Эритропоэтин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Эритропоэтин
Erythropoietin.png
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
Символ EPO ; EP; MVCD2
Внешние ID OMIM: 133170 MGI95407 HomoloGene624 ChEMBL: 5837 GeneCards: EPO Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE EPO 207257 at tn.png
PBB GE EPO 217254 s at tn.png
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 2056 13856
Ensembl ENSG00000130427 ENSMUSG00000029711
UniProt P01588 P07321
RefSeq (мРНК) NM_000799 NM_007942
RefSeq (белок) NP_000790 NP_031968
Локус (UCSC) Chr 7:
100.32 – 100.32 Mb
Chr 5:
137.48 – 137.53 Mb
Поиск в PubMed [1] [2]

Эритропоэтин (гемопоэтин) (тж. англ. erythropoietin, EPO) — один из гормонов почек (также секретируется в перисинусоидальных клетках печени), который контролирует эритропоэз, то есть образование красных кровяных клеток (эритроцитов). По химическому строению является гликопротеином. Используется как лечебное средство[⇨]. В спорте является допингом[⇨]. Вес человеческой EPO ~ 34 кДа.

Экзогенный эритропоэтин вырабатывается при помощи молекулярного клонирования в клеточной культуре.

История открытия[править | править вики-текст]

В 1905 году Поль Карно, профессор медицины в Париже, и его помощник, Клотильдо Дефляндр предположили, что производство красных кровяных телец регулируют гормоны. После проведения экспериментов на кроликах, которые были подвергнуты кровопусканию, Карно и Дефляндр отнесли увеличение в эритроцитах у кроликов к гематропному фактору, называемому гемопоэтином. Ева Бонсдорф и Ева Джалависто продолжили изучать производство красных клеток и позже назвали гемотропное вещество эритропоэтином. Дальнейшие исследования К. Р. Рейсмана и Аллана Дж. Эрслева о существовании ЕРО показали, что в крови циркулирует некая субстанция, способная стимулировать выработку красных кровяных клеток и увеличение гематокрита. Это вещество было, наконец, очищено, и было подтверждено, что это эритропоэтин, что открывало новые возможности для использования EPO при таких заболеваниях, как анемия.

Гематолог Джон Адамсон и нефролог Джозеф У. Эшбах наблюдали за различными формами почечной недостаточности и ролью естественного гормона EPO в формировании красных кровяных клеток. Изучая овец и других животных, в 1970-е годы двое ученых установили, что эритропоэтин стимулирует выработку эритроцитов в костном мозге и может привести к лечению анемии у людей. В 1968 году Гольдвасер и Кунг начали работу по очищению ЕРО человека. К 1977 году им удалось добиться того, что даже очень малое количество вещества порядка миллиграмов могло быть очищено до девяносто пяти процентной степени чистоты. Чистый ЕРО позволяет идентифицировать последовательность аминокислот и изолировать ген. Позже NIH-финансируемый (NIH — национальное медицинское исследовательское агентство) исследователь в Колумбийском университете открыл способ синтезирования эритропоэтина. Колумбийский университет запатентовал технику, лицензию получила компания Amgen (американская многонациональная биофармацевтическая компания). Начались споры за справедливое распределение наград, ведь работу Amgen финансировал NIH, а работу Гольдвассера никто не финансировал.

В 1980 году Адамсон, Джозеф В. Эшбах, Джоан С. Эгри, Майкл Р. Даунинг и Джеффри К. Броун провели клиническое испытание в Northwest Kidney Centers[1] с искусственной формы гормона эпогена (эпоэтин альфа), производённого в Amgen[2]. Опыт прошел успешно, и результаты были опубликованы в New England Journal of Medicine в январе 1987 года.

В 1985 году Лин с соавторами выделили ген эритропоэтина человека из геномной библиотеки фага и смогли охарактеризовать его для исследований и производства. Их исследования показали, что ген эритропоэтина кодирует производство EPO в клетках млекопитающих, которое биологически активно в живом организме и в искусственной среде. Промышленное производство рекомбинантного человеческого эритропоэтина (RhEpo) для лечения пациентов с анемией началось вскоре после этого.

В 1989 году US Food and Drug Administration разрешило применять в клинической практике эпоген, который используется и по сей день.

Физиологическая роль[править | править вики-текст]

Эритропоэтин — физиологический стимулятор эритропоэза. Секретируется в почках и в перисинусоидальных клетках печени. Производство эритропоэтина печенью преобладает в эмбриональный и перинатальный периоды, в то время как почечная секреция преобладает в течение зрелого возраста. Он активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Секреция эритропоэтина почками усиливается при кровопотере, различных анемических состояниях (железо-, фолат- и B12-дефицитных анемиях, анемиях, связанных с поражениями костного мозга и др.), при ишемии почек (например, при травматическом шоке), при гипоксических состояниях.

Секреция эритропоэтина почками также усиливается под влиянием глюкокортикоидов, что служит одним из механизмов быстрого повышения уровня гемоглобина и кислород-снабжающей способности крови при стрессовых состояниях. Уровень гемоглобина и количество эритроцитов в крови повышаются уже через несколько часов после введения экзогенного эритропоэтина.

Эритропоэтин вызывает усиленное потребление костным мозгом железа, меди, витамина B12 и фолатов, которое приводит к снижению уровней железа, меди и витамина B12 в плазме крови, а также снижению уровней транспортных белков — ферритина и транскобаламина.

Эритропоэтин повышает системное артериальное давление. Он также увеличивает вязкость крови за счёт увеличения соотношения эритроцитарной массы к плазме крови.

Механизм образования эритропоэтина[править | править вики-текст]

Определяющим в образовании эритропоэтина является кислородный режим в целом организме и в частности почек. Структурной основой для выполнения этой функции является гемсодержащий белок — цитохром. Оксиформа этого белка тормозит выработку ИГФ-1 (индуцируемый гипоксией фактор), что происходит при снижении давления в почках от 40 до 20 мм рт. ст.

Восстановленная форма приводит к нарастанию активности ИГФ-1, вследствие чего развивается экспрессия эритропоэтина. Через активацию ферментов (фосфолипазы, которая увеличивает активность простагландинов) происходит стимуляция выработки эритропоэтина.

Механизм действия[править | править вики-текст]

Было показано, что эритропоэтин оказывает свои эффекты путём связывания с рецептором эритропоэтина (EpoR).

Эритропоэтин высоко гликозилирован (40 % от общего молекулярного веса); период полураспада в крови около пяти часов. Период полураспада может варьироваться у эндогенных и различных рекомбинантных форм.

ЕРО связывается с рецептором эритропоэтина на поверхности клеток-предшественников и активирует JAK2[3] сигнальный каскад.

Высокоактивное проявление рецептора эритропоэтина определяет местонахождение эритроидных клеток-предшественников.

Клетки-предшественники обладают высоким уровнем восприимчивости к эритропоэтину. Хотя есть сведения, что рецепторы эритропоэтина находятся в ряде других тканей (в сердце, в мышцах, в почках, в нервной ткани), достоверность результатов этих исследований искажается за счет наличия антител (anti-EpoR). Эксперименты, проводимые в контролируемых условиях, не подтвердили наличия рецептора в этих тканях. В крови, эритроциты сами не реагируют на рецептор эритропоэтина. Тем не менее, была найдена косвенная зависимость продолжительности жизни эритроцитов в крови от уровня эритропоэтина в плазме крови.

Лечебное средство[править | править вики-текст]

Рекомбинантный эритропоэтин альфа (Эпобиокрин, Эпрекс, Эпостим) широко используется для коррекции анемий при различных заболеваниях[4]:

Применяется под контролем врача. Введение — внутривенно и подкожно. Целью терапии является достижение уровня гематокрита 30—35 % и гемоглобина 110—125 г/л. Эти показатели крови необходимо контролировать раз в неделю. Дозу препарата увеличивать не чаще, чем 1 раз в 14—30 дней, при этом максимальная доза не должна превышать 900 МЕ/кг/неделю (300 МЕ 3 раза в неделю). После достижения целевого уровня гемоглобина, дозу снижают. При применении данного препарата через 2 месяца приема может обнаруживаться недостаток железа, фолиевой кислоты и витамина В12 (коррегируется медикаментозно). Необходим контроль артериального давления.

Сообщается о применении препаратов эритропоэтина (например, российский препарат «Эпостим») при подготовке к проведению операций на органах пищеварительного тракта без применения компонентов донорской крови[5][6].

Допинг[править | править вики-текст]

Нелегально применяется как стимулятор (допинг) в некоторых видах спорта (скачки, бокс, бег, спортивная ходьба, беговые лыжи, биатлон, триатлон и т. д.). Возможность мышц выдерживать упражнения на выносливость зависит от подачи кислорода. Поэтому основная причина, по которой спортсмены используют этот стимулятор — улучшение доставки кислорода к мышцам.

В результате применения эритропоэтина известный американский велогонщик Лэнс Армстронг в 2012 году был пожизненно дисквалифицирован за применение допинга и лишён всех титулов начиная с 1998 года[7]. Американское антидопинговое агентство (USADA) в октябре 2012 года опубликовало более чем 200-страничный доклад[8], подробно объясняющий схемы обмана допинг-тестов и применение эритропоэтина и не только. Помимо этого, в докладе указывается, что Лэнс Армстронг являлся ещё и распространителем допинг-препаратов среди его коллег[9].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Northwest Kidney Centers | Northwest Kidney Centers is a not-for-profit, locally managed provider of kidney dialysis, public health education and research into the causes and treatments of chronic kidney disease. Founded in Seattle in 1962, it was the world's first dialysis organization. The 10th-largest dialysis provider in the country, it is an influential model because of its high quality services, deep community connections and generous donor support.. www.nwkidney.org. Проверено 7 февраля 2016.
  2. Amgen (англ.) // Wikipedia, the free encyclopedia.
  3. Janus kinase 2 (англ.) // Wikipedia, the free encyclopedia.
  4. Жибурт Е. Б., Серебряная Н. Б. Эритропоэтин в клинической медицине
  5. С. А. Домрачев, Ф. С. Курбанов, М. А. Чиников, С. А. Стефанов, Ю. В. Таричко. Травматичные операции на органах пищеварительного тракта без использования компонентов донорской крови. — Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова, 2003. — № 5.
  6. Другие возможности. Как могут помочь врачи?
  7. Лэнса Армстронга лишили всего, Коммерсантъ (22 октября 2012 года).
  8. Полный текст доклада (англ.).
  9. Лэнс, или Обманщик

Литература[править | править вики-текст]

  • Эритропоэтин в клинической практике. Бакшеев В. И., Коломоец Н. М. // Клиническая медицина, 85 (2007), 9 (сентябрь), 30-37
  • Лечение анемии у больных с лимфопролиферативными заболеваниями рекомбинантным эпоэтином α. Романенко Н. А., Абдулкадыров К. М. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика, 1 (2008), 3 (осень), 233—237
  • Использование рекомбинантного эритропоэтина в гематологической практике. Сараева Н. О. // Сибирский медицинский журнал, 64 (2006), 6 (сентябрь), 5—10

Ссылки[править | править вики-текст]