BCL6

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
BCL6
Protein BCL6 PDB 1r28.png
Димер, образованный доменами BTB/POZ белка BCL6
Обозначения
Символы BCL6; BCL5, BCL6A, LAZ3, ZBTB27, ZNF51
Entrez Gene 604
HGNC 1001
OMIM 109565
PDB 1r28
RefSeq NM_138931
UniProt P41182
Другие данные
Локус 3-я хр., 3q27

BCL6, или белок 6 В-клеточной лимфомы — фактор транскрипции, который у человека кодируется геном BCL6, протоонкоген. Гомологичные гены были обнаружены у мышей (Mus musculus) и крыс (Rattus norvegicus). BCL6 необходим для формирования герминативных центров лимфоидных фолликулов. Экспрессия BCL6 нарушена примерно в 40 % случаев диффузной B-крупноклеточной лимфомы и 5—10 % случаев фолликулярной лимфомы[1].

Структура гена и белка[править | править исходный текст]

Ген BCL6 был открыт в 1993 году как ген, структура которого часто нарушается при хромосомных транслокациях, характерных для B-клеточных неходжкинских лимфом[2]. Открывшие его исследователи предложили название BCL6 (англ. B-cell lymphoma 6, B-клеточная лимфома 6), так как считали, что ген играет роль в патогенезе некоторых лимфом. В этом же году ген был клонирован[3]. BCL6 открывали несколько раз под разными именами: LAZ3[4], BCL5[5] и др.

Ген BCL6 кодирует белок длиной 706 аминокислотных остатков и расчётной молекулярной массой около 79 кДа[6], однако при электрофорезе в полиакриламидном геле BCL6 ведёт себя как белок с молекулярной массой около 95 кДа[7]. Белок содержит BTB/POZ-домен в N-концевой части молекулы и 6 ДНК-связывающих мотивов типа цинковый палец (C2H2) в С-концевой части молекулы. Это позволяет отнести этот белок к BTB/ZF-семейству транскрипционных факторов (англ. BTB/POZ/zinc finger). В средней части белковой молекулы располагаются 3 PEST-мотива, которые регулируют стабильность и активность BCL6. Как и другие члены семейства BTB/ZF, BCL6 формирует димеры за счёт взаимодействия BTB/POZ-доменов двух молекул[8].

Распространение и внутриклеточная локализация[править | править исходный текст]

Хотя мРНК BCL6 была обнаружена во многих тканях, белок синтезируется, главным образом, в B- и T-лимфоцитах и в первичных незрелых дендритных клетках[6]. Количество белка максимально в лимфоцитах герминативных центров[9]. Временное повышение количества BCL6 было обнаружено в пре-В-клетках после активации пре-В-клеточного рецептора[10]. BCL6 — ядерный фосфобелок[11].

Регуляция[править | править исходный текст]

Регуляция на уровне транскрипции[править | править исходный текст]

Экспрессия BCL6 строго регулируется в процессе дифференцировки В-клеток. мРНК BCL6 присутствует в наивных В-лимфоцитах, но белок в них ещё не синтезируется. Количество мРНК и белка повышается в субпопуляции наивных В-лимфоцитов, которые столкнулись с их специфичными антигенами.

Известны транскрипционные факторы, активирующие и подавляющие транскрипцию гена BCL6. К транскрипционным активаторам BCL6 относятся IRF8[12], FoxO1[13] FoxO3a[14] и FoxO4[15].

К репрессорам транскрипции BCL6 относятся:

  • BCL6, который регулирует транскрипцию своего собственного гена по механизму отрицательной обратной связи;
  • IRF4[8], передача сигнала от CD40 приводит к NF-κB-зависимой активации IRF4, что, в свою очередь, приводит к ингибированию транскрипции BCL6[16];
  • STAT5, установлено, что участок связывания со STAT5 в гене BCL6 часто мутирует при B-клеточных лимфомах, что указывает на важность гиперпродукции этого белка в развитии опухолевого фенотипа[17].

Регуляция на посттранскрипционном уровне[править | править исходный текст]

BCL6 фосфорилируется киназами ERK-1 и ERK-2 по аминокислотным остаткам Ser333 и Ser343 в ответ на стимуляцию рецептора антигена, что приводит к его быстрому расщеплению убиквитин-протеасомальной системой[18]. Кроме того, белок может фосфорилироваться киназой ATM в ответ на повреждение ДНК, и это также приводит к его деградации протеасомой[19].

BCL6 подвергается регуляторному ацетилированию по аминокислотным остаткам в PEST-мотивах, которое ингибирует его активность[20].

Функции[править | править исходный текст]

Сведения о нормальных функциях BCL6 были получены в экспериментах на мышах, у которых этот ген был искусственно инактивирован. Развитие B- и T-клеток, а также лимфоидных органов протекало у таких мышей нормально. Однако у них был нарушен T-зависимый синтез антител по причине неспособности B-клеток формировать герминативные центры. В результате отсутствали процессы соматического гипермутагенеза и увеличения аффинности антител, которые в норме происходят в рамках иммунного ответа. Кроме того, у мышей наблюдали воспалительные реакции во многих органах, характерные для Th2-зависимого гипериммунного ответа[21][22].

Репрессия транскрипции[править | править исходный текст]

BCL6 является репрессором транскрипции многих генов, вовлечённых в передачу сигнала от В-клеточного рецептора, CD40, толл-подобных рецепторов, в апоптоз, ответ на ДНК-повреждающий стресс и другие процессы[23]. ZF-домен BCL6 связывается с особыми последовательностями нуклеотидов в промоторах генов-мишеней, а другие его домены обеспечивают образование комплексов с другими белками ко-репрессорами, такими как NCOR1, NCOR2, BCOR, MTA3, CTBP1. Кроме того, BCL6 может связываться с ДНК не напрямую, а посредством взаимодействия с другими факторами транскрипции. Например, BCL6 узнаёт фактор Miz-1, связанный с промотом гена CDKN1A, и подавляет его транскрипцию[24]. Механизм ингибиторного действия BCL6 на транскрипцию включает привлечение к промоторам целевых генов комплексов гистондеацетилаз I и II типа либо напрямую, либо при помощи ко-репрессоров[8].

Гены-мишени[править | править исходный текст]

Для поиска генов, находящихся под контролем BCL6 используют сочетание методов иммунопреципитации хроматина и транскриптомного профилирования. По разным данным, BCL6 контролирует транскрипцию от нескольких сотен до тысячи генов в В-лимфоцитах герминативных центров[8]. В частности, к мишеням этого белка относятся гены CD80[25], PRDM1[26], p53[27], NFKB1 (p105)[28], CD44, CD69, CCL3, IFITM1, CXCR4, циклин D2 и CDKN1B (p27)[29].

Роль в развитии заболеваний[править | править исходный текст]

Острый лимфобластый лейкоз[править | править исходный текст]

BCL6 играет особую роль в развитии и поддержании популяции опухолевых клеток при остром лимфобластном лейкозе. Так известно, что при терапии ингибиторами тирозинкиназ (например, иматинибом) BCR-ABL1+ опухолевые клетки начинают синтезировать BCL6 в большем количестве. Это связано с подавлением активности PI3K/AKT-сигнального пути и активацией транскрипционных факторов FoxO. BCL6 ингибирует транскрипцию p53, что делает клетки менее чувствительными к повреждениям ДНК, защищает их от апоптоза и, в конце концов, приводит к развитию устойчивочсти к лекарственному препарату. В связи с этим было предложено использовать комбинацию ингибиторов BCR-ABL1 и BCL6[15].

Примечания[править | править исходный текст]

  1. BCL6 в базе данных OMIM. Проверено 3 мая 2013. Архивировано из первоисточника 18 мая 2013.
  2. Baron B. W., Nucifora G., McCabe N., Espinosa R. 3rd, Le Beau M. M., McKeithan T. W. Identification of the gene associated with the recurring chromosomal translocations t(3;14)(q27;q32) and t(3;22)(q27;q11) in B-cell lymphomas // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1993. — В. 11. — Т. 90. — С. 5262—5266. — PMID 8506375.
  3. Ye B. H., Rao P. H., Chaganti R. S., Dalla-Favera R. Cloning of bcl-6, the locus involved in chromosome translocations affecting band 3q27 in B-cell lymphoma // Cancer Res. — 1993. — В. 12. — Т. 53. — С. 2732-2735. — PMID 8504412.
  4. Kerckaert J. P., Deweindt C., Tilly H., Quief S., Lecocq G., Bastard C. LAZ3, a novel zinc-finger encoding gene, is disrupted by recurring chromosome 3q27 translocations in human lymphomas // Nat Genet. — 1993. — В. 1. — Т. 5. — С. 66—70. — PMID 8220427.
  5. Miki T., Kawamata N., Arai A., Ohashi K., Nakamura Y., Kato A., Hirosawa S., Aoki N. Molecular cloning of the breakpoint for 3q27 translocation in B-cell lymphomas and leukemias // Blood. — 83, 1994. — В. 1. — С. 217—222. — PMID 8274736.
  6. 1 2 BCL6 в базе данных UniProt. Проверено 3 мая 2013. Архивировано из первоисточника 18 мая 2013.
  7. Chang C. C., Ye B. H., Chaganti R. S., Dalla-Favera R. BCL-6, a POZ/zinc-finger protein, is a sequence-specific transcriptional repressor // Proc Natl Acad Sci U S A. — 1996. — В. 14. — Т. 93. — С. 6947—6952. — PMID 8692924.
  8. 1 2 3 4 Basso K., Dalla-Favera R. Roles of BCL6 in normal and transformed germinal center B cells // Immunol Rev. — 2012. — В. 1. — Т. 247. — С. 172—183. — DOI:10.1111/j.1600-065X.2012.01112.x — PMID 22500840.
  9. Shaffer A. L., Yu X., He Y., Boldrick J., Chan E. P., Staudt L. M. BCL-6 represses genes that function in lymphocyte differentiation, inflammation, and cell cycle control // Immunity. — 2000. — В. 2. — Т. 13. — С. 199—212. — PMID 10981963.
  10. Duy C., Yu J.J., Nahar R., Swaminathan S., Kweon S. M., Polo J. M., Valls E., Klemm L., Shojaee S., Cerchietti L., Schuh W., Jäck H. M., Hurtz C., Ramezani-Rad P., Herzog S., Jumaa H., Koeffler H. P., de Alborán I. M., Melnick A. M., Ye B. H., Müschen M. BCL6 is critical for the development of a diverse primary B cell repertoire // J Exp Med. — 2010. — В. 6. — Т. 207. — С. 1209—1221. — DOI:10.1084/jem.20091299 — PMID 20498019.
  11. Onizuka T., Moriyama M., Yamochi T., Kuroda T., Kazama A., Kanazawa N., Sato K., Kato T., Ota H., Mori S. BCL-6 gene product, a 92- to 98-kD nuclear phosphoprotein, is highly expressed in germinal center B cells and their neoplastic counterparts // Blood. — 1995. — В. 1. — Т. 86. — С. 28—37. — PMID 7795234.
  12. Lee C. H., Melchers M., Wang H., Torrey T. A., Slota R., Qi C. F., Kim J. Y., Lugar P., Kong H. J., Farrington L., van der Zouwen B., Zhou J. X., Lougaris V., Lipsky P. E., Grammer A. C., Morse H. C. 3rd. Regulation of the germinal center gene program by interferon (IFN) regulatory factor 8/IFN consensus sequence-binding protein // J Exp Med. — 2006. — В. 1. — Т. 203. — С. 63—72. — PMID 16380510.
  13. Nahar R., Ramezani-Rad P., Mossner M., Duy C., Cerchietti L., Geng H., Dovat S., Jumaa H., Ye B. H., Melnick A., Müschen M. Pre-B cell receptor-mediated activation of BCL6 induces pre-B cell quiescence through transcriptional repression of MYC // Blood. — 2011. — В. 15. — Т. 118. — С. 4174-8. — DOI:10.1182/blood-2011-01-331181 — PMID 21856866.
  14. Fernández de Mattos S., Essafi A., Soeiro I., Pietersen A. M., Birkenkamp K. U., Edwards C. S., Martino A., Nelson B. H., Francis J. M., Jones M. C., Brosens J. J., Coffer P. J., Lam E. W. FoxO3a and BCR-ABL regulate cyclin D2 transcription through a STAT5/BCL6-dependent mechanism // Mol Cell Biol. — 2004. — В. 22. — Т. 24. — С. 10058—71. — PMID 15509806.
  15. 1 2 Duy C., Hurtz C., Shojaee S., Cerchietti L., Geng H., Swaminathan S., Klemm L., Kweon S. M., Nahar R., Braig M., Park E., Kim Y. M., Hofmann W. K., Herzog S., Jumaa H., Koeffler H. P., Yu J. J., Heisterkamp N., Graeber T. G., Wu H., Ye B. H., Melnick A., Müschen M. BCL6 enables Ph+ acute lymphoblastic leukaemia cells to survive BCR-ABL1 kinase inhibition // Nature. — 2011. — В. 7347. — Т. 473. — С. 384—8. — DOI:10.1038/nature09883 — PMID 21593872.
  16. Saito M., Gao J., Basso K., Kitagawa Y., Smith P. M., Bhagat G., Pernis A., Pasqualucci L., Dalla-Favera R. A signaling pathway mediating downregulation of BCL6 in germinal center B cells is blocked by BCL6 gene alterations in B cell lymphoma // Cancer Cell. — 2007. — В. 3. — Т. 12. — С. 280—292. — PMID 17785208.
  17. Walker S. R., Nelson E. A., Frank D. A. STAT5 represses BCL6 expression by binding to a regulatory region frequently mutated in lymphomas // Oncogene. — 2007. — В. 2. — Т. 26. — С. 224—233. — PMID 16819511.
  18. Niu H., Ye B. H., Dalla-Favera R. Antigen receptor signaling induces MAP kinase-mediated phosphorylation and degradation of the BCL-6 transcription factor // Genes Dev. — 1998. — В. 13. — Т. 12. — С. 1953-1961. — PMID 9649500.
  19. Phan R. T., Saito M., Kitagawa Y., Means A. R., Dalla-Favera R. Genotoxic stress regulates expression of the proto-oncogene Bcl6 in germinal center B cells // Nat Immunol. — 2007. — В. 10. — Т. 8. — С. 1132—1139. — PMID 17828269.
  20. Bereshchenko O. R., Gu W., Dalla-Favera R. Acetylation inactivates the transcriptional repressor BCL6 // Nat Genet. — 2002. — В. 4. — Т. 32. — С. 606—613. — PMID 12402037.
  21. Ye B. H., Cattoretti G., Shen Q., Zhang J., Hawe N., de Waard R., Leung C., Nouri-Shirazi M., Orazi A., Chaganti R. S., Rothman P., Stall A. M., Pandolfi P. P., Dalla-Favera R. The BCL-6 proto-oncogene controls germinal-centre formation and Th2-type inflammation // Nat Genet. — 1997. — В. 2. — Т. 16. — С. 161—170. — PMID 9171827.
  22. Dent A. L., Shaffer A. L., Yu X., Allman D., Staudt L. M. Control of inflammation, cytokine expression, and germinal center formation by BCL-6 // Science. — 1997. — В. 5312. — Т. 276. — С. 589—592. — PMID 9110977.
  23. Basso K., Saito M., Sumazin P., Margolin A. A., Wang K., Lim W. K., Kitagawa Y., Schneider C., Alvarez M. J., Califano A., Dalla-Favera R. Integrated biochemical and computational approach identifies BCL6 direct target genes controlling multiple pathways in normal germinal center B cells // Blood. — 2010. — В. 5. — Т. 115. — С. 975-984. — DOI:10.1182/blood-2009-06-227017 — PMID 19965633.
  24. Phan R. T., Saito M., Basso K., Niu H., Dalla-Favera R. BCL6 interacts with the transcription factor Miz-1 to suppress the cyclin-dependent kinase inhibitor p21 and cell cycle arrest in germinal center B cells // Nat Immunol. — 2005. — В. 10. — Т. 6. — С. 1054-1060. — PMID 16142238.
  25. Niu H., Cattoretti G., Dalla-Favera R. BCL6 controls the expression of the B7-1/CD80 costimulatory receptor in germinal center B cells // J Exp Med. — 2003. — В. 2. — Т. 198. — С. 211-221. — PMID 12860928.
  26. Tunyaplin C., Shaffer A. L., Angelin-Duclos C. D., Yu X., Staudt L. M., Calame K. L. Direct repression of prdm1 by Bcl-6 inhibits plasmacytic differentiation // J Immunol. — 2004. — В. 2. — Т. 173. — С. 1158-1165. — PMID 15240705.
  27. Phan R. T., Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells // Nature. — 2004. — В. 7017. — Т. 432. — С. 635-639. — PMID 15577913.
  28. Li Z., Wang X., Yu R. Y., Ding B. B., Yu J. J., Dai X. M., Naganuma A., Stanley E. R., Ye B. H. BCL-6 negatively regulates expression of the NF-kappaB1 p105/p50 subunit // J Immunol. — 2005. — В. 1. — Т. 174. — С. 205—14. — PMID 15611242.
  29. Shaffer A. L., Yu X., He Y., Boldrick J., Chan E. P., Staudt L. M. BCL-6 represses genes that function in lymphocyte differentiation, inflammation, and cell cycle control // Immunity. — 2000. — В. 2. — Т. 13. — С. 199—212. — PMID 10981963.