Trk-рецептор

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Trk-рецептор — представитель семейства тирозинкиназ, регулирующих синаптическую эффективность и пластичность в нервной системе млекопитающих. Trk-рецепторы влияют на выживание нейронов и их дифференцировку с помощью нескольких сигнальных каскадов. Также активация этих рецепторов оказывает существенное влияние на функциональные свойства нейронов[1][2].

Самыми распространёнными лигандами Trk-рецепторов являются нейротрофины (семейство факторов роста, необходимых для функционирования нервной системы)[3]. Связывание этих молекул очень специфично. Каждый тип нейротрофинов имеет свою отличную от других аффинную связь с соответствующим Trk-рецептором. Активация Trk-рецепторов нейротрофинами может приводить к активации сигнальных каскадов, в результате чего повышается выживаемость и меняются другие функциональные характеристики клеток.

Происхождение названия[править | править код]

Аббревиатура Trk происходит от тропомиозин-рецепторной киназы, или от «тирозинный рецептор киназы»[1][4].

Семейство Trk-рецепторов получило название от онкогена trk, чья идентификация привела к открытию её первого члена TrkA. Trk, первоначально идентифицированный в раковой опухоли прямой кишки, часто (в 25 % случаев) активирует рак щитовидной железы[5]. Онкоген возник в результате мутации в 1-ой хромосоме, приводящей к слиянию первых семи экзонов тропомиозина с трансмембранными и цитоплазматическими доменами TrkA-рецептора. В норме Trk-рецепторы не содержат аминокислотных последовательностей тропомиозина.

Типы Trk-рецепторов и соответствующие им лиганды[править | править код]

Три наиболее распространённых типа Trk-рецепторов — TrkA, TrkB и TrkC. Каждый из этих рецепторов имеет разную аффинность к определённым нейротрофинам. Различия в передаче сигналов, инициированных этими отдельными типами рецепторов, важны для запуска разнообразных биологических реакций[3].

Нейротрофиновые лиганды Trk-рецепторов являются «обработанными» (процессированными) лигандами. Это значит, что они синтезируются в незрелой форме, а потом трансформируются за счёт расщепления протеазами. Незрелые нейротрофины специфичны только для одного общего p75NTR-рецептора. Однако расщепление протеазой генерирует нейротрофины, имеющие высокую аффинность к соответствующим Trk-рецепторам. Процессированные нейротрофины всё ещё могут связываться с p75NTR, но с гораздо меньшей аффинностью.

TrkA[править | править код]

TrkA имеет наибольшую аффинность к связывающемуся с ним фактору роста нервов (NGF). NGF важен и в местных, и в идущих в ядре клетки реакциях, регулирующих конусы роста аксонов, моторику и экспрессию генов, кодирующих биосинтез ферментов для нейротрансмиттеров.

TrkB[править | править код]

TrkB имеет наибольшую аффинность к нейротрофическому фактору мозга (BDNF) и к NT-4. BDNF играет важную роль в выживании и функционировании нейронов ЦНС. Связь TrkB с BDNF вызывает активацию многих внутриклеточных каскадов, регулирующих развитие и пластичность нейронов, долговременную потенциацию и апоптозы[6].

Несмотря на то, что и BDNF, и NT-4 имеют высокую специфичность к TrkB, они не являются взаимозаменяемыми[7]. В исследованиях на мышах, где BDNF заменяли на NT-4, мыши с экспрессией NT-4 были более мелкими и имели пониженную фертильность.

Недавние исследования также показали, что TrkB рецептор связан с болезнью Альцгеймера[6].

TrkC[править | править код]

TrkC обычно активируется NT-3 и почти не активируется другими лигандами (TrkA и TrkB также связываются с NT-3, но в меньшей степени). TrkC в основном экспрессируется проприоцептивными сенсорными нейронами. Аксоны этих нейронов более толстые, чем аксоны ноцицептивных сенсорных нейронов[3].

Регуляция рецептором p75NTR[править | править код]

p75NTR влияет на аффинность и специфичность активации нейротрофинами Trk-рецепторов. Наличие p75NTR особенно важно для увеличения аффинной связи NGF с TrkA. Несмотря на удивительно похожую константу диссоциации p75NTR и TrkA, их кинетика абсолютно разная. Делеция или другие мутации цитоплазматических и трансмембранных доменов как TrkA, так и p75NTR препятствуют созданию высокоаффинных доменов связывания на TrkA. Однако связывание лигандов с p75NTR не обязательно способствует высокоаффинным связям. Исследования показывают, что присутствие p75NTR влияет на конформацию TrkA, преимущественно на состояние его высокоаффинного домена связывания с NGF.

Помимо влияния на аффинность и специфичность Trk-рецепторов, P75NTR может также уменьшать вызванную лигандом убиквитинацию рецепторов и задерживать их интернализацию и деградацию[3].

Роль в дифференцировке и функционировании клеток[править | править код]

Выживаемость клеток-предшественников и их пролиферация[править | править код]

Многочисленные исследования показали, что нейротрофины влияют на пролиферацию и дифференцировку нейроэпителиальных предшественников ЦНС, клеток нервного гребня и клеток-предшественников энтеральной нервной системы[8]. TrkA не только увеличивает выживаемость ноцирецептроров классов C и A-дельта, но и также влияет на функциональные свойства этих нейронов. Как упоминалось ранее, BDNF увеличивает выживаемость и влияет на работу нейронов ЦНС, в частности холинергических нейронов конечного мозга и нейронов гиппокампа и коры[9]. Также он влияет на области мозга, восприимчивые к дегенерации при болезни Альцгеймера[9].

Было установлено, что TrkC усиливает пролиферацию и выживаемость клеток культуры нервного гребня, предшественников олигодендроцитов, а также дифференцировку предшественников нейронов гиппокампа[8].

Контроль иннервации мишени[править | править код]

Сигнализация NGF/TrkA регулирует направленное движение конусов роста симпатических нейронов. Даже когда нейроны получали адекватную трофическую поддержку, они, согласно одному эксперименту, не врастали в нужные участки без NGF. NGF увеличивает иннервацию тканей, которые получают симпатическую или сенсорную иннервацию, и способствует появлению аномальной иннервации в тканях, которые в норме не иннервированы[8].

NGF-/TrkA-сигнализацию активирует BDNF. В периферической нервной системе комплекс TrkB/BDNF и TrkB/NT-4 резко повышает чувствительность болевого пути, который требует присутствия тучных клеток[8].

Функции чувствительных нейронов[править | править код]

Trk-рецепторы и их лиганды (нейротрофины) также влияют на функциональные свойства нейронов. И NT-3, и BDNF важны для регуляции и развития синапсов, образованных между афферентными и моторными нейронами. Возросшая связь NT-3/trkC приводит к большим моносинаптическим возбуждающим постсинаптическим потенциалам и снижению полисинаптических компонент. С другой стороны, увеличение связи TrkB с BDNF имеет прямо противоположный эффект[8].

Формирование колонок глазодоминантности[править | править код]

В ходе развития зрения у млекопитающих аксоны, идущие от каждого глаза, проходят через латеральное коленчатое тело (LGN) и заканчиваются в отдельных слоях зрительной коры. Однако аксоны из каждого (LGN) проводят сигналы только от одной половины рецептивного поля глаза, но не от обоих. Эти аксоны, заканчивающиеся в IV слое зрительной коры, приводят к колонкам глазодоминантности (нейронам в зрительной коре млекопитающих, преимущественно отвечающим за рецептивное поле одного или другого глаза). Исследования показали, что плотность иннервирующих аксонов из LGN в IV слое может увеличиваться экзогенным BDNF и уменьшаться при снижении уровня эндогенного BDNF. Возможно, BNDF вовлечен в некий механизм сортировки, который до сих пор не изучен. Одно исследование показало, что инфузия NT-4 (лиганда TrkB) в зрительную кору в течение критического периода смогло предотвратить последствия монокулярной депривации, при которой колонки обычно не формируются[8].

Синаптическая сила и пластичность[править | править код]

В гиппокампе млекопитающих аксоны пирамидальных нейронов CA3 проецируются на клетки CA1 через коллатерали Шаффера. Долговременная потенциация (LTP) может индуцироваться любым из этих путей. TrkB-рецепторы экспрессируются в большинстве этих нейронов гиппокампа, включая гранулярные клетки зубчатой извилины, пирамидальные клетки CA3 и CA1 и тормозные нейроны. Интересно, что LTP может быть сильно уменьшена мутациями BDNF. В исследованиях на мышах у мутантов с уменьшенной экспрессией TrkB долговременная потенциация CA1-клеток значимо понижается. Снижение TrkB также связано с нарушениями памяти и обучения[8].

Пути активации[править | править код]

Trk-рецепторы димеризуются в ответ на лиганд, как и другие тирозинкиназные рецепторы. Эти димеры фосфорилируют друг друга и, тем самым, усиливают каталитическую активность киназ. Trk-рецепторы влияют на выживание нейронов и их дифференциацию с помощью нескольких сигнальных каскадов. Известно три пути активации: PLC, Ras/MAPK (сигнальный путь ERK) и PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназный путь). Эти пути способствуют препятствованию запрограммированной клеточной смерти. Эти сигнальные каскады в конечном счёте приводят к активации фактора транскрипции, CREB, который, в свою очередь, активирует гены-мишени[3].

Путь PKC[править | править код]

Связывание нейротрофина приводит к фосфорилированию фосфолипазы C (PLC) с помощью Trk-рецептора. Это фосфорилирование активирует PLC, катализирующую распад липидов на диацилглицерол и инозитол-3-фосфат. Диацилглицерол может косвенно активировать PI3-киназу или несколько протеинкиназ C (PKC), в то время как инозитол-3-фосфат способствует освобождению кальция из внутриклеточных депо[3].

Путь Ras/MAPK[править | править код]

Сигнализация через путь Ras-/MAPK важна для индуцированной нейротрофином дифференциации нейронов и нейробластов[3].

Путь PI3[править | править код]

Сигнализация на PI3-пути существенна как для опосредования индуцированного нейротрофином выживания, так и для регуляции транспорта везикул[3].

Примечания[править | править код]

  1. 1 2 Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE. Chapter 8: Atypical neurotransmitters // Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience / Sydor A, Brown RY. — 2nd. — New York: McGraw-Hill Medical, 2009. — P. –. — ISBN 9780071481274.
  2. Huang EJ, Reichardt LF (2003). «Trk receptors: roles in neuronal signal transduction». Annu. Rev. Biochem. 72: 609–642. DOI:10.1146/annurev.biochem.72.121801.161629. PMID 12676795.
  3. 1 2 3 4 5 6 7 8 Segal, Rosalind A. (2003). «Selectivity in Neurotrophin Signalling: Theme and Variations». Annual Review of Neuroscience 26: 299–330. DOI:10.1146/annurev.neuro.26.041002.131421. PMID 12598680.
  4. Martin-Zanca D, Hughes SH, Barbacid M (1986). «A human oncogene formed by the fusion of truncated tropomyosin and protein tyrosine kinase sequences». Nature 319 (6056): 743–748. DOI:10.1038/319743a0. PMID 2869410.
  5. Barbacid M, Lamballe F, Pulido D, Klein R (1991). «The trk family of tyrosine protein kinase receptors». Biochim. Biophys. Acta 1072 (2–3): 115–127. DOI:10.1016/0304-419X(91)90010-I. PMID 1751544.
  6. 1 2 Chen, Z; Simon, MT & Perry, RT et al. (2007), Genetic Association of Neurotrophic Tyrosine Kinase Receptor Type 2 (NTRK2) With Alzheimer’s Disease., vol. 67 issue: 1., Birmingham, Alabama.: Wiley-Liss.
  7. Fan G (2000). «Knocking the NT4 gene into the BDNF locus rescues BDNF deficient mice and reveals distinct NT4 and BDNF activities». Nat. Neurosci 3 (4): 350–357. DOI:10.1038/73921. PMID 10725924.
  8. 1 2 3 4 5 6 7 Huang E. J. and Reichardt L. F. (2001) Neutrophins: Roles in Neuronal Development and Function. Annual Review of Biochemistry 24, 677—746. CrossRef, Medline, ISI, Chemport, CSA.
  9. 1 2 Berchtold, Nicole C.; MS, Carl W. & Cotman (2004), BDNF and Alzheimer's Disease—What's the Connection?, Alzheimer Research Forum, <http://www.alzforum.org/res/for/journal/cotman/default.asp>. Проверено 26 ноября 2008.  .