Эндофенотип

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

В медицине, Эндофенотип — промежуточная особенность, лежащая на полпути между генетическими предпосылками сложного заболевания и собственно комплексом симптомов. Концепция эндофенотипа была создана с целью разделения сложных расстройств, прежде всего психических, на более простые, стабильные и точно измеряемые промежуточные проявления, имеющие доказанную генетическую связь с заболеванием[1].

Словосочетания «биологический маркер», «субклиническая черта», «маркер предрасположенности» и «когнитивный маркер» по смыслу близки к понятию «эндофенотип», но не делают упора на четко прослеживаемую генетическую зависимость.

Определение[править | править код]

Для точного определения понятия «эндофенотип» Gottesman et al. используют[1] пять пунктов. Первые четыре пункта были предложены группой ученых в 1986 г. для точной идентификации маркеров в психиатрической генетике.[2] Пятый пункт предложен другой группой в целях выделения эндофенотипов заболеваний, для которых свойственен сложный характер наследования.[3]

  1. Эндофенотип ассоциирован с заболеванием в популяции;
  2. Эндофенотип наследуется;
  3. Эндофенотип изначально независим от состояния, то есть отмечается независимо от того, находится ли человек в активной фазе заболевания;
  4. Внутри семей отмечается косегрегация эндофенотипа и заболевания;
  5. Эндофенотип, отмеченный у больного члена семьи, обнаруживается у здоровых членов чаще, чем в общей популяции.

История[править | править код]

Некоторые психические расстройства возникают вследствие сложного сочетания генетических вариаций, часть которых может возникать впервые у конкретного больного и быть уникальной.[4] При этом также высока роль факторов внешней среды. Еще в начале XX века зародилась теория о взаимодействии генов со средой в патогенезе различных заболеваний. В 1965 году Дуглас Фальконер предложил многофакторную модель развития диабета и других сложных «не-менделевских» заболеваний.[5] Согласно этой модели, болезнь развивается, когда вклад генетических и внешних факторов превышает некий порог.

В 1967 году идея Фальконера легла в основу полигенной теории шизофрении.[6] Примерно в то же время стало очевидно, что классификация психических заболеваний на основании синдромальных описаний явно не способствует раскрытию их генетических корней. В начале 1970-х годов Гёттесман и Шилдс использовали термин «эндофенотипы» для обозначения «внутренних фенотипов», которые можно наблюдать под микроскопом либо обнаружить с помощью методов биохимии.[7][8] Термин был позаимствован из статьи Джона и Льюиса,[9] в которой авторы пытались с помощью нового понятия объяснить концепции эволюции и энтомологии. Джон и Льюис писали, что географическое распределение кузнечиков является функцией от некоего признака, незаметного в «экзофенотипе» насекомых — этот признак был «эндофенотипом, не наружным и бросающимся в глаза, а внутренним, микроскопическим».

Шизофрения и биполярное расстройство[править | править код]

Шизофрения, по мнению многих исследователей, представляет собой сложный комплекс различных расстройств, и это может затруднять поиск генетических факторов. Наиболее яркие психотические симптомы могут быть вызваны многими другими причинами и часто провоцируются внешними факторами. Некоторые из предложенных эндофенотипических проявлений шизофрении встречается также и при биполярном расстройстве, что может говорить об общем континууме, объединяющем эти синдромы.[10]

В качестве возможных эндофенотипов шизофрении предложены:

  • Снижение рабочей памяти.
  • Нарушение преимпульсного ингибирования (PPI), способности организма снижать реакцию испуга на резкое сенсорное воздействие, если оно предварено упреждающим сигналом; Нарушение PPI типично не только для шизофрении.
  • Увеличение боковых желудочков мозга у некоторых больных.[11]
  • Нарушенная способность к плавному слежению глазами за движущимися предметами (англ. smooth pursuit eye movement dysfunction, SPEM dysfunction).[12]

Ведутся исследования конкретных генов, которые могут оказаться связанными с эндофенотипными проявлениями шизофрении:

  • RELN, кодирующий белок рилин, концентрация которого снижена в посмертных образцах мозга больных. Одно исследование говорит об ассоциации вариантов RELN со сниженными показателями вербальной и визуальной рабочей памяти в нуклеарных семьях пациентов.[13] В небольшом исследовании отмечена ассоциация полиморфизма RELN с еще одним предположительным эндофенотипом — увеличением боковых желудочков мозга.[14]
  • FABP7, кодирующий белок, связывающий жирные кислоты в мозге. Связь пока не доказана, однако есть косвенные данные: один SNP гена ассоциирован с шизофренией, а у мышей этот ген ассоциирован с показателями преимпульсного ингибирования.[15]
  • NRG3: в ходе одного исследования показана возможная связь одного SNP с проявлениями бреда при шизофрении.[16][17]
  • NRG1: в одном исследовании отмечается связь двух SNP с нарушенными характеристиками плавного слежения у здоровых военнослужащих.[18]

Сочетание теста на удержание внимания (Continuous Performance Task) с анализом микродвижений глаз и математический анализ полученных данных позволяет, по утверждению Lenzenweger et al., выделить «шизотипическую» группу среди здоровых людей и помочь в поиске генов, обуславливающих дефициты в этих двух возможных эндофенотипных показателях.[19]

Несколько более частое содержание антител к тиреопероксидазе у пациентов с биполярными расстройствами и их дискордантных по болезни близнецов (27 % против 17 % у здоровых людей) наводит некоторых исследователей на предположение о том, что аутоимунный тиреоидит может быть одним из эндофенотипов, связанных с предрасположенностью к этому психическому расстройству.[20]

Проблемы[править | править код]

При поиске эндофенотипов особую сложность представляют внешние факторы, в особенности действие медикаментов. Так, показано, что нейролептики уменьшают объём и вес мозга у макак,[21] значительно снижая число астроцитов и олигодендроцитов. Подобное действие может быть источником ложных находок ввиду того, что многие исследования проводятся посмертно на образцах мозга пациентов, длительно получавших медикаменты. В 1960-е годы внимание исследователей привлек феномен «розового пятна» при хроматографическом анализе мочи больных шизофренией, предположительно связанный с наличием диметоксифенилэтиламина, но в итоге оказалось, что и метаболиты нейролептика хлорпромазина, и даже чая, могут давать схожий эффект.[22]:189

Другие состояния[править | править код]

При исследованиях людей, совершающих попытки самоубийства, также используется концепция эндофенотипа. Предложенное эндофенотипное проявление — импульсивно-агрессивное поведение (IAB), измеряемое по опроснику оценки враждебности Бёсса-Дёрки (англ. Buss-Durkee Hostility Inventory). Ген, который может быть связан с этим показателем — 5-HT1B, кодирующий один из рецепторов серотонина, уже известный своей возможной ролью в агрессивных проявлениях.[23]

Предпринимаются попытки связать вариации генов, ассоциированных с риском алкоголизма, с изменениями метаболитов мозга, обнаруживаемыми в исследованиях с использованием магниторезонансной спектроскопии, и таким образом обнаружить эндофенотипы этого расстройства.[24]

Литература[править | править код]

  • «Руководство по нейропсихиатрическим биомаркерам, эндофенотипам и генам: том 1 из 4: Нейропсихологические эндофенотипы и биомаркеры». Под редакцией Михаила Рицнера. / Michael S. Ritsner. The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes: Volume I: Neuropsychological Endophenotypes and Biomarkers (англ.). — Berlin: Springer, 2009. — ISBN 1-4020-9463-9.
  • «Руководство по нейропсихиатрическим биомаркерам, эндофенотипам и генам: том 2 из 4: Нейроанатомические и нейровизуальные эндофенотипы и биомаркеры». Под редакцией Михаила Рицнера. / Michael S. Ritsner. The Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes: Volume II: Neuroanatomical and Neuroimaging Endophenotypes and Biomarkers (англ.). — Berlin: Springer, 2009. — ISBN 1-4020-9830-8.

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 Gottesman I. I., Gould T. D. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions (англ.) // American Journal of Psychiatry : journal. — American Psychiatric Association, 2003. — April (vol. 160, no. 4). — P. 636—645. — PMID 12668349.
  2. Gershon E. S., Goldin L. R. Clinical methods in psychiatric genetics. I. Robustness of genetic marker investigative strategies (англ.) // Acta Psychiatrica Scandinavica : journal. — 1986. — August (vol. 74, no. 2). — P. 113—118. — PMID 3465198.
  3. Leboyer M., Bellivier F., Nosten-Bertrand M., Jouvent R., Pauls D., Mallet J. Psychiatric genetics: search for phenotypes (неопр.) // Trends Neurosci. (англ.). — 1998. — March (т. 21, № 3). — С. 102—105. — PMID 9530915.
  4. Xu B., Roos J. L., Levy S., van Rensburg E. J., Gogos J. A., Karayiorgou M. Strong association of de novo copy number mutations with sporadic schizophrenia (англ.) // Nature Genetics : journal. — 2008. — July (vol. 40, no. 7). — P. 880—885. — doi:10.1038/ng.162. — PMID 18511947.
  5. FALCONER, D. S., 1965 The inheritance of liability to certain diseases, estimated from the incidence among relatives. Ann. Hum. Genet. 29: 51-76.
  6. Gottesman I. I., Shields J. A polygenic theory of schizophrenia (неопр.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 1967. — July (т. 58, № 1). — С. 199—205. — PMID 5231600.
  7. Gottesman II, Shields J: Schizophrenia and Genetics: A Twin Study Vantage Point. New York, Academic Press, 1972
  8. Gottesman I. I., Shields J. Genetic theorizing and schizophrenia (англ.) // British Journal of Psychiatry. — Royal College of Psychiatrists (англ.), 1973. — January (vol. 122, no. 566). — P. 15—30. — PMID 4683020.
  9. John B, Lewis KR: Chromosome variability and geographical distribution in insects: chromosome rather than gene variation provide the key to differences among populations. Science 1966; 152:711-721
  10. Akiskal, Hagop S. The overlap of affective and schizophrenic spectra (англ.). — Cambridge, UK: Cambridge University Press, 2007. — ISBN 0-521-85858-5.
  11. McDonald C., Marshall N., Sham P. C., Bullmore E. T., Schulze K., Chapple B., Bramon E., Filbey F., Quraishi S., Walshe M., Murray R. M. Regional brain morphometry in patients with schizophrenia or bipolar disorder and their unaffected relatives (англ.) // American Journal of Psychiatry : journal. — American Psychiatric Association, 2006. — March (vol. 163, no. 3). — P. 478—487. — doi:10.1176/appi.ajp.163.3.478. — PMID 16513870.
  12. Hong L. E., Turano K. A., O'Neill H., Hao L., Wonodi I., McMahon R. P., Elliott A., Thaker G. K. Refining the predictive pursuit endophenotype in schizophrenia (англ.) // Biol. Psychiatry (англ.) : journal. — 2008. — March (vol. 63, no. 5). — P. 458—464. — doi:10.1016/j.biopsych.2007.06.004. — PMID 17662963.
  13. Wedenoja J., Loukola A., Tuulio-Henriksson A., Paunio T., Ekelund J., Silander K., Varilo T., Heikkilä K., Suvisaari J., Partonen T., Lönnqvist J., Peltonen L. Replication of linkage on chromosome 7q22 and association of the regional Reelin gene with working memory in schizophrenia families (англ.) // Mol. Psychiatry (англ.) : journal. — 2008. — July (vol. 13, no. 7). — P. 673—684. — doi:10.1038/sj.mp.4002047. — PMID 17684500.
  14. Gregório S. P., Sallet P. C., Do K. A., Lin E., Gattaz W. F., Dias-Neto E. Polymorphisms in genes involved in neurodevelopment may be associated with altered brain morphology in schizophrenia: Preliminary evidence (англ.) // Psychiatry Res (англ.) : journal. — 2008. — December. — doi:10.1016/j.psychres.2007.08.011. — PMID 19054571.
  15. Watanabe A., Toyota T., Owada Y., et al. Fabp7 maps to a quantitative trait locus for a schizophrenia endophenotype (англ.) // PLOS Biology : journal. — 2007. — November (vol. 5, no. 11). — P. e297. — doi:10.1371/journal.pbio.0050297. — PMID 18001149.
  16. Chen P. L., Avramopoulos D., Lasseter V. K., McGrath J. A., Fallin M. D., Liang K. Y., Nestadt G., Feng N., Steel G., Cutting A. S., Wolyniec P., Pulver A. E., Valle D. Fine mapping on chromosome 10q22-q23 implicates Neuregulin 3 in schizophrenia (англ.) // Am. J. Hum. Genet. (англ.) : journal. — 2009. — January (vol. 84, no. 1). — P. 21—34. — doi:10.1016/j.ajhg.2008.12.005. — PMID 19118813.
  17. Schizophrenia symptom linked to gene mutation (недоступная ссылка) - By Sam Ohmer 2/26/09
  18. Smyrnis N., Kattoulas E., Stefanis N. C., Avramopoulos D., Stefanis C. N., Evdokimidis I. Schizophrenia-Related Neuregulin-1 Single-Nucleotide Polymorphisms Lead to Deficient Smooth Eye Pursuit in a Large Sample of Young Men (англ.) // Schizophrenia Bulletin : journal. — 2009. — December. — doi:10.1093/schbul/sbp150. — PMID 19965935.
  19. Lenzenweger M. F., McLachlan G., Rubin D. B. Resolving the latent structure of schizophrenia endophenotypes using expectation-maximization-based finite mixture modeling (англ.) // J Abnorm Psychol (англ.) : journal. — 2007. — February (vol. 116, no. 1). — P. 16—29. — doi:10.1037/0021-843X.116.1.16. — PMID 17324013. Обзор: Движения глаз, внимание и риск шизофрении (недоступная ссылка).
  20. Vonk R., van der Schot A. C., Kahn R. S., Nolen W. A., Drexhage H. A. Is autoimmune thyroiditis part of the genetic vulnerability (or an endophenotype) for bipolar disorder? (англ.) // Biol. Psychiatry (англ.) : journal. — 2007. — July (vol. 62, no. 2). — P. 135—140. — doi:10.1016/j.biopsych.2006.08.041. — PMID 17141745.
  21. Dorph-Petersen K. A., Pierri J. N., Perel J. M., Sun Z., Sampson A. R., Lewis D. A. The influence of chronic exposure to antipsychotic medications on brain size before and after tissue fixation: a comparison of haloperidol and olanzapine in macaque monkeys (англ.) // Neuropsychopharmacology (англ.) : journal. — 2005. — September (vol. 30, no. 9). — P. 1649—1661. — doi:10.1038/sj.npp.1300710. — PMID 15756305.
  22. Healy, David. The Creation of Psychopharmacology (неопр.). — Cambridge: Harvard University Press, 2004. — ISBN 0-674-01599-1.
  23. Zouk H., McGirr A., Lebel V., Benkelfat C., Rouleau G., Turecki G. The effect of genetic variation of the serotonin 1B receptor gene on impulsive aggressive behavior and suicide (англ.) // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. (англ.) : journal. — 2007. — December (vol. 144B, no. 8). — P. 996—1002. — doi:10.1002/ajmg.b.30521. — PMID 17510950.
  24. Meyerhoff D. J., Durazzo T. C. Proton magnetic resonance spectroscopy in alcohol use disorders: a potential new endophenotype? (неопр.) // Alcohol. Clin. Exp. Res. (англ.). — 2008. — July (т. 32, № 7). — С. 1146—1158. — doi:10.1111/j.1530-0277.2008.00695.x. — PMID 18540913.

Ссылки[править | править код]