ALC-0315

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
ALC-​0315
ALC-0315
ALC-0315
Общие
Систематическое
наименование
​(​(4-​гидроксибутил)​азанедиил)​бис​(гексан-​6,1-​диил)​бис​(2-​гексилдеканоат)​
Хим. формула C48H95NO5
Рац. формула C48H95NO5
Физические свойства
Молярная масса 766,290 г/моль
Классификация
Рег. номер CAS 2036272-55-4
PubChem
SMILES
InChI
Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.

ALC-0315 — химическое соединение, синтетический липид. Основной компонент липидной смеси в составе липидных наночастиц в вакцине против COVID-19 Тозинамеран, созданной в сотрудничестве Pfizer и BioNTech.

Представляет собой синтетический липид, катионный при физиологических pH. Образует вместе с другими липидами, такими как фосфолипиды, холестерин и синтетические амфифильные соединения, липидные наночастицы, которые могут быть нагружены нуклеиновыми кислотами, такими как мРНК[1][2].

Свойства[править | править код]

Соединение ALC-0315, которое появляется при синтезе в виде бесцветного масла, представляет собой сильногидрофобную молекулу из-за двух длинноцепочечных структур сложного эфира карбоновой кислоты, которые агрегируют с другими липофильными молекулами в водной фазе с образованием наночастиц. Наночастицы можно стабилизировать путём добавления мембранных липидов, таких как нейтральный лецитин, дистеароилфосфатидилхолин, усиливающий мембрану холестерин и нейтральный синтетический амфифил ALC-0159. Как третичный амин ALC-0315 положительно заряжен при pH 7 в результате протонирования и способен на сильное электростатическое взаимодействие с рибонуклеиновой кислотой, имеющий отрицательный заряд в физиологических условиях. При константе диссоциации pKa 6,09 ALC-0315 близок к оптимальному диапазону 6,6-6,8 для иммуногенности после внутримышечной инъекции[3].

Две сложноэфирные связи молекулы обеспечивают хорошую биоразлагаемость ALC-0315, поскольку продукт первичного гидролиза этих сложноэфирных связей — 2-гексилдекановая кислота с разветвлённой карбоновой кислотой — также является легкобиоразлагаемой[4].

Применение[править | править код]

ALC-0315 является основным компонентом липидов, образующих твёрдые липидные наночастицы, защищающие мРНК от ферментативной деградации нуклеазами в цитоплазме и действуют как транспортный переносчик РНК через клеточную мембрану внутрь клетки, где мРНК может проявлять свой эффект — передачу генетической информации для синтеза белка (трансляции).

Вторичный компонент липидных наночастиц ALC-0159, содержащий ПЭГ в качестве гидрофильной части молекулы, является поверхностно-активным веществом и ликализуется в наночастице на границе раздела фаз липид-вода и, таким образом, ингибирует агрегацию (слипание) и коалесценцию (слияние) наночастиц. Электростатическое притяжение между положительно заряженными липидными соединениями и отрицательно заряженными нуклеиновыми кислотами является движущей силой для «загрузки» частиц РНК. Из-за сильного взаимодействия между функциональными липидами, образующими наночастицы, и рибонуклеиновыми кислотами, вполне вероятно, что мРНК поглощается внутрь частиц и адсорбируется на положительно заряженной поверхности[5].

Параметром эффективности наночастиц в качестве переносчика РНК является так называемое отношение N/P, в данном конкретном случае — это молярное отношение положительно заряженного азота N липида к отрицательно заряженному фосфату P в РНК. Отношение N/P можно легко и точно определить и оно не зависит от размера РНК. Липидные частицы на основе ALC-0315 являются стабильными, эффективными и хорошо переносимыми лекарственными носителями для терапевтической мРНК.

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs, Ugur Sahin, Katalin Karikó and Özlem Türeci, Nature Reviews Drug Discovery, 13, 759—780 (2014), doi:10.1038/nrd4278.
  2. mRNA vaccines — a new era in vaccinology, Norbert Pardi, Michael J. Hogan, Frederick W. Porter and Drew Weissman, Nature Reviews Drug Discovery, 17, 261—279 (2018), doi:10.1038/nrd.2017.243.
  3. Optimization of Lipid Nanoparticles for Intramuscular Administration of mRNA Vaccines. — 2019. — Vol. 15. — P. 1–11.
  4. ISOCARB 16 (нем.). Sasol.
  5. Inside out: Optimization of lipid nanoparticle formulations for exterior complexation and in vivo delivery of saRNA. — Gene Ther., 2019. — Vol. 26. — P. 363–372.

Литература[править | править код]

  • Andreas M. Reichmuth, Matthias A. Oberli, Ana Jaklenec, Robert Langer, Daniel Blankschtein: mRNA vaccine delivery using lipid nanoparticles. In: Ther. Deliv.. 7(5), S. 319—334 (2016), doi:10.4155/tde-2016-0006
  • Piotr S. Kowalski, Arnab Rudra, Lei Miao, Daniel G. Anderson: Delivering the messenger: Advances in technologies for therapeutic mRNA delivery. In: Mol. Ther.. 27(4), S. 710—728 (2019), doi:10.1016/j.ymthe.2019.02.012

Ссылки[править | править код]