Сфингомиелиназа

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Сфингомиелинфосфодиэстераза
Кристаллическая структура сфингомиелиназы из Bacillus cereus [1]
Кристаллическая структура сфингомиелиназы из Bacillus cereus [1]
Обозначения
Символы SMPD1
CAS 9031-54-3
Entrez Gene 6609
HGNC 11120
OMIM 607608
RefSeq NM_000543
UniProt P17405
Другие данные
Шифр КФ 3.1.4.12
Локус 11-я хр. , 11p15.4-15.1
Логотип Викиданных Информация в Викиданных ?

Сфингомиелинфосфодиэстераза (КФ 3.1.4.12, сфингомиелиназа, англ. sphingomyelin phosphodiesterase, sphingomyelinase) — лизосомальный фермент, расщепляющий мембранный липид сфингомиелин на фосфатидилхолин и церамид. Недостаточность фермента приводит к значительному накоплению липидов в лизосомах, что вызывает заболевания, известные как болезнь Ниманна-Пика[2]. Существует 5 форм фермента: кислая сфингомиелиназа (SMPD1), нейтральные (SMPD2, SMPD3) и кислая сфингомиелиназо-подобная (SMPDL3A, SMPDL3B).

Семейство сфингомиелиназ

[править | править код]

Выявлено пять типов сфингомиелиназ. Они классифицируются в соответствии с их катионной зависимостью и оптимумом действия pH и включают в себя:

  • Лизосомальная кислая
  • Секретируемая цинк-зависимая кислая
  • Магний-зависимая нейтральная
  • Магний-независимый нейтральная
  • Щелочная

Из них лизосомальная кислая и магний-зависимая нейтральная считаются основными кандидатами на продукцию церамида в клеточной реакции на стресс[3].

Нейтральная сфингомиелиназа

[править | править код]

Активность нейтральной сфингомиелиназы была впервые описана в фибробластах пациентов с болезнью Ниманна-Пика — лизосомальной болезнью накопления, характеризующейся дефицитом кислой сфингомиелиназы[4]. Последующее исследование показало, что этот фермент был продуктом отдельного гена, имел оптимальный pH 7,4, его активность зависела от ионов Mg2+ , а его повышенная концентрация была отмечена в головном мозге.[5]. Однако более недавнее исследование головного мозга крупного рогатого скота подтвердило существование множества изоформ нейтральной сфингомиелиназы с различными биохимическими и хроматографическими свойствами[6].

Главный прорыв произошел в середине 1980-х годов с клонированием первых сфингомиелиназ из Bacillus cereus и Staphylococcus aureus[7][8]. Использование последовательностей этих бактериальных сфингомиелиназ в поисках гомологии в конечном итоге привело к идентификации дрожжевых нейтральных сфингомиелиназ ISC1 в почкующихся дрожжах Saccharomyces cerevisiae[9] и ферментов нейтральных сфингомиелиназ млекопитающих, nSMase1 и nSMase2[10][11][12]. Идентичность между сфингомиелиназами млекопитающих, дрожжей и бактерий очень низкая — примерно 20 % между nSMase2 и SMase B. cereus. Однако выравнивание последовательностей (см. Рисунок) указывает на ряд консервативных остатков во всем семействе, особенно в каталитической области ферментов[13]. Это привело к предположению об общем каталитическом механизме для семейства нейтральных сфингомиелиназ.

Третий белок нейтральной сфингомиелиназы — nSMase3 — был клонирован и охарактеризован в 2006 году[14]. nSMase3 имеет небольшое сходство последовательностей с nSMase1 или nSMase2. Однако, по-видимому, существует высокая степень эволюционной консервативности от низших организмов к высшим, что позволяет предположить, что они могут включать уникальную и отличную нейтральную сфингомиелиназу. Высокая экспрессия nSMase3 в сердце и скелетных мышцах также предполагает потенциальную роль в функционировании сердца[14].

Активный сайт

[править | править код]

Изучение построения кристаллической структуры нейтральной сфингомиелиназы из Listeria ivanovii и Bacillus cereus позволило более полно понять их ферментативный сайт. Активный сайт сфингомиелиназы B. Cereus содержит остатки Asn−16, Glu −53, Asp−195, Asn-197, и его −296. Известно, что из них остатки Glu-53, Asp-195 и His-296 важны для активности. Относительная каталитическая активность сфингомиелиназы, когда ионы металлов связаны с активным центром, была изучена для ионов двухвалентных металлов Co2+, Mn2+, Mg2+, Ca2+ и Sr2+. Из этих пяти ионов металлов Co2+, Mn2+ и Mg2+, при наличии связи с активным центром, приводят к высокой каталитической активности сфингомиелиназы. Ca2+ и Sr2+, связанные с активным центром, проявляют гораздо более низкую каталитическую активность сфингомиелиназы. Когда один ион Mg2+ или два иона Co2+ связываются с активным сайтом, двойные гекса-скоординированые результаты геометрии с двумя октаэдрическими би-пирамидами для Co2+ и один октаэдрической би-пирамиды для Mg2+. Когда один ион Ca2+ связывается с активным центром, в результате получается гепта-скоординированная геометрия. Следовательно, предполагается, что различие в каталитической активности для ионов металлов связано с геометрическими различиями. Что касается Co2+ и Mg2+, сфингомиелиназа имеет лучшую реакционную способность, при связывании двух ионов Co2+; когда эти ионы Co2+ связаны, каждый из Glu-53 и His-296 связывает один двухвалентный катион металла. Эти катионы окружены мостиковыми молекулами воды и действуют как кислоты Льюиса[15].

Построение кристаллической структуры нейтральной сфингомиелиназы из Listeria ivanovii и Bacillus cereus также пролило свет на их каталитические механизмы. Активный сайт сфингомиелиназы содержит остатки Glu и His, каждый из которых связан с одним или двумя катионами двухвалентного металла, обычно Co2+ , Mg2+ или Ca2+ для оптимальной работы. Эти два катиона участвуют в катализе, привлекая SM к активному центру сфингомиелиназы. Двухвалентный катион, связанный с остатком Glu, взаимодействует с амидокислородом и кислородом сложного эфира между C1 и фосфатной SM группой; Остаток Asn и катион двухвалентного металла, связанный с остатком His, связываются с атомами кислорода фосфатной группы SM. Это стабилизирует отрицательный заряд фосфатной группы. Катион металла, связанный с остатком His и боковыми цепями Asp и Asn, снижает значение pKa одной из соединённых молекул воды, таким образом активируя молекулу воды. Затем эта молекула воды действует как нуклеофил и атакует фосфатную группу SM, создавая пятивалентный атом фосфора, отрицательный заряд которого стабилизируется катионами двухвалентных металлов. Затем фосфат преобразует свою тетраэдрическую конформацию с образованием церамида и фосфохолина[15].

Кислая сфингомиелиназа

[править | править код]

Кислая сфингомиелиназа — один из ферментов, входящих в состав семейства сфингомиелиназ, ответственных за катализ деградации сфингомиелина до церамида и фосфатидилхолина. Они подразделяются на щелочную, нейтральную и кислую сфингомиелиназу в зависимости от pH, при котором их ферментативная активность оптимальна. На ферментативную активность кислых сфингомиелиназ могут влиять липиды, катионы, pH, окислительно-восстановительный потенциал, а также другие белки окружающей среды. В частности, было показано, что они обладают повышенной ферментативной активностью в среде, обогащенной лизобисфосфатидной кислотой (LBPA) или фосфатидилинозитолом (PI), и ингибируют активность при наличии фосфорилированных производных PI.

Сфингомиелинфосфодиэстераза 1 [SMPD1] — это ген, который кодирует два фермента кислой сфингомиелиназы, различных в пулах сфингомиелина, которые они гидролизуют. Лизосомальная сфингомиелиназа (L-SMase) обнаруживается в лизосомном компартменте, а секреторная сфингомиелиназа (S-SMase) обнаруживается внеклеточно.

Примечания

[править | править код]
  1. PDB 2ddt; Ago H, Oda M, Takahashi M, Tsuge H, Ochi S, Katunuma N, Miyano M, Sakurai J (June 2006). "Structural basis of the sphingomyelin phosphodiesterase activity in neutral sphingomyelinase from Bacillus cereus". J. Biol. Chem. 281 (23): 16157—67. doi:10.1074/jbc.M601089200. PMID 16595670.
  2. P. B. Schneider, E. P. Kennedy. Sphingomyelinase in normal human spleens and in spleens from subjects with Niemann-Pick disease // Journal of Lipid Research. — 1967-05. — Т. 8, вып. 3. — С. 202–209. — ISSN 0022-2275. Архивировано 14 августа 2021 года.
  3. Сфингомиелин фосфодиэстераза. www.hmong.press. Дата обращения: 17 февраля 2022. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  4. P. B. Schneider, E. P. Kennedy. Sphingomyelinase in normal human spleens and in spleens from subjects with Niemann-Pick disease // Journal of Lipid Research. — 1967-05. — Т. 8, вып. 3. — С. 202–209. — ISSN 0022-2275. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  5. B. G. Rao, M. W. Spence. Sphingomyelinase activity at pH 7.4 in human brain and a comparison to activity at pH 5.0 // Journal of Lipid Research. — 1976-09. — Т. 17, вып. 5. — С. 506–515. — ISSN 0022-2275. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  6. S. Y. Jung, J. H. Suh, H. J. Park, K. M. Jung, M. Y. Kim. Identification of multiple forms of membrane-associated neutral sphingomyelinase in bovine brain // Journal of Neurochemistry. — 2000-09. — Т. 75, вып. 3. — С. 1004–1014. — ISSN 0022-3042. — doi:10.1046/j.1471-4159.2000.0751004.x. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  7. D. C. Coleman, J. P. Arbuthnott, H. M. Pomeroy, T. H. Birkbeck. Cloning and expression in Escherichia coli and Staphylococcus aureus of the beta-lysin determinant from Staphylococcus aureus: evidence that bacteriophage conversion of beta-lysin activity is caused by insertional inactivation of the beta-lysin determinant // Microbial Pathogenesis. — 1986-12. — Т. 1, вып. 6. — С. 549–564. — ISSN 0882-4010. — doi:10.1016/0882-4010(86)90040-9. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  8. A. Yamada, N. Tsukagoshi, S. Udaka, T. Sasaki, S. Makino. Nucleotide sequence and expression in Escherichia coli of the gene coding for sphingomyelinase of Bacillus cereus // European Journal of Biochemistry. — 1988-08-01. — Т. 175, вып. 2. — С. 213–220. — ISSN 0014-2956. — doi:10.1111/j.1432-1033.1988.tb14186.x. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  9. H. Sawai, Y. Okamoto, C. Luberto, C. Mao, A. Bielawska. Identification of ISC1 (YER019w) as inositol phosphosphingolipid phospholipase C in Saccharomyces cerevisiae // The Journal of Biological Chemistry. — 2000-12-15. — Т. 275, вып. 50. — С. 39793–39798. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.M007721200. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  10. Kaushlendra Tripathi. Role of Inositol Phosphosphingolipid Phospholipase C1, the Yeast Homolog of Neutral Sphingomyelinases in DNA Damage Response and Diseases // Journal of Lipids. — 2015. — Т. 2015. — С. 161392. — ISSN 2090-3030. — doi:10.1155/2015/161392. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  11. S. Tomiuk, K. Hofmann, M. Nix, M. Zumbansen, W. Stoffel. Cloned mammalian neutral sphingomyelinase: functions in sphingolipid signaling? // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. — 1998-03-31. — Т. 95, вып. 7. — С. 3638–3643. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.95.7.3638. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  12. S. Tomiuk, M. Zumbansen, W. Stoffel. Characterization and subcellular localization of murine and human magnesium-dependent neutral sphingomyelinase // The Journal of Biological Chemistry. — 2000-02-25. — Т. 275, вып. 8. — С. 5710–5717. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.275.8.5710. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  13. Christopher J. Clarke, Christopher F. Snook, Motohiro Tani, Nabil Matmati, Norma Marchesini. The extended family of neutral sphingomyelinases // Biochemistry. — 2006-09-26. — Т. 45, вып. 38. — С. 11247–11256. — ISSN 0006-2960. — doi:10.1021/bi061307z. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  14. 1 2 Oleg Krut, Katja Wiegmann, Hamid Kashkar, Benjamin Yazdanpanah, Martin Krönke. Novel tumor necrosis factor-responsive mammalian neutral sphingomyelinase-3 is a C-tail-anchored protein // The Journal of Biological Chemistry. — 2006-05-12. — Т. 281, вып. 19. — С. 13784–13793. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.M511306200. Архивировано 17 февраля 2022 года.
  15. 1 2 Hideo Ago, Masataka Oda, Masaya Takahashi, Hideaki Tsuge, Sadayuki Ochi. Structural basis of the sphingomyelin phosphodiesterase activity in neutral sphingomyelinase from Bacillus cereus // The Journal of Biological Chemistry. — 2006-06-09. — Т. 281, вып. 23. — С. 16157–16167. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.M601089200. Архивировано 17 февраля 2022 года.