BDNF

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 12 декабря 2024 года; проверки требуют 3 правки.
Перейти к навигации Перейти к поиску
BDNF
Идентификаторы
ПсевдонимыabrineurinBDNFneurotrophinbrain-derived neurotrophic factor
Внешние IDGeneCards: [1]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
    н/д
    н/д
BioGPS
Дополнительные справочные данные
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

н/д

н/д

Ensembl

н/д

н/д

UniProt

н/д

н/д

RefSeq (мРНК)

н/д

н/д

RefSeq (белок)

н/д

н/д

Локус (UCSC)н/дн/д
Поиск по PubMedн/дн/д
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)

Нейротрофический фактор мозга (также нейротропный фактор мозга; англ. brain-derived neurotrophic factor) — белок человека, кодируемый геном BDNF[1][2]. BDNF — относится к нейротрофинам, веществам, стимулирующим и поддерживающим развитие нейронов.

Функции

[править | править код]

BDNF действует на определенные нейроны центральной и периферической нервных систем, помогая выживать появляющимся нейронам, увеличивает численность и дифференциацию новых нейронов и синапсов[3][4]. В головном мозге он активен в гиппокампе, коре и в переднем мозге — областях, отвечающих за обучение и память[5]. Также он выражен в сетчатке, моторных нейронах, почках, слюне и простате[6].

BDNF важен для долговременной памяти[7]. Несмотря на то, что подавляющее большинство нейронов в мозге млекопитающих образуется внутриутробно, некоторые части взрослого мозга сохраняют способность создавать новые нейроны из стволовых клеток при процессе, называемом нейрогенез. Нейротрофины — это протеины, помогающие стимулировать и контролировать этот процесс, один из самых активных — BDNF[8][9][10]. Мыши, рожденные без способности к синтезу BDNF, страдают от дефектов мозга и чувствительной нервной системы, связанными с развитием, и погибают вскоре после рождения — таким образом можно предположить, что BDNF играет важную роль в нормальном нервном развитии[11]. Другие нейротрофины, структурно родственные BDNF — NT-3, NT-4 и NGF.

BDNF синтезируется на эндоплазматическом ретикулуме и выделяется везикулами плотной сердцевины. Он метится карбоксипептидазой E (CPE), и нарушение этой метки, предположительно, вызывает проблемы в сортировке BDNF в везикулах. Фенотип мыши без BDNF может быть проблемным, включая послеродовую смертность. Другие особенности включают в себя ущерб сенсорной нервной системы, что влияет на координацию, вестибулярный аппарат, слух, вкус и дыхание. Такие мыши также проявляют мозжечковые нарушения и рост численности симпатических нейронов.

Определённые типы физических упражнений вызывают явное (трёхкратное) усиление синтеза BDNF в человеческом мозге — феномен, частично связанный с вызванным упражнениями нейрогенезом и улучшении когнитивной (познавательной) функции[12][13][14][15]. Ниацин появляется для усиления выделения BDNF и TrkB (тропомиозиновый рецептор киназы B)[16].

Механизм действия

[править | править код]

BDNF связывается как минимум с двумя рецепторами на поверхности клеток, которые способны отвечать на этот фактор роста: TrkB[17][17] и LNGFR (рецептор низкой аффинности нервного фактора роста, также известный как p75).[18] BDNF также может модулировать активность различных рецепторов нейротрансмиттеров, включая Альфа-7-никотиновый ацетилхолиновый рецептор (α7nAChR).[19] Было также показано, что BDNF взаимодействует с сигнальной цепочкой reelin.[20] В период развития мозга клетки Кахаля-Ретциуса снижают экспрессию рилина под воздействием BDNF.[21]

TrkB

[править | править код]

Рецептор TrkB кодируется геном NTRK2 и является членом семейства рецепторов тирозинкиназ, в которое также входят TrkA и TrkC. Автофосфорилирование TrkB зависит от его связывания с лигандом BDNF, широко экспрессируемым активностью зависимым нейротрофическим фактором, который регулирует синаптическую пластичность и дисрегулируется после гипоксического повреждения.

LNGFR

[править | править код]

Роль другого рецептора BDNF, p75, менее ясна. В то время как рецептор TrkB взаимодействует с BDNF специфически для лиганда, все нейротрофины могут взаимодействовать с рецептором p75.[22] Когда активируется рецептор p75, это приводит к активации рецептора NFkB.[22] Таким образом, нейротрофическое сигнализирование может инициировать апоптоз вместо путей выживания в клетках, экспрессирующих рецептор p75 в отсутствие рецепторов Trk. Недавние исследования показали, что укороченная изоформа рецептора TrkB (t-TrkB) может действовать как доминантный негативный элемент для нейротрофинового рецептора p75, ингибируя активность p75 и предотвращая клеточную гибель, индуцированную BDNF.[23]

Экспрессия

[править | править код]

Белок BDNF кодируется геном, который также называется BDNF, и находится у человека на хромосоме 11.[24][25] Структурно транскрипция BDNF регулируется восемью различными промоторами, каждый из которых приводит к образованию различных транскриптов, содержащих один из восьми некодируемых 5' экзонов (I-VIII), сплочённых с 3' кодирующим экзоном. Активность промотора IV, ведущая к транслированию мРНК, содержащей экзон IV, сильно стимулируется кальцием и в основном контролируется регуляторным компонентом CREB, что предполагает возможную роль транскрипционного фактора CREB как источника активности BDNF, зависимой от активности.[26]

Существует несколько механизмов, через которые нейронная активность может увеличивать специфическую экспрессию экзона IV BDNF.[26] Возбуждение нейронов, индуцированное стимулом, может привести к активации NMDA рецептора, что вызывает кальциевый поток. Через каскад сигнальных молекул, требующих Erk, CaM KII/IV, PI3K и PLC, активация NMDA рецептора может инициировать транскрипцию экзона IV BDNF. Экспрессия экзона IV BDNF также, по-видимому, может дополнительно стимулировать свою собственную экспрессию через активацию TrkB. BDNF высвобождается из постсинаптической мембраны в зависимости от активности, что позволяет ему воздействовать на локальные рецепторы TrkB и вызывать эффекты, которые могут привести к каскадам сигнализации, также вовлекающим Erk и CaM KII/IV.[26][27] Оба этих пути, вероятно, включают кальций-зависимую фосфорилиацию CREB на Ser133, что позволяет ему взаимодействовать с регуляторным доменом Cre BDNF и активировать транскрипцию.[28] Однако сигнальная активность NMDA-рецепторов, вероятно, необходима для запуска увеличения экспрессии экзона IV BDNF, поскольку обычно взаимодействие CREB с CRE и последующий перевод транскрипта BDNF блокируются транскрипционным фактором с основным петлевидно-спиральным структурным элементом 2 (BHLHB2).[29] Активация NMDA-рецептора вызывает высвобождение регуляторного ингибитора, что позволяет активировать экспрессию экзона IV BDNF в ответ на кальциевый поток, инициированный активностью.[29] Активация рецептора дофамина D5 также способствует экспрессии BDNF в нейронах префронтальной коры.[30]

BDNF-AS

[править | править код]

Геномный локус, кодирующий BDNF, является структурно сложным и также кодирует BDNF-антисенс (BDNF-AS; см. Антисмысловые РНК, также известный как BDNFOS или ANTI-BDNF).[31][32][33] BDNF-AS — это длинная некодирующая РНК (lncRNA), транскрибируемая с противоположной цепи гена BDNF.[32] Эта РНК была идентифицирована в 2005 году через поиски в базах данных EST и последующие эксперименты RT-PCR.[34][35] Ген, кодирующий BDNF-AS, находится на хромосоме 11p14.1.[34] BDNF мРНК и BDNF-AS имеют общую перекрывающуюся область и образуют двойные РНК (dsRNA) дуплексы.[32][33]

BDNF-AS регулирует экспрессию BDNF и может подавлять BDNF мРНК.[32] В человеческой неокортексе, регионы с увеличенной активностью и экспрессией BDNF демонстрируют сниженный уровень экспрессии BDNF-AS.[31] Повышенные уровни BDNF-AS ассоциируются с уменьшением экспрессии BDNF и показано, что они способствуют нейротоксичности, увеличению апоптоза и снижению жизнеспособности клеток.[32] Напротив, ингибирование BDNF-AS приводит к увеличению экспрессии BDNF мРНК, активации сигнализации, опосредованной BDNF, увеличению уровня BDNF белка, подавлению нейронного апоптоза и стимулированию роста и дифференцировки нейронов.[32]

Ген BDNF-AS состоит из 10 экзонов и функционального промотора выше экзона 1. Ген BDNF-AS генерирует множество различных некодирующих РНК через альтернативный сплайсинг. Это разнообразие сплайс изоформ является общим для эукариотических организмов, особенно в нервной системе.[33] Примечательно, что BDNF-AS отсутствует у грызунов, хотя в геномах шимпанзе и макак-резусов присутствуют высокогомологичные последовательности, что предполагает приматное/гоминидное происхождение BDNF-AS.[33]

Изменения в генах BDNF и BDNF-AS являются важными факторами, которые могут изменить функцию BDNF и способствовать различным фенотипам человека, влияющим на восприимчивость к заболеваниям и результаты лечения.[32]

См. также

[править | править код]
  • Losmapimod — прототип препарата, возможно, повышающего BDNF; проходит исследования в терапии депрессии
  • CRTC1 — активирует BDNF

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Jones K. R., Reichardt L. F. Molecular cloning of a human gene that is a member of the nerve growth factor family (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — National Academy of Sciences, 1990-10-01. — Vol. 87, iss. 20. — P. 8060—8064. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.87.20.8060. Архивировано 24 сентября 2015 года.
  2. ↑ Maisonpierre P. C. et al. Human and rat brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3: Gene structures, distributions, and chromosomal localizations (англ.) // Genomics. — Academic Press, 1991-07-01. — Vol. 10, iss. 3. — P. 558—568. — doi:10.1016/0888-7543(91)90436-I.
  3. ↑ Acheson A. et al. A BDNF autocrine loop in adult sensory neurons prevents cell death (англ.) // Nature. — 1995-03-30. — Vol. 374, iss. 6521. — P. 450—453. — doi:10.1038/374450a0. Архивировано 7 февраля 2016 года.
  4. ↑ Huang E. J., Reichardt L. F. NEUROTROPHINS: Roles in Neuronal Development and Function // Annual Review of Neuroscience. — 2001-01-01. — Т. 24, вып. 1. — С. 677—736. — doi:10.1146/annurev.neuro.24.1.677. Архивировано 24 сентября 2019 года.
  5. ↑ Yamada K., Nabeshima T. Brain-Derived Neurotrophic Factor/TrkB Signaling in Memory Processes // Journal of Pharmacological Sciences. — 2003-01-01. — Т. 91, вып. 4. — С. 267—270. — doi:10.1254/jphs.91.267. Архивировано 7 февраля 2016 года.
  6. ↑ Mandel A. L., Ozdener H., Utermohlen V. Identification of Pro- and Mature Brain-derived Neurotrophic Factor in Human Saliva // Archives of oral biology. — 2009-07-01. — Т. 54, вып. 7. — С. 689—695. — ISSN 0003-9969. — doi:10.1016/j.archoralbio.2009.04.005.
  7. ↑ Bekinschtein P. et al. BDNF is essential to promote persistence of long-term memory storage (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — National Academy of Sciences, 2008-02-19. — Vol. 105, iss. 7. — P. 2711—2716. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.0711863105. Архивировано 3 января 2016 года.
  8. ↑ Zigova T. et al. Intraventricular Administration of BDNF Increases the Number of Newly Generated Neurons in the Adult Olfactory Bulb // Molecular and Cellular Neuroscience. — 1998-07-01. — Т. 11, вып. 4. — С. 234—245. — doi:10.1006/mcne.1998.0684.
  9. ↑ Benraiss A. et al. Adenoviral Brain-Derived Neurotrophic Factor Induces Both Neostriatal and Olfactory Neuronal Recruitment from Endogenous Progenitor Cells in the Adult Forebrain (англ.) // The Journal of Neuroscience. — 2001-09-01. — Vol. 21, iss. 17. — P. 6718—6731. — ISSN 0270-6474. Архивировано 30 мая 2017 года.
  10. ↑ Pencea V. et al. Infusion of Brain-Derived Neurotrophic Factor into the Lateral Ventricle of the Adult Rat Leads to New Neurons in the Parenchyma of the Striatum, Septum, Thalamus, and Hypothalamus (англ.) // The Journal of Neuroscience. — 2001-09-01. — Vol. 21, iss. 17. — P. 6706—6717. — ISSN 0270-6474. Архивировано 30 мая 2017 года.
  11. ↑ Ernfors P. et al. Studies on the physiological role of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 in knockout mice (англ.) // The International journal of developmental biology. — 1995-10-01. — Vol. 39, iss. 5. — P. 799—807. — ISSN 0214-6282.
  12. ↑ Kristin L. Szuhany, Matteo Bugatti, Michael W. Otto. A meta-analytic review of the effects of exercise on brain-derived neurotrophic factor // Journal of Psychiatric Research. — Т. 60. — С. 56—64. — doi:10.1016/j.jpsychires.2014.10.003.
  13. ↑ Joshua Denham, Francine Z. Marques, Brendan J. O’Brien, Fadi J. Charchar. Exercise: Putting Action into Our Epigenome (англ.) // Sports Medicine. — 2013-10-27. — Vol. 44, iss. 2. — P. 189—209. — ISSN 0112-1642. — doi:10.1007/s40279-013-0114-1. Архивировано 5 июня 2018 года.
  14. ↑ Cristy Phillips, Mehmet Akif Baktir, Malathi Srivatsan, Ahmad Salehi. Neuroprotective effects of physical activity on the brain: a closer look at trophic factor signaling // Frontiers in Cellular Neuroscience. — 2014-01-01. — Т. 8. — С. 170. — doi:10.3389/fncel.2014.00170. Архивировано 7 февраля 2016 года.
  15. ↑ Ilkka Heinonen, Kari K. Kalliokoski, Jarna C. Hannukainen, Dirk J. Duncker, Pirjo Nuutila. Organ-Specific Physiological Responses to Acute Physical Exercise and Long-Term Training in Humans (англ.) // Physiology. — 2014-11-01. — Vol. 29, iss. 6. — P. 421—436. — ISSN 1548-9213. — doi:10.1152/physiol.00067.2013. Архивировано 7 февраля 2016 года.
  16. ↑ Linshan Fu, Venkatesh Doreswamy, Ravi Prakash. The biochemical pathways of central nervous system neural degeneration in niacin deficiency // Neural Regeneration Research. — 2014-08-15. — Т. 9, вып. 16. — С. 1509—1513. — ISSN 1673-5374. — doi:10.4103/1673-5374.139475. Архивировано 29 мая 2016 года.
  17. ↑ 1 2 Haniu M, Montestruque S, Bures EJ, Talvenheimo J, Toso R, Lewis-Sandy S, Welcher AA, Rohde MF (1997). Interactions between brain-derived neurotrophic factor and the TRKB receptor. Identification of two ligand binding domains in soluble TRKB by affinity separation and chemical cross-linking. Journal of Biological Chemistry. 272 (40): 25296–25303. doi:10.1074/jbc.272.40.25296. PMID 9312147.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  18. ↑ Patapoutian A, Reichardt LF (June 2001). Trk receptors: mediators of neurotrophin action. Current Opinion in Neurobiology. 11 (3): 272–80. doi:10.1016/S0959-4388(00)00208-7. PMID 11399424. S2CID 8000523.
  19. ↑ Fernandes CC, Pinto-Duarte A, Ribeiro JA, Sebastião AM (May 2008). Postsynaptic action of brain-derived neurotrophic factor attenuates alpha7 nicotinic acetylcholine receptor-mediated responses in hippocampal interneurons. The Journal of Neuroscience. 28 (21): 5611–18. doi:10.1523/JNEUROSCI.5378-07.2008. PMC 6670615. PMID 18495895.
  20. ↑ Fatemi, S. Hossein. Reelin glycoprotein: Structure, biology and roles in health and disease. — Berlin : Springer, 2005. — Vol. 10. — P. 251–7. — ISBN 978-0-387-76760-4. — doi:10.1038/sj.mp.4001613.; see the chapter "A Tale of Two Genes: Reelin and BDNF"; pp. 237–45
  21. ↑ Ringstedt T, Linnarsson S, Wagner J, Lendahl U, Kokaia Z, Arenas E, Ernfors P, Ibáñez CF (1998). BDNF regulates reelin expression and Cajal-Retzius cell development in the cerebral cortex. Neuron. 21 (2): 305–315. doi:10.1016/s0896-6273(00).
  22. ↑ 1 2 Bartkowska K, Paquin A, Gauthier AS, Kaplan DR, Miller FD (December 2007). Trk signaling regulates neural precursor cell proliferation and differentiation during cortical development. Development. 134 (24): 4369–80. doi:10.1242/dev.008227. PMID 18003743.
  23. ↑ Michaelsen K, Zagrebelsky M, Berndt-Huch J, Polack M, Buschler A, Sendtner M, Korte M (December 2010). Neurotrophin receptors TrkB.T1 and p75NTR cooperate in modulating both functional and structural plasticity in mature hippocampal neurons. The European Journal of Neuroscience. 32 (11): 1854–65. doi:10.1111/j.1460-9568.2010.07460.x. PMID 20955473. S2CID 23496332.
  24. ↑ Jones KR, Reichardt LF (1990). Molecular cloning of a human gene that is a member of the nerve growth factor family. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 87 (20): 8060–8064. doi:10.1073/pnas.87.20.8060.
  25. ↑ Maisonpierre PC, Le Beau MM, Espinosa R 3rd, Ip NY, Belluscio L, de la Monte SM, Squinto S, Furth ME, Yancopoulos GD (1991). Human and rat brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3: gene structures, distributions, and chromosomal localizations. Genomics. 10 (3): 558–568. doi:10.1016/0888-7543(91)90436-i.
  26. ↑ 1 2 3 Zheng F, Wang H (2009). NMDA-mediated and self-induced bdnf exon IV transcriptions are differentially regulated in cultured cortical neurons. Neurochemistry International. 54 (5–6): 385–92. doi:10.1016/j.neuint.2009.01.006. PMC 2722960. PMID 19418634.
  27. ↑ Kuzumaki N, Ikegami D, Tamura R, Hareyama N, Imai S, Narita M, Torigoe K, Niikura K, Takeshima H, Ando T, Igarashi K, Kanno J, Ushijima T, Suzuki T, Narita M (February 2011). Hippocampal epigenetic modification at the brain-derived neurotrophic factor gene induced by an enriched environment. Hippocampus. 21 (2): 127–32. doi:10.1002/hipo.20775. PMID 20232397. S2CID 205912003.
  28. ↑ Tao X, Finkbeiner S, Arnold DB, Shaywitz AJ, Greenberg ME (April 1998). Ca2+ influx regulates BDNF transcription by a CREB family transcription factor-dependent mechanism. Neuron. 20 (4): 709–26. doi:10.1016/s0896-6273(00)81010-7. PMID 9581763. S2CID 770523.
  29. ↑ 1 2 Jiang X, Tian F, Du Y, Copeland NG, Jenkins NA, Tessarollo L, Wu X, Pan H, Hu XZ, Xu K, Kenney H, Egan SE, Turley H, Harris AL, Marini AM, Lipsky RH (January 2008). BHLHB2 controls Bdnf promoter 4 activity and neuronal excitability. The Journal of Neuroscience. 28 (5): 1118–30. doi:10.1523/JNEUROSCI.2262-07.2008. PMC 6671398. PMID 18234890.
  30. ↑ Perreault ML, Jones-Tabah J, O'Dowd BF, George SR (March 2013). A physiological role for the dopamine D5 receptor as a regulator of BDNF and Akt signalling in rodent prefrontal cortex. The International Journal of Neuropsychopharmacology. 16 (2): 477–83. doi:10.1017/S1461145712000685. PMC 3802523. PMID 22827965.
  31. ↑ 1 2 Lipovich L, Dachet F, Cai J, Bagla S, Balan K, Jia H, Loeb JA (November 2012). Activity-dependent human brain coding/noncoding gene regulatory networks. Genetics. 192 (3): 1133–1148. doi:10.1534/genetics.112.145128. PMC 3522156. PMID 22960213.
  32. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Shkundin A, Halaris A (2023-09-18). Associations of BDNF/BDNF-AS SNPs with Depression, Schizophrenia, and Bipolar Disorder. Journal of Personalized Medicine. 13 (9): 1395. doi:10.3390/jpm13091395. PMC 10533016. PMID 37763162.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (формат PMC) (ссылка)
  33. ↑ 1 2 3 4 Pruunsild P, Kazantseva A, Aid T, Palm K, Timmusk T (September 2007). Dissecting the human BDNF locus: bidirectional transcription, complex splicing, and multiple promoters. Genomics. 90 (3): 397–406. doi:10.1016/j.ygeno.2007.05.004. PMC 2568880. PMID 17629449.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (формат PMC) (ссылка)
  34. ↑ 1 2 Ghafouri-Fard S, Khoshbakht T, Taheri M, Ghanbari M (October 2021). A concise review on the role of BDNF-AS in human disorders. Biomedecine & Pharmacotherapie. 142: 112051. doi:10.1016/j.biopha.2021.112051. PMID 34426254.
  35. ↑ Liu QR, Walther D, Drgon T, Polesskaya O, Lesnick TG, Strain KJ, de Andrade M, Bower JH, Maraganore DM, Uhl GR (2005-04-05). Human brain derived neurotrophic factor (BDNF) genes, splicing patterns, and assessments of associations with substance abuse and Parkinson's Disease. American Journal of Medical Genetics. Part B, Neuropsychiatric Genetics : the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics. 134B (1): 93–103. doi:10.1002/ajmg.b.30109. PMID 15666411.

Ссылки

[править | править код]
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=BDNF&oldid=145096098