Эта статья входит в число добротных статей

Энтоз

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Энто́з (англ. entosis) — вид программируемой клеточной гибели[en], при котором одна клетка поглощается другой клеткой и впоследствии умирает в вакуоли или лизосоме поглотившей клетки. Энтоз часто наблюдается в опухолях и имеет важное значение для развития рака[1]. Показано также, что энтоз играет важную роль в эмбриональном развитии млекопитающих.

Энтоз впервые был обнаружен Майклом Оверхольтцером с соавторами в 2007 году и описан в качестве формы «клеточного каннибализма» у лимфобластов, которые были выделены от больных с болезнью Хантингтона[2].

Механизм[править | править код]

Описано 2 типа энтоза — гомо- и гетеротипический. При каждом взаимодействуют клетки одного либо разных типов соответственно[3][4].

Энтоз запускается при откреплении клеток от внеклеточного матрикса, как при другой форме программируемой клеточной гибели — аноикисе, хотя механизмы этих видов программируемой смерти клеток существенно различаются. В отличие от фагоцитоза, в энтозе принимают участие эпителиальные адгезионные контакты, в состав которых входит рецептор межклеточной адгезии E-кадгерин, а также белок, который связывает адгезионные контакты с цитоскелетом, — α-катенин[en]. Е-кадгерин и α-катетин необходимы и достаточны для энтоза в клетках рака молочной железы. Клетки, поглощаемые путём энтоза, в отличие от фагоцитируемых клеток принимают активное участие в поглощении себя при помощи ГТФазы RhoA[en] и эффекторных киназ ROCKI[en] и ROCKII[en]. Сверхэкспрессии RhoA или ROCKI/II достаточно для запуска поглощения эпителиальных клеток, экспрессирующих кадгерин, поэтому энтоз более напоминает инвазивную деятельность клеток и образование клетки-в-клетке, чем простое поглощение. В самом деле, клетка, интернализующаяся по пути энтоза, демонстрирует блеббинг (англ. blebbing), свойственный инвазивным клеткам, передвигающимся амебоидным способом. Лёгкие и тяжёлые цепи актина и миозина накапливаются в интернализующихся клетках в клеточном кортексе, противолежащем кадгериновому межклеточному контакту, но не в поглощающих клетках, как это происходит при фагоцитозе. Кроме того, при фагоцитозе поглощаются только мёртвые или умирающие клетки, а при энтозе — живые[5]. Наряду с актином и миозином в кортексе поглощаемой клетки локализуются RhoA, ROCKI и ROCKII, а также RhoA-зависимый актинполимеризующий формин mDia1[en]. Образование зоны актин-миозинового сокращения, которая поляризуется так, чтобы обеспечивать проникновение одной клетки в другую, обеспечивается при помощи белков: активирующего белка Rho-ГТФаз[en] (GAP), который привлекается к кадгериновым межклеточным контактам и подавляет RhoA, а также фактора обмена гуаниновых[en] нуклеотидов Rho (GEF), который привлекается к дистальному концу кортекса поглощаемой клетки и активирует RhoA[6].

Клетки, поглощённые путём энтоза, как правило, умирают, хотя некоторые делятся в вакуолях внутри клеток-хозяев или даже покидают клетку-хозяина без повреждений и способные к размножению. Тот факт, что поглощённая путём энтоза может покинуть клетку-хозяина, свидетельствует о том, что в поглощаемых клетках до поглощения не запускается программа смерти. Действительно, клетки, подвергающиеся энтозу, не выставляют фосфатидилсерин, функционирующий как сигнал «съешь меня» и необходимый для фагоцитоза[6]. Поглощаемая клетка находится внутри энтотической вакуоли клетки-хозяина. В конце концов энтотические вакуоли сливаются с лизосомами, и клетка, находящаяся внутри вакуоли, разрушается[7].

Гибель клетки при энтозе происходит в отсутствие активации каспазы-3[en], свойственной апоптозу, и погибающие клетки не демонстрируют признаков апоптоза, таких как фрагментация ДНК[en]. Гибель таких клеток не предотвращается при введении ингибитора апоптоза Bcl-2. Гибель поглощённых энтозом клеток некоторыми свойствами напоминает аутофагию, так как они накапливают аутофагосомы. Впрочем, в этом случае аутофагия нужна для выживания клетки, так как при блокировке аутофагии клетка погибает апоптозом. Поскольку поглощённые клетки изолированы от питательных веществ и факторов роста, присутствующих в среде, скорее всего, голодание индуцирует аутофагию, и в отсутствие зависимого от аутофагии кругооборота питательных веществ клетка подвергается апоптозу. Поскольку аутофагия направлена на выживание поглощённой клетки, кажется странным тот факт, кто для гибели поглощённой клетки нужны белки аутофагии. В этом случае белки аутофагии не участвуют в формировании аутофагосом, а направляют липидирование лёгкой цепи 3 (LC3) ассоциированного с микротрубочками белка 1А и его прикрепление к одномембранным вакуолям. Липидирование LC3 на энтотических вакуолях способствует слиянию с лизосомами, так что гибель клетки при энтозе происходит из-за зависимого от аутофагии лизосомного разрушения живых поглощённых клеток[6].

Образовавшие после разрушения питательные вещества переносятся в цитозоль, а вакуоли подвергаются процессингу, который ещё до конца не понятен. Показано, что энтотические вакуоли подвергаются делению на более мелкие вакуоли, при этом содержимое энтотических вакуолей распределяется по лизосомной сети. Деление вакуолей регулируется серин/треонин-киназой[en] mTORC1[en], которая локализуется в мембране вакуоли, окружающей поглощённую клетку[7].

Биологические функции[править | править код]

У мышей для имплантации зародыша[en] эпителиальные клетки матки должны быть удалены, чтобы зародыш мог прикрепиться к её стенке. Показано, что эпителиальные клетки подвергаются энтозу в трофэктодерме бластоцисты, чтобы позволить произойти имплантации. У животных с подавленной работой киназ ROCK имплантация не происходила. Иммуноокрашивание[en] показало, что на границе поглощаемой и поглощающей клеток находится β-катенин[en]. Гибель интернализованных эпителиальных клеток происходила в отсутствие каспазы 3, поэтому смерть происходила не по программе апоптоза. Таким образом, мы имеем первые доказательства того, что энтоз задействован в эмбриональном развитии млекопитающих[6][5].

Клиническое значение[править | править код]

Клеточные структуры, напоминающие энтоз, описаны для многих видов рака, таких как рак молочной железы, толстой кишки, печени, поджелудочной железы, почек[8] и других. Показано, что энтоз может стимулироваться онкогенами, например, Kras[9]. При выращивании в культуре клинических образцов рака молочной железы показано, что на границе поглощающей и поглощаемой клеток находится белок β-катенин, а в кортексе поглощаемой клетки — лёгкие цепи миозина, фосфорилированные ROCK I/II. Иногда в опухолях обнаруживаются сложные структуры из трёх клеток, расположенных одна в другой. Энтоз может противостоять росту опухолевых клеток. Подавление энтоза путём нокдауна белков аутофагии повышает злокачественный рост опухолевых клеток. Поскольку энтоз запускается при откреплении клетки от межклеточного матрикса, что также запускает процесс гибели по типу аноикиса, который подавлен при метастазировании, можно заключить, что энтоз выступает в качестве механизма, замедляющего рост численности опухолевых клеток. Однако было показано, что энтоз может вызывать анеуплоидию, которая способствует развитию опухоли[8]. При энтозе деление поглощающих клеток нарушается из-за блокировки образования борозды, что часто приводит к нарушению цитокинеза. Было также показано, что поглощающие клетки забирают питательные вещества от поглощённых клеток, подвергающихся энтозу, что способствует росту опухолевых клеток в условиях голодания[6].

Противоположные действия энтоза на рост клеток могут способствовать соревнованию двух соседних клеток, при котором поглощаемая клетка погибает и «проигрывает», а поглощающая клетка получает питательные вещества и «выигрывает». В основе такого соревнования лежит разница в активности пути Rho и актомиозинового комплекса соседних клеток[6]. В соревновании нормальной клетки и клетки, претерпевшей злокачественное перерождение, всегда «выигрывает» последняя, подтверждая тем самым, что активация онкогенов связана с способностью к «выигрышу». Кроме того, показано, что к «выигрышу» более способны клетки, которые легче нормальных подвергаются механической деформации, что также характерно для опухолевых клеток[9]. Механическая деформация контролируется RhoA и актомиозиновым комплексом. Поглощение клетки регулируется Kras и Rac[en], которые влияют на миозин[10].

Примечания[править | править код]

  1. Salvesen G. S. Dying from within: granzyme B converts entosis to emperitosis. (англ.) // Cell death and differentiation. — 2014. — Vol. 21, no. 1. — P. 3—4. — DOI:10.1038/cdd.2013.157. — PMID 24317271. [исправить]
  2. Overholtzer M., Mailleux A. A., Mouneimne G., Normand G., Schnitt S. J., King R. W., Cibas E. S., Brugge J. S. A nonapoptotic cell death process, entosis, that occurs by cell-in-cell invasion. (англ.) // Cell. — 2007. — Vol. 131, no. 5. — P. 966—979. — DOI:10.1016/j.cell.2007.10.040. — PMID 18045538. [исправить]
  3. Cano C. E., Sandí M. J., Hamidi T., Calvo E. L., Turrini O., Bartholin L., Loncle C., Secq V., Garcia S., Lomberk G., Kroemer G., Urrutia R., Iovanna J. L. Homotypic cell cannibalism, a cell-death process regulated by the nuclear protein 1, opposes to metastasis in pancreatic cancer. (англ.) // EMBO molecular medicine. — 2012. — Vol. 4, no. 9. — P. 964—979. — DOI:10.1002/emmm.201201255. — PMID 22821859. [исправить]
  4. Kroemer G., Perfettini J. L. Entosis, a key player in cancer cell competition. (англ.) // Cell research. — 2014. — Vol. 24, no. 11. — P. 1280—1281. — DOI:10.1038/cr.2014.133. — PMID 25342563. [исправить]
  5. 1 2 Li Y., Sun X., Dey S. K. Entosis allows timely elimination of the luminal epithelial barrier for embryo implantation. (англ.) // Cell reports. — 2015. — Vol. 11, no. 3. — P. 358—365. — DOI:10.1016/j.celrep.2015.03.035. — PMID 25865893. [исправить]
  6. 1 2 3 4 5 6 Krishna S., Overholtzer M. Mechanisms and consequences of entosis. (англ.) // Cellular and molecular life sciences : CMLS. — 2016. — Vol. 73, no. 11—12. — P. 2379—2386. — DOI:10.1007/s00018-016-2207-0. — PMID 27048820. [исправить]
  7. 1 2 Krajcovic M., Krishna S., Akkari L., Joyce J. A., Overholtzer M. mTOR regulates phagosome and entotic vacuole fission. (англ.) // Molecular biology of the cell. — 2013. — Vol. 24, no. 23. — P. 3736—3745. — DOI:10.1091/mbc.E13-07-0408. — PMID 24088573. [исправить]
  8. 1 2 Kong Y., Liang Y., Wang J. Foci of Entotic Nuclei in Different Grades of Noninherited Renal Cell Cancers. (англ.) // IUBMB life. — 2015. — Vol. 67, no. 2. — P. 139—144. — DOI:10.1002/iub.1354. — PMID 25855323. [исправить]
  9. 1 2 Kroemer G., Perfettini J. L. Entosis, a key player in cancer cell competition. (англ.) // Cell research. — 2014. — Vol. 24, no. 11. — P. 1280—1281. — DOI:10.1038/cr.2014.133. — PMID 25342563. [исправить]
  10. Sun Q., Luo T., Ren Y., Florey O., Shirasawa S., Sasazuki T., Robinson D. N., Overholtzer M. Competition between human cells by entosis. (англ.) // Cell research. — 2014. — Vol. 24, no. 11. — P. 1299—1310. — DOI:10.1038/cr.2014.138. — PMID 25342560. [исправить]