IRF8

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Регуляторный фактор интерферона 8
Идентификаторы
Символ IRF8 ; H-ICSBP; ICSBP; ICSBP1; IRF-8
Внешние ID OMIM: 601565 MGI96395 HomoloGene1629 GeneCards: IRF8 Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE IRF8 204057 at tn.png
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 3394 15900
Ensembl ENSG00000140968 ENSMUSG00000041515
UniProt Q02556 P23611
RefSeq (мРНК) NM_002163 NM_008320
RefSeq (белок) NP_002154 NP_032346
Локус (UCSC) Chr 16:
85.93 – 85.96 Mb
Chr 8:
120.74 – 120.76 Mb
Поиск в PubMed [1] [2]

Регуляторный фактор интерферона 8 (IRF8) известный также как последовательно-связывающий белок консенсуса интерферона (ICSBP) — белок, который у человека кодируется геном IRF8.[1][2][3] IRF8 является фактором транскрипции, который имеет несколько важных функций в регуляции коммитирования и в миелоидном[en] клеточном созревании, в том числе и в плане общего миелоидного предшественника (CMP), чтобы дифференцировать клетки-предшественники в моноциты.

Функция[править | править вики-текст]

Последовательно-связывающий белок консенсуса интерферона (ICSBP) является фактором транскрипции в семействе регуляторных факторов интерферона (IRF). Белки этого семейства состоят из консервативного ДНК-связывающего домена в N-концевой области[en] и расходящейся С-концевой[en] области, которая служит в качестве регуляторного домена. В семействе IRF белки связываются с ИФН-стимулированными элементами ответа (ISRE) и регулируют экспрессию генов, стимулированных интерфероном типа I, а именно IFN-α и IFN-β. Белки семейства IRF также контролируют экспрессию ИФН-α и ИФН-β-регуляторных генов, которая вызвана вирусной инфекцией.[1]

Нокаутные исследования[править | править вики-текст]

IFN-продуцирующие клетки (mIPCs) отсутствовали во всех лимфоидных органах у ICSBP нокаутных (KO) мышей, также обнаружено отсутствие CD11clowB220+Ly6C+CD11b клеток. Параллельно, CD11c+ клетки, выделенные из селезенки ICSBP KO были неспособны произвести интерфероны типа I в ответ на вирусную стимуляцию. У мышей ICSBP KO было также выявлено заметное снижение подмножества дендритных клеток (DC), выражающее маркер CD8alpha (CD8alpha+ DCs) в селезёнке, лимфатических узлах и вилочковой железе. Кроме того, в ICSBP-дефицитных CD8alpha+ DC представлен заметно ослабленный фенотип по сравнению с WT DC. Они экспрессировали очень низкие уровни молекул костимуляторной (межклеточной адгезии ICAM1, CD40, CD80, CD86) и ареахоминг Т-клеток рецептора хемокинов CCR7.[4]

Клиническое значение[править | править вики-текст]

В миелоидных клеток, IRF8 регулирует экспрессию Bax и Fas для регулировки апоптоза.[5] В хронический миелоидном лейкозе (ХМЛ), IRF8 регулирует CML апоптоз кислотной церамидазой[en] в качестве посредника.[6]

IRF8 экспрессируется на высоком уровне в миелоидных клетках, и был первоначально идентифицирован в качестве критического линейно-специфического фактора транскрипции для дифференцировки миелоидных клеток.[7] Недавние исследования, однако, показали, что IRF8 также экспрессируется в некроветворные клетки рака, хотя на низком уровне. Кроме того, IRF8 также может быть дополнительно регулируется IFN-γ в не-кроветворных клетках. IRF8 опосредует экспрессию Fas, Вах, FLIP[en], JAK1 и STAT1 для опосредования апоптоза в некроветворных раковых клетках.[8][9][10]

Анализ базы геномных данных рака у человека показал, что IRF8 существенно не усиливается по всему набору данных по более чем 3 тысячам опухолей, но был значительно в них снижен, поэтому предполагается, что IRF8 — потенциальный супрессор опухоли в организме человека.[11] Молекулярный анализ показал, что ген промотор IRF8 гиперметилирован в человеческие карциномы клеток толстой кишки,[10][12] указывая, что эти клетки могут использовать метилирование ДНК, чтобы подавить экспрессию IRF8 для продвижения болезни.

Взаимодействия[править | править вики-текст]

IRF8, как было выявлено, взаимодействуют с IRF1[13][14] и COPS2.[15]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 Entrez Gene: IRF8 interferon regulatory factor 8.
  2. (December 1992) «Human interferon consensus sequence binding protein is a negative regulator of enhancer elements common to interferon-inducible genes». J. Biol. Chem. 267 (35): 25589–96. PMID 1460054.
  3. (June 2002) «A novel interferon regulatory factor (IRF), IRF-10, has a unique role in immune defense and is induced by the v-Rel oncoprotein». Mol. Cell. Biol. 22 (11): 3942–57. DOI:10.1128/MCB.22.11.3942-3957.2002. PMID 11997525.
  4. (January 2002) «ICSBP/IRF-8: its regulatory roles in the development of myeloid cells». J. Interferon Cytokine Res. 22 (1): 145–52. DOI:10.1089/107999002753452755. PMID 11846985.
  5. (November 2011) «Cutting edge: IRF8 regulates Bax transcription in vivo in primary myeloid cells». J. Immunol. 187 (9): 4426–30. DOI:10.4049/jimmunol.1101034. PMID 21949018.
  6. (April 2011) «IRF8 regulates acid ceramidase expression to mediate apoptosis and suppresses myelogeneous leukemia». Cancer Res. 71 (8): 2882–91. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-10-2493. PMID 21487040.
  7. (October 1996) «Immunodeficiency and chronic myelogenous leukemia-like syndrome in mice with a targeted mutation of the ICSBP gene». Cell 87 (2): 307–17. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81348-3. PMID 8861914.
  8. (February 2009) «IFN regulatory factor 8 sensitizes soft tissue sarcoma cells to death receptor-initiated apoptosis via repression of FLICE-like protein expression». Cancer Res. 69 (3): 1080–8. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-08-2520. PMID 19155307.
  9. (October 2007) «IFN regulatory factor 8 mediates apoptosis in nonhemopoietic tumor cells via regulation of Fas expression». J. Immunol. 179 (7): 4775–82. DOI:10.4049/jimmunol.179.7.4775. PMID 17878376.
  10. 1 2 (April 2007) «Repression of IFN regulatory factor 8 by DNA methylation is a molecular determinant of apoptotic resistance and metastatic phenotype in metastatic tumor cells». Cancer Res. 67 (7): 3301–9. DOI:10.1158/0008-5472.CAN-06-4068. PMID 17409439.
  11. Tumorscape. The Broad Institute.
  12. (December 2008) «DNA methylation represses IFN-gamma-induced and signal transducer and activator of transcription 1-mediated IFN regulatory factor 8 activation in colon carcinoma cells». Mol. Cancer Res. 6 (12): 1841–51. DOI:10.1158/1541-7786.MCR-08-0280. PMID 19074829.
  13. (October 1998) «Functional domains of interferon regulatory factor I (IRF-1)». Biochem. J. 335 (1): 147–57. PMID 9742224.
  14. (June 1995) «Functional domain analysis of interferon consensus sequence binding protein (ICSBP) and its association with interferon regulatory factors». J. Biol. Chem. 270 (22): 13063–9. DOI:10.1074/jbc.270.22.13063. PMID 7768900.
  15. (December 2000) «Interaction between interferon consensus sequence-binding protein and COP9/signalosome subunit CSN2 (Trip15). A possible link between interferon regulatory factor signaling and the COP9/signalosome». J. Biol. Chem. 275 (50): 39081–9. DOI:10.1074/jbc.M004900200. PMID 10991940.

Литература[править | править вики-текст]

  • (1993) «Human interferon consensus sequence binding protein is a negative regulator of enhancer elements common to interferon-inducible genes.». J. Biol. Chem. 267 (35): 25589–96. PMID 1460054.
  • (1995) «Functional domain analysis of interferon consensus sequence binding protein (ICSBP) and its association with interferon regulatory factors.». J. Biol. Chem. 270 (22): 13063–9. DOI:10.1074/jbc.270.22.13063. PMID 7768900.
  • (1996) «Immunodeficiency and chronic myelogenous leukemia-like syndrome in mice with a targeted mutation of the ICSBP gene.». Cell 87 (2): 307–17. DOI:10.1016/S0092-8674(00)81348-3. PMID 8861914.
  • (1998) «Functional domains of interferon regulatory factor I (IRF-1).». Biochem. J. 335 (1): 147–57. PMID 9742224.
  • (1999) «Interferon consensus sequence-binding protein is constitutively expressed and differentially regulated in the ocular lens.». J. Biol. Chem. 274 (14): 9686–91. DOI:10.1074/jbc.274.14.9686. PMID 10092656.
  • (1999) «Interferon-gamma signaling in human retinal pigment epithelial cells mediated by STAT1, ICSBP, and IRF-1 transcription factors.». Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40 (5): 976–82. PMID 10102295.
  • (2000) «PU.1 and interferon consensus sequence-binding protein regulate the myeloid expression of the human Toll-like receptor 4 gene.». J. Biol. Chem. 275 (13): 9773–81. DOI:10.1074/jbc.275.13.9773. PMID 10734131.
  • (2001) «Interaction between interferon consensus sequence-binding protein and COP9/signalosome subunit CSN2 (Trip15). A possible link between interferon regulatory factor signaling and the COP9/signalosome.». J. Biol. Chem. 275 (50): 39081–9. DOI:10.1074/jbc.M004900200. PMID 10991940.
  • (2002) «A novel interferon regulatory factor (IRF), IRF-10, has a unique role in immune defense and is induced by the v-Rel oncoprotein.». Mol. Cell. Biol. 22 (11): 3942–57. DOI:10.1128/MCB.22.11.3942-3957.2002. PMID 11997525.
  • (2005) «The interferon consensus sequence-binding protein activates transcription of the gene encoding neurofibromin 1.». J. Biol. Chem. 279 (49): 50874–85. DOI:10.1074/jbc.M405736200. PMID 15371411.
  • (2005) «Synergistic activation of interleukin-12 p35 gene transcription by interferon regulatory factor-1 and interferon consensus sequence-binding protein.». J. Biol. Chem. 279 (53): 55609–17. DOI:10.1074/jbc.M406565200. PMID 15489234.
  • (2005) «High-throughput mapping of a dynamic signaling network in mammalian cells.». Science 307 (5715): 1621–5. DOI:10.1126/science.1105776. PMID 15761153.
  • (2005) «Ubiquitin-dependent degradation of interferon regulatory factor-8 mediated by Cbl down-regulates interleukin-12 expression.». J. Biol. Chem. 280 (25): 23531–9. DOI:10.1074/jbc.M414296200. PMID 15837792.
  • (2006) «IRF-8/interferon (IFN) consensus sequence-binding protein is involved in Toll-like receptor (TLR) signaling and contributes to the cross-talk between TLR and IFN-gamma signaling pathways.». J. Biol. Chem. 281 (15): 10073–80. DOI:10.1074/jbc.M507788200. PMID 16484229.
  • (2006) «Leukemia-associated, constitutively active mutants of SHP2 protein tyrosine phosphatase inhibit NF1 transcriptional activation by the interferon consensus sequence binding protein.». Mol. Cell. Biol. 26 (17): 6311–32. DOI:10.1128/MCB.00036-06. PMID 16914719.
  • (2006) «Inhibition of monocytic differentiation by phosphorylation-deficient Stat1 is associated with impaired expression of Stat2, ICSBP/IRF8 and C/EBPepsilon.». Scand. J. Immunol. 64 (3): 271–9. DOI:10.1111/j.1365-3083.2006.01827.x. PMID 16918696.
  • (2013) «Coronary Heart Disease in Systemic Lupus Erythematosus Is Associated with Interferon Regulatory Factor 8 Gene Variants». Circ. Cardiovasc. Genet. May 9. [Epub ahead of print] 6 (3): 255–63. DOI:10.1161/CIRCGENETICS.113.000044. PMID 23661672.
  • (2007) «Mapping of nine porcine interferon regulatory factor genes.». Anim. Genet. 37 (6): 600–1. DOI:10.1111/j.1365-2052.2006.01525.x. PMID 17121613.
  • (2007) «PU.1, interferon regulatory factor (IRF) 2, and the interferon consensus sequence-binding protein (ICSBP/IRF8) cooperate to activate NF1 transcription in differentiating myeloid cells.». J. Biol. Chem. 282 (9): 6629–43. DOI:10.1074/jbc.M607760200. PMID 17200120.
  • (2006) «ICSBP/IRF-8 differentially regulates antigen uptake during dendritic-cell development and affects antigen presentation to CD4+ T cells.». Blood 108 (2): 609–617. DOI:10.1182/blood-2005-11-4490. PMID 16569763.
  • (2002) «ICSBP is essential for the development of mouse type I interferon-producing cells and for the generation and activation of CD8alpha(+) dendritic cells.». J. Exp. Med. 196 (11): 1415–1425. DOI:10.1084/jem.20021263. PMID 12461077.


Интерферон регуляторные факторы