — лекарство и генетика) — раздел медицинской генетики, изучающий особенности метаболических путей (metabolic pathway) с которыми взаимодействуют лекарства.[1] Знания, полученные из этой области, позволяют понять причину особенностей восприятия лекарств разным группами людей. Фармакогенетика позволяет предсказывать ответную реакцию пациента в отношении побочных терапевтических эффектов, вызванных действием лекарственного препарата. Часто вместо термина фармакогенетика используют взаимозаменяемый термин - фармакогеномика(pharmacogenomics), который подразумевает изучение роли унаследованных особенностей, влияющих на то, какой эффект откажет лекарство на человека. Для установления взаимосвязей, обычно, используют систематическое и системное изучение генов, генных продуктов(транскриптомов), внутренних и внешних индивидуальных особенностей в экспрессии генов и их функций.[2]

В онкологии, само понятие фармакогенетика больше относится к унаследованным с рождения мутациям(пример, однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), влияющие на ген, кодирующий белок печени, ответственный за метаболизм лекарств). Существует также понятие фармакогеномика, которое относится к соматическим мутациями и мутациям ДНК, ведущим к внесению изменений в ответ на лекарственные препараты(мутации KRAS у пациентов, которых лечили anti-Her1 биопрепаратами).[3]

Цели и методы фармакогенетики[править | править вики-текст]

На данный момент, фармакогенетика вызывает большой интерес в клинической практике. Понимание метаболических особенностей, закодированных в геноме и знание о принципах лекарственной восприимчивости, влияющих на усвоение лекарственных препаратов, позволяют создавать более безопасные лекарственные средства. Широкое использование фармакогенетических тестов дают понять особенности пациента, что позволяет избежать возможное негативное влияние со стороны конкретного лекарственного средства, с помощью замены его на препарата с похожим физиологическим эффектом и спектром действия. По статистике к 1998 году, в Америке, побочное действие лекарственных средств привело к 106 000 смертей и к 2,2 миллионам серьезных последствий в отношении здоровья.[4] По проведенному статистическому анализу, было установлено, что в период с 1999 по 2006 год из 2 313 902 748 смертей за это время, 2 341 были вызваны побочным действие лекарственных препаратов. [5]

Побочные эффекты, вызванные большинством лекарственных препаратов, имеют прямые корреляции с известными полиморфизмами в геноме, в участках, кодирующих ключевых метаболические белки и белки, участвующих в метаболизме лекарств. Сейчас, ученые и врачи используют фармакогенетику для разнообразных цель, одна из которых дизайн и моделирование лекарств с улучшенными свойствами. На данный момент, в психологии, генетическим анализом можно определить много антидепресантов, которые лучше подойдут пациенту. Среди антидепрессантов, большой процент средств не проявляет своего прямого эффекта с первого применения и, для проявления побочных физиологических эффектов, необходимо долгосрочный прием препарата. Среди прочего, у части и антидепрессантов тяжело предсказать какие-нибудь нежелательные побочные свойства во время клинических испытаний, основываясь лишь на химическом составе препарата. Помимо нежелательно эффекта от приема препарата, от него может не наблюдается приписанного фармакологического действия. Так, в 30% случаях использования антидепрессанты не проявляют нужного эффекта на пациента. Для врачей этой области, фармакогенетика является важным инструментом в предсказании действия лекарств для разных пациентов, чтобы избежания пагубного воздействия и получения нужного эффекта на пациента.

Белки, которые изучают в фармакогенетике, чаще всего, участвуют в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств. К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты и гены транспортеров, участвующие во всасывании, распределении и выведении лекарственных средств из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов взаимодействующих с лекарственными средства, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и ферментов N-ацетилтрансферазы, УДФ-глюкуронилтрансферазы, тиопуринметилтрансферазы, глутатион SH-S-трансферазы и т. д. В последние годы начато изучение влияния полиморфизмов на транспортеры органических анионов (OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3), транспортеров органических катионов (ОСТ-1) и Р-гликопротеина (MDR1). Так же изучаются гены, кодирующие «молекулы-мишени» рецепторов, ферментов, ионных каналов и гены, продукты которых вовлечены в патогенетические процессы (факторы свертывания крови, аполипопротеины и т. д.). Именно выявление конкретных аллельных вариантов этих генов и является сутью фармакогенетических тестов. Очевидно, что применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на лекарственные средства, и как следствие возможность индивидуализировать подход к выбору препаратов и режима дозирования. Поэтому фармакогенетику рассматривают одним из перспективных направлений персонализированной медицины.

Успехи в предсказании лекарственных взаимодействий[править | править вики-текст]

CYP2C19[править | править вики-текст]

Большинство лекарственных препаратов, вызывающие побочные эффекты, имеют прямые корреляции с известными полиморфизмами в геномах ключевых метаболических белков. Терапевты и онкологи используют фармакогенетическое тестирование для подбора лекарств и выбора стратегии лечения.

Plavix - пролекарство, одним из активных компонентов которого является ингибитор агрегации тромбоцитов. Препарат является лидер продаж в мире и часто используется для предотвращения атеротромбических осложнений. Но несмотря на распространенность, известно, что для определенной группы людей он имеет жесткие ограничения в количестве(дозировках) принимаемого препарата. [6] Исследование GWAS провели взаимосвязь между геном CYP2C19 и теми, кто имел отклонения от нормы в метаболизме препарата. Ученые выяснили, что Plavix вызывает у пациентов, в области коронарной артерии, преждевременное свертывание, если принимающий имеет определенный полиморфизм в геноме. Сейчас, к описанию этого лекарственного препарата есть большая сводка по его фармакогенетеке[7]:

"С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит — 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита [18], при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19 должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы — 2%, лиц негроидной расы — 4% и китайцев — 14%.Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19 существуют соответствующие тесты.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 получали схему лечения 600 мг — нагрузочная доза/150 мг — поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов, с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен."

Витамин Е[править | править вики-текст]

Другие исследования в области фармакогенетики привели к получению знания об использовании и применении Витамина E. В Технионе, Израильском технологическом институте, было открыто, что Витамин E можно использовать, при определенных генетических предрасположенностях, для уменьшения риска сердечно-сосудистых заболеваний пациентам, страдающих диабетом. Для людей с определенными вариациями в геноме, такая терапия может повысить риски заболевания, при прочих равных. В проведенных исследованиях показывают, что Витамин E увеличивает активность липопротеинов высокой плотности(High-density lipoproteins (HDL)) у пациентов, страдающих диабетом и имеющих генотип гаплоглобина 2-2 (haptoglobin 2-2). Липопротеины высокой плотности(HDL) - это липопротеины, которые убирают холестерин из крови, и повреждения с ними напрямую связанны с атеросклерозом и рядом других заболеваний сердца и сердечно-сосудистой системы. Однако, если человек имеете генотип гаплоглобина 2-1 (haptoglobin 2-1), то использование терапии с витамином E, может кардинально снизить функциональность HDL и привести к сердечно-сосудистым заболеваниям.[8]

TPMT[править | править вики-текст]

Одно из самых ранних исследований влияния генетических вариаций, которые приводили бы к важным последствиям, было проведено на ферменте тиопурин метилтрансфераза (TPMT). TPMT метаболизирует 6-меркаптопурин и азатиаприн, два тиопуриновых лекарственных препарата, широко используемых в медицине, от детской лейкемии до аутоимунных заболеваний. У людей с дефицитом в деятельности TPMP, тиопуринувый метаболизм проистекает другими путями, один из которых приводит к активному метаболиту тиопурина, который, в свою очередь, в высоких концентрациях крайне токсичен для костного мозга. Дефицит TPMT затрагивает маленькое число людей, но очень серьезно. Каждый 300-й человек имеет две различные аллели и испытывает недостаточную функциональную активность TMPT; таким людям требуется лишь 6-10% от стандартной дозы препарата, а лечение с применением стандартных дозировок грозит риском серьезного подавления костного мозга. Для них генотипирование определят и фармакогенетическое тестирование то, каким именно способом будут проводится лечение и какой клинический исход болезни. У 85-90% таких людей подобный дефицит следует из трех общих вариативных аллелей.[9] Приблизительно 10% людей гетерозиготные – они несут один тип аллели, и имеют пониженное количество функционально активного фермента. В целом, они в большем риске отрицательных воздействий, хотя как люди их генотип не обязательно прогнозирует исход заболевания, что делает интерпретацию клинического теста сложной. Недавнее исследование предполагает, что гетерозиготные пациенты могут лучше реагировать на лечение, откуда возникает вопрос, могли ли люди, имеющих две аллели дикого типа, получать большие дозы.[10] Американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA – Food and Drug Administration) недавно рассмотрело вопрос о включении теста на дефицит TPMP к информации о предписании для 6-меркаптопурина и азатиоприна. Информация ранее несла предупреждение о том, что унаследованный дефицит фермента мог увеличить риск серьезного подавления костного мозга. Теперь же, она несет рекомендацию, что люди, у которых развивается подавление костного мозга, при приеме 6-меркаптопурина и азатиоприна, должны пройти тест на дефицит TPMT.

Гепатит C[править | править вики-текст]

Полиморфизм, вблизи гена интерферона человека, может предсказать эффективность искусственного лечения гепатита C. Для генотипа 1 гепатит C лечится Пегилированным интерфероном-альфа-2а или Пегилированным интерфероном-альфа-2б (коммерческие названия Пегасис и Пегинтрон) в комбинации с Рибавирином; было показано, что генетические полиморфизмы вблизи IL28B гена, кодирующего интерфероновую лямбду 3, существенно влияют на реакцию пациента в ответ на лечение. Вполне вероятно, что больные гепатитом C генотипа 1, имеющие определенные генетически различные аллели около гена IL28B, поддаются вирулогическому ответу после лечения лучше, чем другие, и показали, что те же самые генетические различия также связаны с естественным разрешением гепатита C генотипа 1.[11] [12]

Фармакогенетика в онкологии[править | править вики-текст]

Фармакогенетика является мощным инструментом в клинической онкологии, поскольку для большинства противораковый препаратов очень узкий терапевтический спектр использования и пациент с ослабленными состоянием могут испытывать детоксикацию от лекарств. В практике, генетические дерегуляции связаны с генами DPD, UGT1A1, TPMT, CDA и CYP2D6. Так, на основе геномных данных подбирают терапию связанную с выбором между таким препаратом как 5-FU и капецитабином, иринотеканом, меркаптопурином и азатиоприном, гемцитабином и капецитабином, и AraC, и тамоксифеном.[13]

История[править | править вики-текст]

Разными авторами дается разная информация о том, кто ввел термин фармакогенетика: по одним источникам это был Vogel F. (1959), по другим- Motulsky AG (1957). С этого времени фармакогенетика прошла ряд условно выделяемых нами этапов:

  • I этап- накопление фармакогенетических феноменов (1932- начало 1960-х);
  • II этап- становление фармакогенетики как фундаментальной науки (начало 1960-х −1990-е годы);
  • III этап- становление фармакогенетики как прикладной клинической науки, переход от фармакогенетики к фармакогеномике (начало 2000-х годов).

Первые наблюдения в области влияния генетических изменений на ответ в действии лекарства датируются 1950-ми годами, когда изучался миорелаксант суксаметония хлорид, и препараты, метаболизируемые N-ацетилтрансферазами. У каждого 3500-го представителя европеоидной расы имеется менее эффективный вариант фермента (бутирилхолинэстеразы), который метабалоизирует суксаметония хлорид. Как следствие, эффект действия препарата продлен, с более медленным восстановлением после хирургического паралича.[14] Отличия в гене N-ацетилтрансферазы делит людей на «медленных и быстрых ацетилярых», с очень различным влиянием таких препаратов как изониазид (антитуберкулезный) и прокаинамид (антиаритмический). Как часть врожденной системы для очистки тела от ксенобиотиков, цитохром Р450 оксидазы в большой степени вовлечены в метаболизм препарата, и генетические изменения этих ферментов затрагивают значительную часть населения. Для одного из представителей суперсемейства цитохром 450 оксидаз, CYP2D6, на текущий момент известно более 75 известных аллельных изменений, некоторые из которых не приводят к какой-либо активности, а некоторые к усилению действия. Приблизительно 29% людей в частях | Восточной Африки могу иметь многократные копии гена, и на них не будут в нужной степени оказывать лекарственное действие стандартные дозы, например, обезболивающих, таких как кодеин (который активируется ферментом). Первое исследование, использующее полногеномный поиск ассоциаций связало возрастную макулодистрофию с ОНП, расположенным на хромосоме 1, который увеличивает риск макулодестрофии. Макулодистрофия – наиболее распространенная причина слепоты, затронувшая более чем семь миллионов американцев. До этого исследования в 2005, мы только знали о том, что макулодистрофия вызывается поражением сетчатки, а не имеют генетической основы.[15]

Интеграция фармакогенетики в здравоохранение[править | править вики-текст]

Несмотря на многие успехи, большинство лекарств не проходили исследование GWAS. Однако считается, что более чем 25% обыкновенных методов лечения несут в себе некоторую генетическую информацию, которая может быть использована в медицинской сфере.[16] Если персонализированная медицина будет широко адаптирована и повсеместно использоваться, то медицинские исследования станут более эффективными. Это понизит затраты, которые появляются из-за неблагоприятных побочных эффектов лекарственного препарата его предписания, которые, как уже было показано, будут неэффективны для пациентов с определенными генотипами. С новыми открытиями в области фармакогенетики, можно будет развить и лицензировать препарат, предназначенный для определенной маленькой популяции людей, которые находятся в реальной опасности из-за побочных эффектов обычных препаратов, в связи со своими генотипическими особенностями.[17]

Этика[править | править вики-текст]

Фармакогенетика стала неоднозначной темой в области биоэтики. По сути, это нововведение не только для медицины, но и для всей общественности. Фармакогенетика может оказать огромное влияние на общество, так как предполагает изменение стандартных методов лечения как распространенных, так и редких заболеваний. В связи с этим уже возникают некоторые вопросы этического плана, многие из которых, стоит заметить, находят решение. Такого рода этические вопросы, возникшие с внедрением фармокогенетики, можно разделить на три группы. Во-первых, как именно изменится разработка лекарств и будут ли тесты доступны для всех пациентов. Вторая проблема касается конфиденциальности хранения и использования генетической информации. В-третьих, будут ли пациенты иметь какой-либо контроль над подобными тестами.

См. также[править | править вики-текст]

Разделы генетики
Классическая генетика  • Популяционная генетика  • Количественная генетика  • Молекулярная генетика  • Медицинская генетика
Родственные статьи: Геномика  • Генная инженерия  • Фармакогенетика

Литература[править | править вики-текст]

На русском языке[править | править вики-текст]

  • Сычев Д. А., Раменская Г. В., Игнатьев И. В., Кукес В. Г. Клиническая фармакогенетика: Учебное пособие/ Под ред. академика РАМН В. Г. Кукеса и академика РАМН Н. П. Бочкова.- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 248 с.: ил.
  • Середенин С. Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: МИА, 2004. — 303 с.
  • Соради И. Основы и педиатрические аспекты фармакогенетики. — Будапешт: Издательство Академии наук Венгрии, 1984.- 248 с.
  • Лильин Е. Т. Введение в современную фармакогенетику. -М.: Медицина. 1984. 160 с.
  • Скакун Н. П. Клиническая фармакогенетика. -Киев: Здоровье. −1981. −200 с.
  • Скакун Н. П. Основы фармакогенетики. -Киев: Здоровье. −1976. −259 с.

На английском языке[править | править вики-текст]

  • Abbott A. With your genes? Take one of these, three times a day. Nature 2003;425:760-762.
  • Evans WE and McLeod HL. Pharmacogenomics — Drug Disposition, Drug Targets, and Side Effects. New Engl J Med 2003;348:358-349.
  • Phillips KA, Veenstra DL, Oren E, Lee JK, Sadee W. Potential role of pharmacogenomics in reducing adverse drug reactions: a systematic review. JAMA 2001;286:2270-2279.
  • Weinshilboum R. Inheritance and Drug Response. New Engl J Med 2003; 348:529-537.
  • Ingelman-Sundberg M, Rodrquez-Antona C, Pharmacogenetics of drug-maetabolizing enzymes: implications for a safer and more effective drug therapy. Phil Trans R Soc B 360:1563-1570 2005
  • Lazarou, J, Pomeranz BH, Corey PN, Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients: A meta-analysis of prospective studies. JAMA 1998;279:1200-1205

Ссылки[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. [1], Klotz, U. (2007). "The role of pharmacogenetics in the metabolism of antiepileptic drugs: pharmacokinetic and therapeutic implications.". Clin Pharmacokinet 46 (4): 271–9. doi:10.2165/00003088-200746040-00001. PMID 17375979"
  2. [2], "Center for Pharmacogenomics and Individualized Therapy". Retrieved 2014-10-28."
  3. [3], "Roses AD (June 2000). "Pharmacogenetics and the practice of medicine". Nature 405 (6788): 857–65. doi:10.1038/35015728. PMID 10866212."
  4. [4],"Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN (April 1998). "Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies". JAMA 279 (15): 1200–5. doi:10.1001/jama.279.15.1200. PMID 9555760."
  5. [5]"Ann Pharmacother. 2012 Feb;46(2):169-75. doi: 10.1345/aph.1P592. Epub 2012 Jan 17. Adverse drug reaction deaths reported in United States vital statistics, 1999-2006. Shepherd G1, Mohorn P, Yacoub K, May DW."
  6. [6],Alazraki M (2011). "The 10 Biggest-Selling Drugs That Are About to Lose Their Patent". DailyFinance. Retrieved 2012-05-06.
  7. [7], ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата/Регистрационный номер:П №015542/01. Торговое название препарата: Плавикс®.
  8. [8],"Farbstein D, Blum S, Pollak M, Asaf R, Viener HL, Lache O, Asleh R, Miller-Lotan R, Barkay I, Star M, Schwartz A, Kalet-Littman S, Ozeri D, Vaya J, Tavori H, Vardi M, Laor A, Bucher SE, Anbinder Y, Moskovich D, Abbas N, Perry N, Levy Y, Levy AP (November 2011). "Vitamin E therapy results in a reduction in HDL function in individuals with diabetes and the haptoglobin 2-1 genotype". Atherosclerosis 219 (1): 240–4. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.005. PMC 3200506. PMID 21722898."
  9. [9], "Genetic Science Learning Center. "Your Doctor's New Genetic Tools.". Lern.Genetics. Retrieved 15 April 2012."
  10. [10], ""Pharmacogenomics: Personalizing Medicine". Discovery's Edge. Mayo Clinic. Retrieved April 15, 2012."
  11. [11], "Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P, Bertelsen AH, Muir AJ, Sulkowski M, McHutchison JG, Goldstein DB (September 2009). "Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance". Nature 461 (7262): 399–401. doi:10.1038/nature08309. PMID 19684573."
  12. [12], "Thomas DL, Thio CL, Martin MP, Qi Y, Ge D, O'Huigin C, Kidd J, Kidd K, Khakoo SI, Alexander G, Goedert JJ, Kirk GD, Donfield SM, Rosen HR, Tobler LH, Busch MP, McHutchison JG, Goldstein DB, Carrington M (October 2009). "Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of hepatitis C virus". Nature 461 (7265): 798–801. doi:10.1038/nature08463. PMC 3172006. PMID 19759533."
  13. [13], "Yang CG, Ciccolini J, Blesius A, Dahan L, Bagarry-Liegey D, Brunet C, Varoquaux A, Frances N, Marouani H, Giovanni A, Ferri-Dessens RM, Chefrour M, Favre R, Duffaud F, Seitz JF, Zanaret M, Lacarelle B, Mercier C (January 2011). "DPD-based adaptive dosing of 5-FU in patients with head and neck cancer: impact on treatment efficacy and toxicity". Cancer Chemother. Pharmacol. 67 (1): 49–56. doi:10.1007/s00280-010-1282-4. PMID 20204365."
  14. [14], "Gardiner SJ, Begg EJ (September 2006). "Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice". Pharmacol. Rev. 58 (3): 521–90. doi:10.1124/pr.58.3.6. PMID 16968950."
  15. [15], "The Creative Destruction of Medicine: How the Digital Revolution Will Create Better Health Care. New York: Basic Books. 2012. ISBN 0-465-02550-1."
  16. [16], "Frueh FW, Amur S, Mummaneni P, Epstein RS, Aubert RE, DeLuca TM, Verbrugge RR, Burckart GJ, Lesko LJ (August 2008). "Pharmacogenomic biomarker information in drug labels approved by the United States food and drug administration: prevalence of related drug use". Pharmacotherapy 28 (8): 992–8. doi:10.1592/phco.28.8.992. PMID 18657016."
  17. [17], "Corrigan OP (2011). "Personalized Medicine in a Consumer Age". Current Pharmacogenomics and Personalized Medicine 9: 168–176. doi:10.2174/187569211796957566"