Эта статья входит в число добротных статей

SMAD2

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Член 2 семейства SMAD
Protein SMAD2 PDB 1dev.png
PDB представлено на основе 1dev.
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Идентификаторы
Символ SMAD2 ; JV18; JV18-1; MADH2; MADR2; hMAD-2; hSMAD2
Внешние ID OMIM: 601366 MGI108051 HomoloGene21197 GeneCards: SMAD2 Gene
Профиль экспрессии РНК
PBB GE SMAD2 203075 at tn.png
PBB GE SMAD2 203076 s at tn.png
PBB GE SMAD2 203077 s at tn.png
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 4087 17126
Ensembl ENSG00000175387 ENSMUSG00000024563
UniProt Q15796 Q62432
RefSeq (мРНК) NM_001003652 NM_001252481
RefSeq (белок) NP_001003652 NP_001239410
Локус (UCSC) Chr 18:
45.36 – 45.46 Mb
Chr 18:
76.24 – 76.31 Mb
Поиск в PubMed [1] [2]

SMAD2 (англ. Mothers against decapentaplegic homolog 2, Similar to Mothers Against Decapentaplegic[1]) — белок, кодируемый у человека геном SMAD2[2][3]. Он относится к семейству белков SMAD, члены которого подобны белковым продуктам гена Mad (англ. mothers against decapentaplegic) плодовой мушки Drosophila melanogaster и гена SMA нематоды C. elegans. Белки SMAD — преобразователи сигналов и транскрипционные модуляторы, которые опосредуют несколько сигнальных путей.

Ген[править | править вики-текст]

У человека ген SMAD2 находится на 18-ой хромосоме в локусе 18q21.1 и содержит 16 экзонов[4]. Этот ген экспрессируется на высоких уровнях в скелетных мышцах, клетках эндотелия, сердце и плаценте[5].

Структура[править | править вики-текст]

В отсутствие трансформирующего фактора роста (TGFβ) SMAD2 существует в виде мономера, однако под действием (TGFβ) он формирует гетеродимер с другим белком группы SMAD, SMAD4[en]. SMAD2 состоит из 467 аминокислотных остатков. Остатки 74, 149, 161 и 166 участвуют в связывании этим белком ионов цинка. Остатки 10—176 формируют домен МН1 (англ. MAD homology 1), а остатки 274—467 — MH2. Остатки 221—225 образуют так называемый PY-мотив. Во вторичной структуре белка присутствуют альфа-спирали, бета-слои и повороты[en][5].

Посттрансляционные модификации[править | править вики-текст]

Возможны различные посттрансляционные модификации этого белка. Во-первых, SMAD2 может быть ацетилирован по остаткам серина 2 и лизина 19. Ацетилирование по лизину 19 активирует этот белок, усиливая его связывание с ДНК в промоторах генов-мишеней. В ядре SMAD2 может ацетилироваться под действием EP300[en] (р300). Во-вторых, возможно фосфорилирование SMAD2 по остаткам треонина 220, остаткам серина 245, 250 и 255. В ответ на сигнал TGFβ и киназой-рецептором активина 1 типа[en] он может быть фосфорилирован по Ser 465/467, рекрутируя другие белки (например, SNON) для дальнейшей деградации. В ответ на декорин[en] — естественный ингибитор сигнального пути TGFβ — SMAD2 фосфорилируется по Ser 240 киназой CaMK2[en]. В ответ на сигнал эпидермального фактора роста (EGF) киназа MAPK3[en] фосфорилирует SMAD2. Также возможно фосфорилирование SMAD2 белком PDPK1[en]. В-третьих, в ответ на сигнал TGFβ SMAD2 может убиквитинироваться NEDD4L[en], который стимулирует его деградацию. Моноубиквитирование SMAD2 предотвращает связывание этого белка с ДНК. Деубиквитирование под действием USP15[en] смягчает это ингибирование[5].

Функции[править | править вики-текст]

SMAD2 опосредует сигнал трансформирующего фактора роста (TGFβ), и, таким образом, регулирует несколько клеточных процессов, таких как клеточная пролиферация, апоптоз и дифференцировка. Этот белок рекрутируется рецепторами TGFβ за счет взаимодействия с якорным белком SARA[en] (англ. SMAD anchor for receptor activation). В ответ на сигнал TGFβ этот белок фосфорилируют рецепторы TGFβ серин-серин-метионин-серин (SSMS)-мотивам на его С-конце. Фосфорилирование вызывает диссоциацию SARA от рецепторов TGFβ и ассоциацию SARA с другим членом семейства SMAD, SMAD4[en]. Ассоциация с SMAD4 важна для транслокации данного белка в ядро клетки, где он связывается с элементом PRE в промоторе-мишени и активирует транскрипцию[5]. Этот белок может также быть фосфорилирован киназой-рецептором активина 1 типа и опосредовать сигнал от активина[en][6][7].

Примером подобных эффектов, связанных с TGFβ, может служить участие SMAD2 в TGF-β1-индуцированном апоптозе эпителиальных клеток дёсен человека[8], а сверхэкспрессия SMAD2 приводит к снижению пролиферации клеток соединительного эпителия[9]. Кроме того, установлено, что кальций-чувствительные рецепторы[en] блокируют сигнальный путь TGF-β через фосфорилирование SMAD2[10]. SMAD2, совместно с TGF-β, участвует и в регуляции развития, в частности, он задействован в регуляции дифференцировки клеток гладких мышц стенок сосудов из нервного гребня[11].

SMAD2 выполняет и другие функции, не связанные с TGFβ. Например, этот белок, совместно с белком p38[en], вовлечён в определение судьбы клеток зародышевой линии с генотипом XY[12]. Показано, что у мышей полиомавирусная микроРНК действует на апоптоз посредством ингибирования SMAD2[13].

Клиническое значение[править | править вики-текст]

SMAD2 может быть вовлечён в развитие некоторых опухолей, например, TGF-β-SMAD2-зависимая активация циклин-зависимой киназы 25А (CDC25A[en]) усиливает пролиферацию метастазирующих клеток рака молочной железы[14]. В то же время сигнальный путь SMAD2/3 совместно с гистонметилтрансферазой (H3K9) подавляет метастазирование при раке лёгкого[15] и может выступать как супрессор колоректальной карциномы[5]. Кроме того, установлено, что у мышей нарушения в сигнальном пути SMAD2 приводят к развитию сосудистой аневризмы[16].

Взаимодействия с другими белками[править | править вики-текст]

SMAD2 взаимодействует со множеством различных белков: по разным данным насчитывают 220—260 взаимодействий. SMAD2 положительно регулирует активность киназы PDPK1, вызывая её диссоциацию от белка семейства 14-3-3 YWHAQ[en], который выступает отрицательным регулятором этой киназы. Через МН2-домен SMAD2 взаимодействует с ZFYVE9[en], LEMD3[en], PMEPA1[en], в дефосфорилированным состоянием через домены МН1 и МН2 взаимодействует с RANBP3[en]. Под действием TGFβ может образовывать комплекс с SMAD3[en] и TRIM33[en][5]. С полным списком белков, с которыми взаимодействует SMAD2, можно ознакомиться в специальных базах данных (см.).

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Curiosities of Biological Nomenclature. Gene Names.
  2. Eppert K., Scherer S. W., Ozcelik H., Pirone R., Hoodless P., Kim H., Tsui L. C., Bapat B., Gallinger S., Andrulis I. L., Thomsen G. H., Wrana J. L., Attisano L. MADR2 maps to 18q21 and encodes a TGFbeta-regulated MAD-related protein that is functionally mutated in colorectal carcinoma. (англ.) // Cell. — 1996. — Vol. 86, no. 4. — P. 543—552. — PMID 8752209. исправить
  3. Riggins G. J., Thiagalingam S., Rozenblum E., Weinstein C. L., Kern S. E., Hamilton S. R., Willson J. K., Markowitz S. D., Kinzler K. W., Vogelstein B. Mad-related genes in the human. (англ.) // Nature genetics. — 1996. — Vol. 13, no. 3. — P. 347—349. — DOI:10.1038/ng0796-347. — PMID 8673135. исправить
  4. SMAD2 SMAD family member 2 [ Homo sapiens (human) ].
  5. 1 2 3 4 5 6 UniProtKB - Q15796 (SMAD2_HUMAN).
  6. Entrez Gene: SMAD2 SMAD family member 2.
  7. Gabriella Mincione, Maria Carmela Di Marcantonio, Chiara Tarantelli, Sonia D'Inzeo, Arianna Nicolussi, Francesco Nardi, Caterina Francesca Donini, Anna Coppa. EGF and TGF-β1 Effects on Thyroid Function // Journal of Thyroid Research. — 2011. — Vol. 2011.
  8. Yoshimoto T., Fujita T., Kajiya M., Matsuda S., Ouhara K., Shiba H., Kurihara H. Involvement of smad2 and Erk/Akt cascade in TGF-β1-induced apoptosis in human gingival epithelial cells. (англ.) // Cytokine. — 2015. — DOI:10.1016/j.cyto.2015.03.011. — PMID 25882870. исправить
  9. Alotaibi M. K., Kitase Y., Shuler C. F. Smad2 overexpression reduces the proliferation of the junctional epithelium. (англ.) // Journal of dental research. — 2014. — Vol. 93, no. 9. — P. 898—903. — DOI:10.1177/0022034514543016. — PMID 25023446. исправить
  10. Organista-Juárez D., Carretero-Ortega J., Vicente-Fermín O., Vázquez-Victorio G., Sosa-Garrocho M., Vázquez-Prado J., Macías-Silva M., Reyes-Cruz G. Calcium-sensing receptor inhibits TGF-β-signaling by decreasing Smad2 phosphorylation. (англ.) // IUBMB life. — 2013. — Vol. 65, no. 12. — P. 1035—1042. — DOI:10.1002/iub.1232. — PMID 24273150. исправить
  11. Xie W. B., Li Z., Shi N., Guo X., Tang J., Ju W., Han J., Liu T., Bottinger E. P., Chai Y., Jose P. A., Chen S. Y. Smad2 and myocardin-related transcription factor B cooperatively regulate vascular smooth muscle differentiation from neural crest cells. (англ.) // Circulation research. — 2013. — Vol. 113, no. 8. — P. e76–86. — DOI:10.1161/CIRCRESAHA.113.301921. — PMID 23817199. исправить
  12. Wu Q., Fukuda K., Weinstein M., Graff J. M., Saga Y. SMAD2 and p38 signaling pathways act in concert to determine XY primordial germ cell fate in mice. (англ.) // Development (Cambridge, England). — 2015. — Vol. 142, no. 3. — P. 575—586. — DOI:10.1242/dev.119446. — PMID 25605784. исправить
  13. Sung C. K., Yim H., Andrews E., Benjamin T. L. A mouse polyomavirus-encoded microRNA targets the cellular apoptosis pathway through Smad2 inhibition. (англ.) // Virology. — 2014. — Vol. 468-470. — P. 57—62. — DOI:10.1016/j.virol.2014.07.052. — PMID 25146733. исправить
  14. Sengupta S., Jana S., Bhattacharyya A. TGF-β-Smad2 dependent activation of CDC 25A plays an important role in cell proliferation through NFAT activation in metastatic breast cancer cells. (англ.) // Cellular signalling. — 2014. — Vol. 26, no. 2. — P. 240—252. — DOI:10.1016/j.cellsig.2013.11.013. — PMID 24269534. исправить
  15. Wu P. C., Lu J. W., Yang J. Y., Lin I. H., Ou D. L., Lin Y. H., Chou K. H., Huang W. F., Wang W. P., Huang Y. L., Hsu C., Lin L. I., Lin Y. M., Shen C. K., Tzeng T. Y. H3K9 histone methyltransferase, KMT1E/SETDB1, cooperates with the SMAD2/3 pathway to suppress lung cancer metastasis. (англ.) // Cancer research. — 2014. — Vol. 74, no. 24. — P. 7333—7343. — DOI:10.1158/0008-5472.CAN-13-3572. — PMID 25477335. исправить
  16. Loinard C., Basatemur G., Masters L., Baker L., Harrison J., Figg N., Vilar J., Sage A. P., Mallat Z. Deletion of chromosome 9p21 noncoding cardiovascular risk interval in mice alters Smad2 signaling and promotes vascular aneurysm. (англ.) // Circulation. Cardiovascular genetics. — 2014. — Vol. 7, no. 6. — P. 799—805. — DOI:10.1161/CIRCGENETICS.114.000696. — PMID 25176937. исправить

Литература[править | править вики-текст]

Ссылки[править | править вики-текст]