Fas-рецептор

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
(перенаправлено с «Fas receptor»)
Перейти к навигации Перейти к поиску
Fas-рецептор
Идентификаторы
Символы tumor necrosis factor receptor superfamily member 6FASApo-1 antigenFas AMACD95 antigenFas (TNF receptor superfamilymember 6)mutant tumor necrosis receptor superfamily member 6APO-1 cell surface antigentumor necrosis factor receptor superfamilymember 6apoptosis antigen 1FASLG receptorapoptosis-mediating surface antigen FASapoptosis signaling receptor FASTNF receptor superfamily member 6
Внешние IDs GeneCards:
Профиль экспрессии РНК
PBB GE FAS 204780 s at fs.png
Больше информации
Ортологи
Виды Человек Мышь
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (мРНК)

n/a

n/a

RefSeq (белок)

n/a

n/a

Локус (UCSC) n/a n/a
Поиск PubMed n/a
Викиданные
Просмотр/Править (Человек)

Fas-рецептор (англ. Fas receptor, сокр. FasR), также известный как апоптозный антиген 1 (APO-1 или APT), кластер дифференцировки 95 (CD95) или член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей 6 (TNFRSF6) — белок, который у людей кодируется геном FAS[1][2]. Впервые Fas был идентифицирован с использованием моноклональных антител, полученных путём иммунизации мышей клеточной линией FS-7. Таким образом, название Fas происходит от FS-7-ассоциированного поверхностного антигена[3].

Рецептор Fas представляет собой так называемый рецептор смерти, расположенный на поверхности клеток, активация которого приводит к запрограммированной гибели клеток (апоптозу). Активация FasR является началом одного из двух путей апоптоза — рецептор-опосредованного (он является внешним), второй путь — митохондриальный (внутренний)[4]. Ген, кодирующий FasR у людей локализован на 10-ой хромосоме и на 19-ой у мышей. Подобные последовательности, являющиеся эволюционно связанными (ортологи), обнаружены у большинства млекопитающих.

Ген[править | править код]

Ген рецептора FAS расположен на длинном плече 10-ой хромосомы (10q23.31) у людей и на 19-ой хромосоме у мышей. Ген находится на смысловой цепи (+) (т.н. цепь Уотсона) и имеет длину 25 255 оснований, организованных в девять экзонов, кодирующих данный белок.

Белок[править | править код]

В предыдущих отчётах было идентифицировано до восьми вариантов сплайсинга, которые транслируются в семь изоформ белка. Индуцирующий апоптоз рецептор Fas называют изоформой 1 и представляет собой трансмембранный белок 1 типа. Многие из других изоформ являются редкими гаплотипами, которые обычно связаны с состоянием заболевания. Однако две изоформы, апоптоз-индуцирующая мембраносвязанная форма и растворимая форма, являются нормальными продуктами, синтез которых посредством альтернативного сплайсинга регулируется цитотоксическим РНК-связывающим белком TIA1[5].

Зрелый белок Fas содержит 319 аминокислот, имеет предсказанную молекулярную массу 48 кДа и разделён на 3 домена: внеклеточный домен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Внеклеточный домен содержит 157 аминокислот и богат остатками цистеина. Трансмембранный и цитоплазматический домены содержат 17 и 145 аминокислот соответственно. Экзоны с 1 по 5 кодируют внеклеточную область. Экзон 6 кодирует трансмембранную область. Экзоны 7-9 кодируют внутриклеточную область.

Функции[править | править код]

Fas образует инициирующий смерть сигнальный комплекс (DISC) при связывании лиганда. Тример Fas-лиганд (FasL), закреплённый на мембране на поверхности соседней клетки, вызывает олигомеризацию Fas. Имеются недавние исследования, в которых предполагалось, что тримеризация Fas не может быть подтверждена. Другие модели предполагают олигомеризацию до 5-7 молекул Fas в DISC[6]. Данное событие также имитируется связыванием агонистического антитела Fas, хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что индуцируемый антителом апоптотический сигнал ненадёжен при изучении передачи сигналов Fas. С этой целью было использовано несколько хитроумных способов тримеризации антител в исследованиях in vitro.

При последующей агрегации домена смерти (DD) рецепторный комплекс интернализуется с помощью клеточного эндосомального механизма. Это позволяет адаптивной молекуле FADD связывать домен смерти Fas со своим собственным доменом смерти[7].

FADD также содержит эффекторный домен смерти (DED) вблизи его аминокислотного конца[8], который облегчает связывание с DED FADD-подобного бета-превращающего фермента интерлейкина-1 (FLICE), более часто называемого каспазой 8. Затем FLICE может самостоятельно активироваться посредством протеолитического расщепления на субъединицы p10 и p18, две из которых образуют активный фермент гетеротетрамера. Активная каспаза 8 затем высвобождается из DISC в цитозоль, где она расщепляет другие эффекторные каспазы, что в конечном итоге приводит к деградации ДНК, мембранному блеббингу и другим признакам апоптоза.

Недавно было также показано, что Fas способствует росту опухоли, поскольку во время прогрессирования опухоли он часто подавляется или клетки становятся устойчивыми к апоптозу. Раковые клетки в целом, независимо от их чувствительности к апоптозу Fas, зависят от конститутивной активности Fas. Это стимулируется продуцируемыми опухолевыми клетками Fas-лигандов, необходимых для оптимального роста[9].

Хотя было показано, что Fas стимулирует рост опухоли в вышеупомянутых моделях мышей, анализ базы данных геномики рака человека показал, что FAS значительно не амплифицируется очагово в наборе данных из 3131 опухолей (FAS не является онкогеном), но значительно фокально удаляется во всех наборах данных из этих 3131 опухолей[10], предполагая, что FAS функционирует как супрессор опухолей у людей.

В культивируемых клетках FasL индуцирует различные типы апоптоза раковых клеток через рецептор Fas. На моделях AOM-DSS-индуцированной карциномы толстой кишки и MCA-индуцированной саркомы мышей было показано, что Fas действует как супрессор опухолей[11]. Кроме того, рецептор Fas также опосредует опухоль-специфическую цитотоксичность Т-лимфоцитов (CTL)[12].

Роль в апоптозе[править | править код]

В некоторых статьях предполагается, что внешний путь Fas является достаточным для индукции полного апоптоза, происходящего в определённых типах клеток посредством сборки DISC и последующей активации каспазы 8. Эти клетки называются клетками 1 типа и характеризуются неспособностью антиапоптотических членов семейства Bcl-2 (а именно Bcl-2 и Bcl-xL) защищать от опосредованного Fas апоптоза. Характерные клетки 1 типа включают H9, CH1, SKW6.4 и SW480, все из которых представляют собой линии лимфоцитов, кроме последней, которая представляет собой линию клеток аденокарциномы толстой кишки. Тем не менее, в каскаде сигналов Fas существуют доказательства перекрёстных помех между внешним и внутренним путями.

В большинстве типов клеток каспаза 8 катализирует расщепление проапоптотического белка BH3-only Bid в его усеченную форму, tBid. Только BH-3 члены семейства Bcl-2 взаимодействуют исключительно с антиапоптотическими членами семейства (Bcl-2, Bcl-xL), позволяя Bak и Bax транслоцироваться на наружную митохондриальную мембрану, таким образом проникая в неё и облегчая высвобождение проапоптотические белки, таких как цитохром C и Smac/DIABLO, антагониста ингибиторов белков апоптоза (IAPs).

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе.

Взаимодействие[править | править код]

Fas-рецептор взаимодействует со следующими белками:

Примечания[править | править код]

  1. Lichter P., Walczak H., Weitz S., Behrmann I., Krammer P. H. The human APO-1 (APT) antigen maps to 10q23, a region that is syntenic with mouse chromosome 19 (англ.) // Genomics : journal. — 1992. — September (vol. 14, no. 1). — P. 179—180. — DOI:10.1016/S0888-7543(05)80302-7. — PMID 1385299.
  2. Inazawa J., Itoh N., Abe T., Nagata S. Assignment of the human Fas antigen gene (Fas) to 10q24.1 (англ.) // Genomics : journal. — 1992. — November (vol. 14, no. 3). — P. 821—822. — DOI:10.1016/S0888-7543(05)80200-9. — PMID 1385309.
  3. Nagata S. Early work on the function of CD95, an interview with Shige Nagata (англ.) // Cell Death & Differentiation : journal. — 2004. — July (vol. 11 Suppl 1, no. Suppl 1). — P. S23—7. — DOI:10.1038/sj.cdd.4401453. — PMID 15143352.
  4. Wajant H. The Fas signaling pathway: more than a paradigm. (англ.) // Science. — 2002. — Vol. 296, no. 5573. — P. 1635—1636. — DOI:10.1126/science.1071553. — PMID 12040174.
  5. Izquierdo J. M., Majós N., Bonnal S., Martínez C., Castelo R., Guigó R., Bilbao D., Valcárcel J. Regulation of Fas alternative splicing by antagonistic effects of TIA-1 and PTB on exon definition (англ.) // Mol. Cell (англ.) : journal. — 2005. — August (vol. 19, no. 4). — P. 475—484. — DOI:10.1016/j.molcel.2005.06.015. — PMID 16109372.
  6. Wang et al. The Fas–FADD death domain complex structure reveals the basis of DISC assembly and disease mutations (англ.) // Nat Struct Mol Biol : journal. — 2010. — Vol. 17, no. 11. — P. 1324—1329. — DOI:10.1038/nsmb.1920. — PMID 20935634.
  7. Huang B. et al. NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain (англ.) // Nature : journal. — 1996. — Vol. 384, no. 6610. — P. 638—641. — DOI:10.1038/384638a0. — PMID 8967952.
  8. Eberstadt M. et al. NMR structure and mutagenesis of the FADD (Mort1) death-effector domain (англ.) // Nature : journal. — 1998. — Vol. 392, no. 6679. — P. 941—945. — DOI:10.1038/31972. — PMID 9582077.
  9. Chen L., Park S. M., Tumanov A. V., Hau A., Sawada K., Feig C., Turner J. R., Fu Y. X., Romero I. L., Lengyel E., Peter M. E. CD95 promotes tumour growth (англ.) // Nature. — 2010. — May (vol. 465, no. 7297). — P. 492—496. — DOI:10.1038/nature09075. — PMID 20505730.
  10. Tumorscape (недоступная ссылка). The Broad Institute. Дата обращения 20 октября 2019. Архивировано 14 апреля 2012 года.
  11. Liu F., Bardhan K., Yang D., Thangaraju M., Ganapathy V., Liles G., Lee J., Liu K. NF-κB directly regulates Fas transcription to modulate Fas-mediated apoptosis and tumor suppression (англ.) // J Biol Chem : journal. — 2012. — June (vol. 287, no. 30). — P. 25530—25540. — DOI:10.1074/jbc.M112.356279. — PMID 22669972.
  12. Yang D., Torres C. M., Bardhan K., Zimmerman M., McGaha T. L., Liu K. Decitabine and vorinostat cooperate to sensitize colon carcinoma cells to Fas ligand-induced apoptosis in vitro and tumor suppression in vivo (англ.) // J. Immunol. (англ.) : journal. — 2012. — May (vol. 188, no. 9). — P. 4441—4449. — DOI:10.4049/jimmunol.1103035. — PMID 22461695.
  13. 1 2 3 Gajate C., Mollinedo F. Cytoskeleton-mediated death receptor and ligand concentration in lipid rafts forms apoptosis-promoting clusters in cancer chemotherapy (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2005. — March (vol. 280, no. 12). — P. 11641—11647. — DOI:10.1074/jbc.M411781200. — PMID 15659383.
  14. 1 2 3 MacFarlane M., Ahmad M., Srinivasula S. M., Fernandes-Alnemri T., Cohen G. M., Alnemri E. S. Identification and molecular cloning of two novel receptors for the cytotoxic ligand TRAIL (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1997. — October (vol. 272, no. 41). — P. 25417—25420. — DOI:10.1074/jbc.272.41.25417. — PMID 9325248.
  15. 1 2 Shu H. B., Halpin D. R., Goeddel D. V. Casper is a FADD- and caspase-related inducer of apoptosis (англ.) // Immunity : journal. — Cell Press (англ.), 1997. — June (vol. 6, no. 6). — P. 751—763. — DOI:10.1016/S1074-7613(00)80450-1. — PMID 9208847.
  16. Vincenz C., Dixit V. M. Fas-associated death domain protein interleukin-1beta-converting enzyme 2 (FLICE2), an ICE/Ced-3 homologue, is proximally involved in CD95- and p55-mediated death signaling (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1997. — March (vol. 272, no. 10). — P. 6578—6583. — DOI:10.1074/jbc.272.10.6578. — PMID 9045686.
  17. Pan G., O'Rourke K., Chinnaiyan A. M., Gentz R., Ebner R., Ni J., Dixit V. M. The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL (англ.) // Science. — 1997. — April (vol. 276, no. 5309). — P. 111—113. — DOI:10.1126/science.276.5309.111. — PMID 9082980.
  18. Huang B., Eberstadt M., Olejniczak E. T., Meadows R. P., Fesik S. W. NMR structure and mutagenesis of the Fas (APO-1/CD95) death domain (англ.) // Nature : journal. — 1996. — Vol. 384, no. 6610. — P. 638—641. — DOI:10.1038/384638a0. — PMID 8967952.
  19. Chinnaiyan A. M., O'Rourke K., Tewari M., Dixit V. M. FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis (англ.) // Cell : journal. — Cell Press (англ.), 1995. — May (vol. 81, no. 4). — P. 505—512. — DOI:10.1016/0092-8674(95)90071-3. — PMID 7538907.
  20. Thomas L. R., Stillman D. J., Thorburn A. Regulation of Fas-associated death domain interactions by the death effector domain identified by a modified reverse two-hybrid screen (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 2002. — September (vol. 277, no. 37). — P. 34343—34348. — DOI:10.1074/jbc.M204169200. — PMID 12107169.
  21. Micheau O., Tschopp J. Induction of TNF receptor I-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes (англ.) // Cell : journal. — Cell Press (англ.), 2003. — July (vol. 114, no. 2). — P. 181—190. — DOI:10.1016/S0092-8674(03)00521-X. — PMID 12887920.
  22. Starling G. C., Bajorath J., Emswiler J., Ledbetter J. A., Aruffo A., Kiener P. A. Identification of amino acid residues important for ligand binding to Fas (англ.) // J. Exp. Med. (англ.) : journal. — Rockefeller University Press (англ.), 1997. — April (vol. 185, no. 8). — P. 1487—1492. — DOI:10.1084/jem.185.8.1487. — PMID 9126929.
  23. Schneider P., Bodmer J. L., Holler N., Mattmann C., Scuderi P., Terskikh A., Peitsch M. C., Tschopp J. Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction (англ.) // J. Biol. Chem. : journal. — 1997. — July (vol. 272, no. 30). — P. 18827—18833. — DOI:10.1074/jbc.272.30.18827. — PMID 9228058.
  24. Jung Y. S., Kim K. S., Kim K. D., Lim J. S., Kim J. W., Kim E. Apoptosis-linked gene 2 binds to the death domain of Fas and dissociates from Fas during Fas-mediated apoptosis in Jurkat cells (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun. (англ.) : journal. — 2001. — October (vol. 288, no. 2). — P. 420—426. — DOI:10.1006/bbrc.2001.5769. — PMID 11606059.
  25. Okura T., Gong L., Kamitani T., Wada T., Okura I., Wei C. F., Chang H. M., Yeh E. T. Protection against Fas/APO-1- and tumor necrosis factor-mediated cell death by a novel protein, sentrin (англ.) // J. Immunol. (англ.) : journal. — 1996. — November (vol. 157, no. 10). — P. 4277—4281. — PMID 8906799.
  26. Ryu S. W., Chae S. K., Kim E. Interaction of Daxx, a Fas binding protein, with sentrin and Ubc9 (англ.) // Biochem. Biophys. Res. Commun. (англ.) : journal. — 2000. — December (vol. 279, no. 1). — P. 6—10. — DOI:10.1006/bbrc.2000.3882. — PMID 11112409.

Внешние ссылки[править | править код]