BRAF

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
BRAF
Protein BRAF PDB 1uwh.png
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Символы BRAF, B-RAF1, BRAF1, NS7, RAFB1, B-Raf, B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase
Внешние IDs OMIM: 164757 MGI: 88190 HomoloGene: 3197 GeneCards: 673
Профиль экспрессии РНК
PBB GE BRAF 206044 s at fs.png
Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)

NM_004333
NM_001354609
NM_001374244
NM_001374258

NM_139294

RefSeq (белок)

NP_647455

Локус (UCSC) Chr 7: 140.72 – 140.92 Mb Chr 6: 39.6 – 39.73 Mb
Поиск PubMed [1] [2]
Править (человек)Править (мышь)

B-Raf («Серин/треониновая протеинкиназа B-raf»; англ. Serine/threonine-protein kinase B-raf; КФ:2.7.11.25), или c-RAF («прото-онкоген c-RAF»; англ. proto-oncogene c-RAF) — цитозольная серин/треониновая протеинкиназа семейства MAP3K[en]. Продукт протоонкогена B-Raf BRAF[1][2].

Киназа B-Raf участвует в формирование внутриклеточных сигналов, направленных на клеточный рост. В 2002 году мутация гена BRAF была ассоциирована с развитием рака у человека[3]. Некоторые другие мутации этого гена могут вызывать врождённые нарушения.

Разработаны терапевтические агенты для лечения онкологических заболеваний, вызванных мутациями BRAF. По крайней мере два таких агента — вемурафениб[4] и дабрафениб были одобрены FDA к применению для лечения поздних стадий меланомы. Вемурафениб стал первым одобренным лекарственным агентом, разработанным на основе фрагментного дизайна лекарственных веществ.

Функции[править | править код]

Общая схема сигнальных путей, вовлечённых в апоптоз. Роль киназ Raf (таких как B-Raf) видна в центре схемы.

Белок B-Raf - член семейства сигнальных протеинкиназ Raf. Белок играет роль в регуляции MAPK/ERK сигнальных путей, которые влияют на клеточное деление, дифференцировку и секрецию[5].

Структура[править | править код]

Белок B-Raf состоит из 766 аминокислот. Молекула содержит три домена, которые характерны для белков семейства киназ Raf: структурный регион 1 (CR1), содержащий Ras-ГТФ-связывающий саморегулирующий домен[6]; структурный регион 2 (CR2), обогащённый серином шарнирный участок и структурный регион 3 (CR3), протеинкиназный каталитический участок, который способен фосфорилировать каноническую последовательность на белковом субстрате[7]. В активной конформации B-Raf формирует димер за счёт водородных и электростатических связей в киназном домене[8].

Домен CR1[править | править код]

Домен CR1 аутоингибирует киназный домен CR3 белка и является, таким образом, скорее регулирующим, чем структурным доменом[7]. Участок белка человека 155–227[9] является Ras-ГТФ-связывающий участком, который при связывании с Ras-ГТФ, который при связывании с CR1 высвобождает последний и снимает аутоингибирование киназы. Последовательность 234–280 содержит мотив цинковый палец, который связывается с форболовым эфиром или диацилглицерином и участвует в закреплении B-Raf на клеточной мембране после связывания с Ras[9][10].

CR2[править | править код]

Домен CR1 обеспечивает подвижное шарнирное соединение между доменами CR1 и CR3 и действует как шарнир[7].

CR3[править | править код]

Домен CR3 киназы B-Raf в неактивной конформации. P-Петля (оранжевый цвет) взаимодействует за счёт гидрофобных связей с активирующей петлёй (серый цвет), что стабилизирует неактивую конформацию. Фенилаланин (F595; показан красным цветом) блокирует гидрофобный пакет, в который встраивается аденин АТФ (жёлтый цвет). Аспарагиновая кислота D576 (показана оранжевым цветом) показана как часть каталитического центра фермента (показан фиолетовым цветом).

Домен CR3 (участок 457–717)[9] является ферментативным киназным доменом белка. Это исключительно консервативная структура[11], состоящая из двух долей, соединённых небольшим шарнирным участком[12]. Меньшая N-концевая доля домена (участок 457–530) отвечает в первую очередь за связывание АТФ, а большая C-концевая доля (участок 535–717) связывает белковый субстрат[11]. Активный центр фермента находится в углублении между долями и каталиатическая Аспарагиновая кислота D576 локализована на C-концевой доле и обращена внутрь междолевого углубления[9][11].

Участки домена CR3[править | править код]

P-Петля B-Raf (участок 464–471) стабилизирует непереносящиеся фосфатные группу АТФ во время связывания фермента с АТФ. В частности серин-467, фенинлаланин-468 и глицин-469 формируют водородные связи с β-фосфатом АТФ для заякоривания молекулы АТФ. Функциональные мотивы киназного домена B-Raf были определены с помощью анализа их гомологии с протеинкиназой A[11].

Нуклеотид-связывающий пакет (V471, C532, W531, T529, L514 и A481) - гидрофобный пакет внутри которого аденин АТФ заякорен за счёт ван-дер-ваальсовых связей после связывания АТФ[11][13].

Каталитический центр включает участок 574–581, который обеспечивает перенос γ-фосфата АТФ от B-Raf на его белковый субстрат. В частности D576 действует как акцептор протона при активации нуклеофильного кислорода в гидроксильной группе серина или треонина в молекуле субстрата, что обеспечивает реакцию переноса фосфата за счёт щелочного катализа[11].

Мотив DFG включает остатки D594, F595 и G596 и является критическим мотивом B-Raf для функционирования белка как в неактивном, так и в активном состоянии. В неактивной конформации белка F595 занимает нуклеотид-связывающий пакет и предотвращает вход АТФ в пакет, снижая вероятность катализа[8][13][14]. В активной конформации D594 связывает двухвалентный катион марганца, что стабилизирует β- и γ-фосфатные группы АТФ и ориентируя γ-фосфат для переноса на субстрат[11].

Петля активации включает участок 596–600, который образует сильную гидрофобную связь с P-петлёй в неактивной конформации киназы, запирая киназу в неактивном состоянии до тех пор пока активационная петля не фосфорилирована, что дестабилизирует эти связи за счёт присутствия отрицательного заряда. Это запускает переход киназы в активное состояние. В частности, L597 и V600 активационной петли взаимодействуют с G466, F468 и V471 P-петли, что сохраняет киназный домен в неактивном состоянии до фосфорилирования киназного домена[12].

Энзимология[править | править код]

B-Raf является серино-треониновой протеинкиназой и катализирует реакцию фосфорилиования остатков серина и треонина в специфической последовательности на белках-мишенях, используя АТФ как источник фосфата, образуя на выходе реакции АДФ и фософорилированный белок[11]. Киназа является строго регулируемым ферментом, участвующим в переносе сигнала, поэтому для того, чтобы стать активным B-Raf должен связаться с ГТФ-Ras[10]. После того как B-Raf активирован, консервативное каталитическое ядро киназы фосфорилирует белковые субстраты путём нуклеофилЬной атаки атома кислорода гидроксильной группы серина или треонина γ-фосфатной группой АТФ в ходе реакции бимолекулярного нуклеофильного замещения[11][15][16][17]

Активация[править | править код]

Снятие CR1 аутоингибирования[править | править код]

В нормальном неактивном состоянии киназный домен CR3 заблокирован за счёт двух механизмов: аутоингибирование собственным регуляторным доменом CR1 и отсутствием пост-трансляционного фосфорилирования ключевых серина и тирозина в шарнирном регионе CR2. Во время активации B-Raf аутоингибирующий домен CR1 связывает эффекторный домен ГТФ-Ras в своём Ras-связывающем участке и, в результате, высвобождает каталитический домен CR3. Взаимодействие CR1-Ras в дальнейшем усиливается за счёт связывания цистеин-обогащённого субдомена с Ras и фосфолипидами клеточной мембраны[7]. В отличие от A-Raf и C-Raf, домен CR2 которых должен быть фосфорилирован по определённым гидроксильным группам определённых аминокислот, в B-Raf домен CR2 постоянно фосфорилирован по S445[18]. Это позволяет отрицательно заряженному фосфосерину немедленно отдалить киназный домен CR1 за счёт стерических и электростатических взаимодействий как только регуляторный домен отсоединён, освобождая киназный домен для взаимодействия с белками-субстратами.

Активация CR3[править | править код]

После ухода аутоингибирующего регуляторного домена CR1 киназный домен CR3 должен перейти в АТФ-связанную активную конформацию. В неактивной конформации F595 в мотиве DFG блокирует гидрофобный аденин-связывающий карман, в то время как активирующая петля образует гидрофобное взаимодействие с P-петлёй, предотвращая связывание АТФ с АТФ-связывающим участком. После того, как активирующая петля фосфорилируется, отрицательный заряд фосфата дестабилизирует гидрофобное взаимодействие с P-петлёй. В результате активирующая петля меняет конформацию, вытягиваясь вдоль C-концевой доли киназного домена. В ход этого процесса она формирует взаимодействия стабилизирующего β-листа с β6-структурой. Одновременно фосфорилированный остаток подходит к лизину K507, формируя стабилизирующий солевой мостик и запирает активирующую петлю в этом положении. Мотив DFG меняет конформацию с активирующей петлёй, вызывая выход остатка F595 из аденин-связывающего участка в гидрофобный карман, расположенный рядом с альфа-спиралью. В результате этих перемещений мотива DFG и активирующей петли фосфорилирование открывает АТФ-связывающий участок. Поскольку субстрат-связывающий и каталитический участки уже находились на своём месте, фосфорилирование активирующей петли само по себе активирует киназный домен B-Raf за счёт описанной цепной реакции, которая фактически открывает крышку готового активного центра[12].

Каталитический механизм[править | править код]

Катализируемая основанием нуклеофильная атака остатков серина или треонина на молекуле субстрата на γ-фосфатную группу АТФ:
Этап 1. Хелирование двухвалентного катиона Mg остатком киназы N581 и депротонирование гидроксильной группы серина или треонина субстрата остатком киназы D576.
Этап 2. Нуклеофильная атака активированной гидроксильной группы субстрата на γ-фосфатную группу АТФ.
Этап 3. Комплекс с Mg распадается и D576 депротонируется.
Этап 4. Выход продуктов.

Для эффективного катализа фосфорилирования белка через бимолекулярный обмен остатков серина и треонина с АДФ в качестве уходящего продукта реакции B-Raf должен сначала связать АТФ, а затем стабилизировать промежуточное состояние в то время как γ-фосфат АТФ переносится[11].

Связывание АТФ[править | править код]

B-Raf связывает АТФ за счёт заякоривания аденинового нуклеотида в неполярном кармане и ориентирует АТФ за счёт водородных связей и электростатических взаимодействий с фосфатными группами. В дополнение к P-петле и мотива DFG в стабилизировании непереносящихся фосфатных групп участвуют также остатки K483 and E501. Положительный заряд первичной амино-группы остатка K483 позволяет стабилизировать отрицательный заряд на α- and β-фосфатных группах АТФ, когда АТФ связывается с киназой. В отсутствии АТФ положительный заряд нейтрализуется отрицательным зарядом карбоксильной группы E501[11][12].

Фосфорилирование[править | править код]

Когда АТФ связана с киназным доменом B-Raf, D576 каталитического центра фермента активирует гидроксильную группу белка-субстрата, увеличивая её нуклеофильность для запуска реакции фосфорилирования, тогда как прочие аминокислотные остатки каталитического центра стабилизируют промежуточное состояние. N581 хелирует двухвалентный катион магния, связанного с АТФ, помогая правильной ориентировке молекулы для оптимальной реакции замены. K578 нейтрализует отрицательный заряд на γ-фосфате АТФ таким образом, что активированный субстрат не подвергается электронному отталкиванию в процессе реакции с фосфатом. После переноса фосфатной группы полученные продукты реакции АДФ и фосфопротеин высвобождаются из каталитического центра фермента[11].

Ингибиторы[править | править код]

Поскольку мутантные формы постоянно активной киназы B-Raf приводят к развитию раковых опухолей из-за повышенного клеточного сигнала, направленного на рост клеток, ингибиторы как неактивной, так и активной конформаций киназного домена белка были разработаны как противоопухолевые препараты[12][13][14].

Сорафениб[править | править код]

Киназный домен B-Raf, закрытый в своей неактивной конформации при связывании с ингибитором BAY43-9006. Гидрофобные взаимодействия заякоривают BAY43-9006 в АТФ-связывающем участке белка, в то время как мочевинная группа ингибитора за счёт водородных связей запирает остаток белка D594 в мотиве DFG. Трифторометилфенильное кольцо BAY43-9006 предотвращает перестройку мотива DFG и активирующей петли в активную конформацию благодаря их стерической блокировке.

BAY43-9006 (Сорафениб, в составе препарата Nexavar, Bayer AG) является ингибитором мутантной формы B-Raf V600E, одобренным FDA для лечения первичных злокачественных опухолей печени и почек. Ингибитор блокирует киназный домен B-Raf, запирая фермент в его неактивной форме. Ингибитор достигает этого, блокируя АТФ-связывающий карман за счёт высокой аффинности к киназному домену. Затем он связывается с активирующей петлёй и мотива DFG, останавливая переход этих участков в активное состояние. Наконец, трифторометилфенильная составляющая ингибитора стерически блокирует активирующую петлю и мотив DFG и делает невозможным их трансформацию в активную конформацию[12].

Дистальная пиридиновая группа ингибитора заякоривается в гидрофобном нуклеотид-связывающем кармане N-доли киназного домена, взаимодействуя с белковыми остатками триптофана W531 и фенилаланинов F583 и F595. Гидрофобные связи ингибитора с F583 каталитического центра фермента и F595 мотива DFG стабилизирует неактивную конформацию этих участков, снижая вероятность активации фермента. Последующие гидрофобные взаимодействия центрального фенильного кольца ингибитора с остатками K483, L514 и T529 фермента ещё более увеличивают аффинность ингибитора к киназному домену фермента. Гидрофобное взаимодействие остатка F595 с ингибитором также энергетически ещё больше снижает вероятность конформационного перехода DFG. Наконец, полярные взаимодействия ингибитора с киназным доменом далее повышают аффинность связывания ингибитора с ферментом и ещё более стабилизируют мотив DFG в его неактивном состоянии. Остатки E501 и C532 связываются водородными связями с остатком мочевины и пиридина в молекуле ингибитора, соответственно. Карбонильная группа остатка мочевины в молекуле ингибитора связывается водородной связью с азотом амида в остатке D594, что в результате полностью запирает мотив DFG[12].

Трифторометилфенильная группа цементирует термодинамическое предпочтение неактивной конформации при связывании киназного домена с ингибитором за счёт стерической блокировки гидрофобного кармана между αC- и αE-спиралей мотива DFG и активирующей петлёй, который должен бы быть задействован при переходе фермента в активную конформацию[12].

Вемурафениб[править | править код]

Структура вемурафениба (справа) и его предшественника PLX 4720 (слева), двух ингибиторов активной конформации киназного домена B-Raf.

PLX4032 (Вемурафениб) - ингибитор мутантной формы B-Raf V600E, одобренным FDA для лечения поздних стадий меланомы[8]. В отличие от сорафениба (BAY43-9006), который ингибирует неактивную форму киназы, вемурафениб ингибирует активную форму фермента на стадии активированного мотива DFG[13][14], прочно заякориваясь на АТФ-связывающем участке. Ингибируя только активную форму киназы, вемурафениб селективно ингибирует пролиферацию только клеток с нерегулируемой формой киназы B-Raf, которая приводит к образованию раковой опухоли.

Поскольку вемурафениб отличается от своего предшественника PLX4720 только фенильным кольцом, добавленным для улучшения фармакокинетики препарата[14], механизм действия обоих веществ одинаков. PLX4720 обладает высокой аффинностью к АТФ-связывающему участку киназного домена частично за счёт заякоривающего участка молекулы ингибитора бициклического 7-аза-индола, который отличается от естественного лиганда АТФ-связывающего участка аденина только тем, что оба атома азота аденина заменены на углероды. Это обеспечивает сохранение сильных межмолекулярных взаимодействий таких как водородные связи N7 с C532 и N1 с Q530. Кроме этого, стерическое совпадение с АТФ-связывающим карманом (C532, W531, T529, L514, A481) повышает аффинность ингибитора. Водородная связь кетоновой группы и совпадение дифторфенильной группы со вторым гидрофобным карманом (A481, V482, K483, V471, I527, T529, L514 и F583) также вносит вклад в высокую аффинность связывания ингибитора с киназным доменом B-Raf. Селективность вемурафениба к активной конформации B-Raf также повышается pH-зависимым депротонированием сульфаниламидной группы, которая связывается водородной связью с NH-группой пептидной связи D594 в активном состоянии B-Raf. Дело в том, что в неактивном состоянии киназы сульфаниламидная группа вемурафениба связывается с карбонильной группой пептидной связи остатка этой аминокислоты, что приводит к отталкиванию, поэтому вемурафениб предпочтительно связывается именно с активной конформацией киназного домена B-Raf[13][14].

Клиническое значение[править | править код]

Мутации гена BRAF способны приводить к нарушениям двумя путями. Во-первых наследственные мутации гена могут приводить к нарушениям развития. Во-вторых, ген может являться онкогеном и соматические мутации, появляющиеся на более поздних этапах, могут приводить к развитию злокачественных опухолей.

Наследственные мутации BRAF приводят к кардио-фацио-кожному синдрому, заболеванию, характеризующемуся пороками сердца, умственной отсталостью и специфическим внешним видом больного[19].

Мутации этого гена обнаруживаются при многих типах злокачественных опухолей, включая такие как неходжкинские лимфомы, колоректальный рак, меланома, папиллярная карцинома щитовидной железы, немелкоклеточный рак лёгкого, лёгочная аденокарцинома, опухоль головного мозга (глиобластома, плеоморфная ксантоастроцитома), и при воспалительных заболеваниях, таких как болезнь Эрдгейма — Честера[5].

Мутации[править | править код]

У человека обнаружено более 30 различных мутаций гена, связанных с развитием злокачественных опухолей. Частота встречаемости мутации гена BRAF сильно различается в зависимости от типа опухоли: от более 80% при меланоме до 1-3% при лёгочной карциноме и 5% при колоректальном раке[20]. В 90% случаев, когда рак связан с мутацией BRAF, мутация вызвана заменой тимина на аденин в нуклеотиде 1799 гена. Это приводит к замене валина на глутаминовую кислоту в кодоне 600 (т.н. V600E) активирующего региона[21]. Эта мутация особенно часто наблюдается при папиллярной карциноме щитовидной железы, колоректальном раке, меланоме и немелкоклеточном раке лёгкого[22][23][24][25][26][27][28]. В 57% случаев мутация BRAF-V600E присутствует у больных гистоцитозом клеток Лангерганса[29].

Другие обнаруженные мутации: R461I, I462S, G463E, G463V, G465A, G465E, G465V, G468A, G468E, N580S, E585K, D593V, F594L, G595R, L596V, T598I, V599D, V599E, V599K, V599R, V600K, A727V и другие. Большинство этих мутаций локализованы в двух кластерах: в глицин-обогащённой P-петле N-концевой доли и в активирующем сегменте и соседних с ними регионах[12]. Эти мутации связаны с изменением активирующего сегмента из неактивного состояния в активное. Например, алифатическая цепь валина-599 взаимодействует с фенильным кольцом фенилаланина-467 в P-петле. Замена гидрофобного валина на крупные заряженные (как отрицательно-, так и положительно-заряженные) остатки при раке у человека (т.е. глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, лизин или аргинин) дестабилизирует взаимодействия мотива DFG в неактивной конформации, что приводит к переходу активирующего сегмента в активное состояние. В зависимости от мутации может меняться киназная активность B-Raf по отношению к различным митоген-активируемым киназом киназы (MEK). Большинство онкогенных мутаций повышают активность B-Raf. Другие вызывают рак за счёт другого механизма: хотя они могут снижать активность B-Raf, но приводят к конформационному изменению B-Raf, которая стимулирует киназу C-RAF, действующую через сигнальные пути ERK.

BRAF-V600E[править | править код]

  • BRAF V600E определяет чувствительность клеток к ингибиторам протеасом. Такая клеточная чувствительность к ингибиторам протеасомы зависит от наличия сигнала от B-Raf, поскольку блокировка BRAF V600E ингибитором PLX4720 возвращает клеточную чувствительность к анти-раковому препарату карфилзомибу в клетках колоректального рака, несущих мутацию BRAF V600E. Таким образом, ингибиторы протеасомы рассматриваются как возможная терапевтическая стратегия при этом раке с мутацией BRAF V600E[30].

Взаимодействия[править | править код]

B-Raf взаимодействует со следующими клеточными белками: AKT1[31], C-Raf[32], HRAS[33][34] и YWHAB[35][36].

Литература[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. Sithanandam G., Kolch W., Duh F. M., Rapp U. R. Complete coding sequence of a human B-raf cDNA and detection of B-raf protein kinase with isozyme specific antibodies (англ.) // Oncogene (англ.) : journal. — 1990. — December (vol. 5, no. 12). — P. 1775—1780. — PMID 2284096.
  2. Sithanandam G., Druck T., Cannizzaro L. A., Leuzzi G., Huebner K., Rapp U. R. B-raf and a B-raf pseudogene are located on 7q in man (англ.) // Oncogene (англ.) : journal. — 1992. — April (vol. 7, no. 4). — P. 795—799. — PMID 1565476.
  3. Davies H., Bignell G. R., Cox C., Stephens P., Edkins S., Clegg S., Teague J., Woffendin H., Garnett M. J., Bottomley W., Davis N., Dicks E., Ewing R., Floyd Y., Gray K., Hall S., Hawes R., Hughes J., Kosmidou V., Menzies A., Mould C., Parker A., Stevens C., Watt S., Hooper S., Wilson R., Jayatilake H., Gusterson B. A., Cooper C., Shipley J., Hargrave D., Pritchard-Jones K., Maitland N., Chenevix-Trench G., Riggins G. J., Bigner D. D., Palmieri G., Cossu A., Flanagan A., Nicholson A., Ho J. W., Leung S. Y., Yuen S. T., Weber B. L., Seigler H. F., Darrow T. L., Paterson H., Marais R., Marshall C. J., Wooster R., Stratton M. R., Futreal P. A. Mutations of the BRAF gene in human cancer (англ.) // Nature. — 2002. — June (vol. 417, no. 6892). — P. 949—954. — doi:10.1038/nature00766. — PMID 12068308.
  4. Genentech. FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer. Пресс-релиз. Проверено 2011-08-17.
  5. 1 2 Entrez Gene: BRAF.
  6. Daum G., Eisenmann-Tappe I., Fries H. W., Troppmair J., Rapp U. R. The ins and outs of Raf kinases (англ.) // Trends Biochem. Sci. (англ.) : journal. — 1994. — November (vol. 19, no. 11). — P. 474—480. — doi:10.1016/0968-0004(94)90133-3. — PMID 7855890.
  7. 1 2 3 4 Cutler RE Jr; Stephens RM; Saracino MR; Morrison D. K. Autoregulation of the Raf-1 serine/threonine kinase (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1998. — August (vol. 95, no. 16). — P. 9214—9219. — doi:10.1073/pnas.95.16.9214. — Bibcode1998PNAS...95.9214C. — PMID 9689060.
  8. 1 2 3 Bollag G., Tsai J., Zhang J., Zhang C., Ibrahim P., Nolop K., Hirth P. Vemurafenib: the first drug approved for BRAF-mutant cancer (англ.) // Nature Reviews Drug Discovery : journal. — 2012. — November (vol. 11, no. 11). — P. 873—886. — doi:10.1038/nrd3847. — PMID 23060265.
  9. 1 2 3 4 Serine/threonine protein kinase B-rAF. Дата обращения: 4 марта 2013.
  10. 1 2 Morrison D. K., Cutler R. E. The complexity of Raf-1 regulation (англ.) // Curr. Opin. Cell Biol. (англ.) : journal. — Elsevier, 1997. — April (vol. 9, no. 2). — P. 174—179. — doi:10.1016/S0955-0674(97)80060-9. — PMID 9069260.
  11. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Hanks S. K., Hunter T. Protein kinases 6. The eukaryotic protein kinase superfamily: kinase (catalytic) domain structure and classification (англ.) // The FASEB Journal (англ.) : journal. — Federation of American Societies for Experimental Biology (англ.), 1995. — May (vol. 9, no. 8). — P. 576—596. — doi:10.1096/fasebj.9.8.7768349. — PMID 7768349.
  12. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Wan P. T., Garnett M. J., Roe S. M., Lee S., Niculescu-Duvaz D., Good V. M., Jones C. M., Marshall C. J., Springer C. J., Barford D., Marais R; Cancer Genome Project. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of B-RAF (англ.) // Cell : journal. — Cell Press, 2004. — March (vol. 116, no. 6). — P. 855—867. — doi:10.1016/S0092-8674(04)00215-6. — PMID 15035987.
  13. 1 2 3 4 5 Tsai J., Lee J. T., Wang W., Zhang J., Cho H., Mamo S., Bremer R., Gillette S., Kong J., Haass N. K., Sproesser K., Li L., Smalley K. S., Fong D., Zhu Y. L., Marimuthu A., Nguyen H., Lam B., Liu J., Cheung I., Rice J., Suzuki Y., Luu C., Settachatgul C., Shellooe R., Cantwell J., Kim S. H., Schlessinger J., Zhang K. Y., West B. L., Powell B., Habets G., Zhang C., Ibrahim P. N., Hirth P., Artis D. R., Herlyn M., Bollag G. Discovery of a selective inhibitor of oncogenic B-Raf kinase with potent antimelanoma activity (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2008. — February (vol. 105, no. 8). — P. 3041—3046. — doi:10.1073/pnas.0711741105. — Bibcode2008PNAS..105.3041T. — PMID 18287029.
  14. 1 2 3 4 5 Bollag G., Hirth P., Tsai J., Zhang J., Ibrahim P. N., Cho H., Spevak W., Zhang C., Zhang Y., Habets G., Burton E. A., Wong B., Tsang G., West B. L., Powell B., Shellooe R., Marimuthu A., Nguyen H., Zhang K. Y., Artis D. R., Schlessinger J., Su F., Higgins B., Iyer R., D'Andrea K., Koehler A., Stumm M., Lin P. S., Lee R. J., Grippo J., Puzanov I., Kim K. B., Ribas A., McArthur G. A., Sosman J. A., Chapman P. B., Flaherty K. T., Xu X., Nathanson K. L., Nolop K. Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma (англ.) // Nature : journal. — 2010. — September (vol. 467, no. 7315). — P. 596—599. — doi:10.1038/nature09454. — Bibcode2010Natur.467..596B. — PMID 20823850.
  15. Hanks S. K., Quinn A. M., Hunter T. The protein kinase family: conserved features and deduced phylogeny of the catalytic domains (англ.) // Science : journal. — 1988. — July (vol. 241, no. 4861). — P. 42—52. — doi:10.1126/science.3291115. — Bibcode1988Sci...241...42H. — PMID 3291115.
  16. Hanks S. K. Eukaryotic protein kinases (англ.) // Curr. Opin. Struct. Biol.. — 1991. — June (vol. 1, no. 3). — P. 369—383. — doi:10.1016/0959-440X(91)90035-R.
  17. Hanks S. K., Quinn A. M. Protein kinase catalytic domain sequence database: Identification of conserved features of primary structure and classification of family members (англ.) // Methods Enzymol. : journal. — 1991. — Vol. Methods in Enzymology. — P. 38—62. — ISBN 9780121821012. — doi:10.1016/0076-6879(91)00126-H. — PMID 1956325.
  18. Mason C. S., Springer C. J., Cooper R. G., Superti-Furga G., Marshall C. J., Marais R. Serine and tyrosine phosphorylations cooperate in Raf-1, but not B-Raf activation (англ.) // EMBO J. (англ.) : journal. — 1999. — April (vol. 18, no. 8). — P. 2137—2148. — doi:10.1093/emboj/18.8.2137. — PMID 10205168.
  19. Roberts A., Allanson J., Jadico S. K., Kavamura M. I., Noonan J., Opitz J. M., Young T., Neri G. The cardiofaciocutaneous syndrome (англ.) // J. Med. Genet. (англ.) : journal. — 2006. — November (vol. 43, no. 11). — P. 833—842. — doi:10.1136/jmg.2006.042796. — PMID 16825433.
  20. Namba H., Nakashima M., Hayashi T., Hayashida N., Maeda S., Rogounovitch T. I., Ohtsuru A., Saenko V. A., Kanematsu T., Yamashita S. Clinical implication of hot spot BRAF mutation, V599E, in papillary thyroid cancers (англ.) // J. Clin. Endocrinol. Metab. (англ.) : journal. — 2003. — September (vol. 88, no. 9). — P. 4393—4397. — doi:10.1210/jc.2003-030305. — PMID 12970315.
  21. Tan Y. H., Liu Y., Eu K. W., Ang P. W., Li W. Q., Salto-Tellez M., Iacopetta B., Soong R. Detection of BRAF V600E mutation by pyrosequencing (неопр.) // Pathology. — 2008. — April (т. 40, № 3). — С. 295—298. — doi:10.1080/00313020801911512. — PMID 18428050.
  22. Li W. Q., Kawakami K., Ruszkiewicz A., Bennett G., Moore J., Iacopetta B. BRAF mutations are associated with distinctive clinical, pathological and molecular features of colorectal cancer independently of microsatellite instability status (англ.) // Mol. Cancer : journal. — 2006. — Vol. 5, no. 1. — P. 2. — doi:10.1186/1476-4598-5-2. — PMID 16403224.
  23. Benlloch S., Payá A., Alenda C., Bessa X., Andreu M., Jover R., Castells A., Llor X., Aranda F. I., Massutí B. Detection of BRAF V600E mutation in colorectal cancer: comparison of automatic sequencing and real-time chemistry methodology (англ.) // J Mol Diagn : journal. — 2006. — November (vol. 8, no. 5). — P. 540—543. — doi:10.2353/jmoldx.2006.060070. — PMID 17065421.
  24. Deng G., Bell I., Crawley S., Gum J., Terdiman J. P., Allen B. A., Truta B., Sleisenger M. H., Kim Y. S. BRAF mutation is frequently present in sporadic colorectal cancer with methylated hMLH1, but not in hereditary nonpolyposis colorectal cancer (англ.) // Clin. Cancer Res. (англ.) : journal. — 2004. — January (vol. 10, no. 1 Pt 1). — P. 191—195. — doi:10.1158/1078-0432.CCR-1118-3. — PMID 14734469.
  25. Gear H., Williams H., Kemp E. G., Roberts F. BRAF mutations in conjunctival melanoma (англ.) // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. (англ.) : journal. — 2004. — August (vol. 45, no. 8). — P. 2484—2488. — doi:10.1167/iovs.04-0093. — PMID 15277467.
  26. Maldonado J. L., Fridlyand J., Patel H., Jain A. N., Busam K., Kageshita T., Ono T., Albertson D. G., Pinkel D., Bastian B. C. Determinants of BRAF mutations in primary melanomas (англ.) // J. Natl. Cancer Inst. (англ.) : journal. — 2003. — December (vol. 95, no. 24). — P. 1878—1890. — doi:10.1093/jnci/djg123. — PMID 14679157.
  27. Puxeddu E., Moretti S., Elisei R., Romei C., Pascucci R., Martinelli M., Marino C., Avenia N., Rossi E. D., Fadda G., Cavaliere A., Ribacchi R., Falorni A., Pontecorvi A., Pacini F., Pinchera A., Santeusanio F. BRAF(V599E) mutation is the leading genetic event in adult sporadic papillary thyroid carcinomas (англ.) // J. Clin. Endocrinol. Metab. (англ.) : journal. — 2004. — May (vol. 89, no. 5). — P. 2414—2420. — doi:10.1210/jc.2003-031425. — PMID 15126572.
  28. Elisei R., Ugolini C., Viola D., Lupi C., Biagini A., Giannini R., Romei C., Miccoli P., Pinchera A., Basolo F. BRAF(V600E) mutation and outcome of patients with papillary thyroid carcinoma: a 15-year median follow-up study (англ.) // J. Clin. Endocrinol. Metab. (англ.) : journal. — 2008. — October (vol. 93, no. 10). — P. 3943—3949. — doi:10.1210/jc.2008-0607. — PMID 18682506.
  29. Badalian-Very G., Vergilio J. A., Degar B. A., Rodriguez-Galindo C., Rollins B. J. Recent advances in the understanding of Langerhans cell histiocytosis (англ.) // Br. J. Haematol. (англ.) : journal. — 2012. — January (vol. 156, no. 2). — P. 163—172. — doi:10.1111/j.1365-2141.2011.08915.x. — PMID 22017623.
  30. Zecchin D., Boscaro V., Medico E., Barault L., Martini M., Arena S., Cancelliere C., Bartolini A., Crowley E. H., Bardelli A., Gallicchio M., Di Nicolantonio F. BRAF V600E is a determinant of sensitivity to proteasome inhibitors (англ.) // Mol. Cancer Ther. : journal. — 2013. — Vol. 12, no. 12. — P. 2950—2961. — doi:10.1158/1535-7163.MCT-13-0243. — PMID 24107445.
  31. Guan K. L., Figueroa C., Brtva T. R., Zhu T., Taylor J., Barber T. D., Vojtek A. B. Negative regulation of the serine/threonine kinase B-Raf by Akt (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — September (vol. 275, no. 35). — P. 27354—27359. — doi:10.1074/jbc.M004371200. — PMID 10869359.
  32. Weber C. K., Slupsky J. R., Kalmes H. A., Rapp U. R. Active Ras induces heterodimerization of cRaf and BRaf (англ.) // Cancer Research (англ.) : journal. — American Association for Cancer Research (англ.), 2001. — May (vol. 61, no. 9). — P. 3595—3598. — PMID 11325826.
  33. Stang S., Bottorff D., Stone J. C. Interaction of activated Ras with Raf-1 alone may be sufficient for transformation of rat2 cells (англ.) // Mol. Cell. Biol. (англ.) : journal. — 1997. — June (vol. 17, no. 6). — P. 3047—3055. — doi:10.1128/MCB.17.6.3047. — PMID 9154803.
  34. Reuter C. W., Catling A. D., Jelinek T., Weber M. J. Biochemical analysis of MEK activation in NIH3T3 fibroblasts. Identification of B-Raf and other activators (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1995. — March (vol. 270, no. 13). — P. 7644—7655. — doi:10.1074/jbc.270.13.7644. — PMID 7706312.
  35. Ewing R. M., Chu P., Elisma F., Li H., Taylor P., Climie S., McBroom-Cerajewski L., Robinson M. D., O'Connor L., Li M., Taylor R., Dharsee M., Ho Y., Heilbut A., Moore L., Zhang S., Ornatsky O., Bukhman Y. V., Ethier M., Sheng Y., Vasilescu J., Abu-Farha M., Lambert J. P., Duewel H. S., Stewart I. I., Kuehl B., Hogue K., Colwill K., Gladwish K., Muskat B., Kinach R., Adams S. L., Moran M. F., Morin G. B., Topaloglou T., Figeys D. Large-scale mapping of human protein-protein interactions by mass spectrometry (англ.) // Mol. Syst. Biol. (англ.) : journal. — 2007. — Vol. 3, no. 1. — P. 89. — doi:10.1038/msb4100134. — PMID 17353931.
  36. Qiu W., Zhuang S., von Lintig F. C., Boss G. R., Pilz R. B. Cell type-specific regulation of B-Raf kinase by cAMP and 14-3-3 proteins (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2000. — October (vol. 275, no. 41). — P. 31921—31929. — doi:10.1074/jbc.M003327200. — PMID 10931830.

Ссылки[править | править код]