Синдром WAGR: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
(Показать все непатрулированные изменения)
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
вставила ссылки
Строка 2: Строка 2:
{{В инкубаторе}}
{{В инкубаторе}}


'''Синдром WAGR''' (OMIM #194072)[https://www.omim.org] – это редкий наследственный аутосомно-доминантный синдром (частота 1:500000—1:1000000 человек[https://www.orpha.net], который клинически характеризуется сочетанием опухоли Вильмса (W), аниридии (A), урогенитальных аномалий и/или гонадобластомы (G) и задержки психомоторного развития (R). Синдром встречается примерно в 8 % всех случаях врожденной аниридии[https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/cge.12117], и в 0,75% всех случаев опухоли Вильмса [https://pediatrics.aappublications.org/content/116/4/984].
'''Синдром WAGR''' (OMIM #194072)<ref>{{Cite web|url=https://www.omim.org/|title=OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man|publisher=www.omim.org|accessdate=2020-05-31}}</ref> – это редкий наследственный аутосомно-доминантный синдром (частота 1:500000—1:1000000 человек<ref>{{Cite web|url=https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/index.php|title=Orphanet|publisher=www.orpha.net|accessdate=2020-05-31}}</ref>, который клинически характеризуется сочетанием опухоли Вильмса (W), аниридии (A), урогенитальных аномалий и/или гонадобластомы (G) и задержки психомоторного развития (R). Синдром встречается примерно в 8 % всех случаях врожденной аниридии<ref>{{Статья|ссылка=http://doi.wiley.com/10.1111/cge.13019|автор=T.A. Vasilyeva, A.A. Voskresenskaya, B. Käsmann-Kellner, O.V. Khlebnikova, N.A. Pozdeyeva|заглавие=Molecular analysis of patients with aniridia in Russian Federation broadens the spectrum of PAX6 mutations: VASILYEVA et al.|год=2017-12|язык=en|издание=Clinical Genetics|том=92|выпуск=6|страницы=639–644|doi=10.1111/cge.13019}}</ref>, и в 0,75% всех случаев опухоли Вильмса<ref name=":0">{{Статья|ссылка=http://pediatrics.aappublications.org/cgi/doi/10.1542/peds.2004-0467|автор=B. V. Fischbach|заглавие=WAGR Syndrome: A Clinical Review of 54 Cases|год=2005-10-01|язык=en|издание=PEDIATRICS|том=116|выпуск=4|страницы=984–988|issn=0031-4005, 1098-4275|doi=10.1542/peds.2004-0467}}</ref>.
Синдром WAGR ассоциирован с de novo хромосомными делециями разной протяженности в теломерной части региона 11p13 (hg19::chr11:31,000,001—36,400,000), одновременно захватывающими локусы генов PAX6 (OMIM *607108) и WT1 (OMIM *607102). Делеция гена PAX6 ответственна за развитие врожденной аниридии, делеции WT1 – за развитие опухоли Вильмса и урогенитальные аномалии[https://www.jbc.org/content/276/20/16817]. Активно изучается вклад других генов из области делеций в клиническую картину синдрома. Минимальная длина определяемых при синдроме WAGR делеций обусловлена расстоянием между локусами генов PAX6 и WT1 и составляет около 700 тысяч пар нуклеотидов. Эта часть 11p13 названа в литературе «WAGR-областью»[https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.32209,8][https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(07)60406-6]. WAGR-ассоциированные делеции могут охватывать до 26,5 млн п. о. и включать от 3 до более 60 генов. Предполагается, что область длиной примерно в 1,5 млн пар оснований (hg19::chr11:chr11:31,349,732—32,990,627) является критичной для формирования всех составляющих синдрома[https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.36325].
Синдром WAGR ассоциирован с ''de novo'' хромосомными делециями разной протяженности в теломерной части региона 11p13 (hg19::chr11:31,000,001—36,400,000)<ref name=":1">{{Cite web|url=https://genome.ucsc.edu/|title=UCSC Genome Browser Home|publisher=genome.ucsc.edu|accessdate=2020-05-31}}</ref>, одновременно захватывающими локусы генов ''PAX6'' (OMIM *607108) и ''WT1'' (OMIM *607102). Делеция гена ''PAX6'' ответственна за развитие врожденной аниридии, делеции ''WT1'' – за развитие опухоли Вильмса и урогенитальные аномалии<ref>{{Статья|ссылка=http://www.jbc.org/lookup/doi/10.1074/jbc.M009056200|автор=Anwar Hossain, Grady F. Saunders|заглавие=The Human Sex-determining Gene SRY Is a Direct Target of WT1|год=2001-05-18|язык=en|издание=Journal of Biological Chemistry|том=276|выпуск=20|страницы=16817–16823|issn=0021-9258, 1083-351X|doi=10.1074/jbc.M009056200}}</ref><ref>{{Статья|ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0378111902012313|автор=Kay-Dietrich Wagner, Nicole Wagner, Gunnar Schley, Heinz Theres, Holger Scholz|заглавие=The Wilms’ tumor suppressor Wt1 encodes a transcriptional activator of the class IV POU-domain factor Pou4f2 (Brn-3b)|год=2003-02|язык=en|издание=Gene|том=305|выпуск=2|страницы=217–223|doi=10.1016/S0378-1119(02)01231-3}}</ref>. Активно изучается вклад других генов из области делеций в клиническую картину синдрома. Минимальная длина определяемых при синдроме WAGR делеций обусловлена расстоянием между локусами генов ''PAX6'' и ''WT1'' и составляет около 700 тысяч пар нуклеотидов. Эта часть 11p13 названа в литературе «WAGR-областью»<ref name=":2">{{Статья|ссылка=http://doi.wiley.com/10.1002/ajmg.a.32209|автор=David O. Robinson, Rachel J. Howarth, Kathleen A. Williamson, Veronica van Heyningen, Sarah J. Beal|заглавие=Genetic analysis of chromosome 11p13 and thePAX6 gene in a series of 125 cases referred with aniridia|год=2008-03-01|язык=en|издание=American Journal of Medical Genetics Part A|том=146A|выпуск=5|страницы=558–569|doi=10.1002/ajmg.a.32209}}</ref><ref name=":3">{{Статья|ссылка=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002929707604066|автор=John A. Crolla, Veronica van Heyningen|заглавие=Frequent Chromosome Aberrations Revealed by Molecular Cytogenetic Studies in Patients with Aniridia|год=2002-11|язык=en|издание=The American Journal of Human Genetics|том=71|выпуск=5|страницы=1138–1149|doi=10.1086/344396}}</ref>. WAGR-ассоциированные делеции могут охватывать до 26,5 млн п. о. и включать от 3 до более 60 генов. Предполагается, что область длиной примерно в 1,5 млн пар оснований (hg19::chr11:31,349,732—32,990,627)<ref name=":1" /> является критичной для формирования всех составляющих синдрома<ref name=":4">{{Статья|ссылка=http://doi.wiley.com/10.1002/ajmg.a.36325|автор=Toshiyuki Yamamoto, Masami Togawa, Shino Shimada, Noriko Sangu, Keiko Shimojima|заглавие=Narrowing of the responsible region for severe developmental delay and autistic behaviors in WAGR syndrome down to 1.6 Mb including PAX6 , WT1 , and PRRG4|год=2014-03|язык=en|издание=American Journal of Medical Genetics Part A|том=164|выпуск=3|страницы=634–638|doi=10.1002/ajmg.a.36325}}</ref>.
Клиническая картина синдрома WAGR варьирует у разных пациентов. Все четыре классических признака синдрома WAGR присутствуют только у 44,4 % больных, три признака — у 25,9 %, два — у 20,4 % [https://pediatrics.aappublications.org/content/116/4/984]. Для постановки диагноза синдрома WAGR достаточно двух из четырех классических признаков.
Клиническая картина синдрома WAGR варьирует у разных пациентов. Все четыре классических признака синдрома WAGR присутствуют только у 44,4 % больных, три признака — у 25,9 %, два — у 20,4 %<ref name=":0" />. Для постановки диагноза синдрома WAGR достаточно двух из четырех классических признаков.
Таблица 1. Классические признаки синдрома WAGR.
Таблица 1. Классические признаки синдрома WAGR.
{| class="wikitable"
{| class="wikitable"
Строка 19: Строка 19:
|-
|-
|}
|}
Опухоль Вильмса развивается у 40–70 % больных с врожденной аниридией и хромосомной делецией WAGR области[https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.32209]. При исследовании монозиготных близнецов с делецией 11p13 в части случаев нефробластома развивалась только у одного из сибсов. Если у больного с WAGR делецией опухоль все же развивается, то с большой вероятностью это происходит до 8-го года жизни, медианный возраст развития WAGR-ассоциированной нефробластомы — примерно 2 года[https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/%28SICI%291096-8628%2819981002%2979%3A4%3C268%3A%3AAID-AJMG7%3E3.0.CO%3B2-I].
Опухоль Вильмса развивается у 40–70 % больных с врожденной аниридией и хромосомной делецией WAGR области<ref name=":2" />. При исследовании монозиготных близнецов с делецией 11p13 в части случаев нефробластома развивалась только у одного из сибсов. Если у больного с WAGR делецией опухоль все же развивается, то с большой вероятностью это происходит до 8-го года жизни, медианный возраст развития WAGR-ассоциированной нефробластомы — примерно 2 года<ref>{{Статья|ссылка=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/%28SICI%291096-8628%2819981002%2979%3A4%3C268%3A%3AAID-AJMG7%3E3.0.CO%3B2-I|автор=J. Bruce Beckwith|заглавие=Nephrogenic rests and the pathogenesis of Wilms tumor: Developmental and clinical considerations|год=1998|язык=en|издание=American Journal of Medical Genetics|том=79|выпуск=4|страницы=268–273|issn=1096-8628|doi=10.1002/(SICI)1096-8628(19981002)79:43.0.CO;2-I}}</ref>.
Врожденная аниридия служит одним из основных диагностических признаков синдрома WAGR. Однако, у нескольких больных описано сочетание опухоли Вильмса, задержки умственного развития и урогенитальных аномалий без аниридии[https://pediatrics.aappublications.org/content/116/4/984][https://link.springer.com/article/10.1007/BF00291410]. Урогенитальные нарушения у больных с синдромом WAGR могут включать: крипторхизм, гипоспадию, реже формирование наружных половых органов по промежуточному типу (псевдогермафродитизм) совсем редко полную реверсию пола, аномалии развития влагалища, матки и яичников, гонадобластому[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6252821/?from_term=Regional+assignment+of+catalase+%28CAT%29+gene+to+band+11p13&from_pos=1][https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.31997].
Врожденная аниридия служит одним из основных диагностических признаков синдрома WAGR. Однако, у нескольких больных описано сочетание опухоли Вильмса, задержки умственного развития и урогенитальных аномалий без аниридии<ref name=":0" /><ref>{{Статья|ссылка=http://link.springer.com/10.1007/BF00291410|автор=Catherine Turleau, J. de Grouchy, Claire Nihoul-Fékété, J. L. Dufier, Françoise Chavin-Colin|заглавие=Del11p13/nephroblastoma without aniridia|год=1984-09|язык=en|издание=Human Genetics|том=67|выпуск=4|страницы=455–456|issn=0340-6717, 1432-1203|doi=10.1007/BF00291410}}</ref>. Урогенитальные нарушения у больных с синдромом WAGR могут включать: крипторхизм, гипоспадию, реже формирование наружных половых органов по промежуточному типу (псевдогермафродитизм) совсем редко полную реверсию пола, аномалии развития влагалища, матки и яичников, гонадобластому<ref>{{Статья|ссылка=http://link.springer.com/10.1007/BF00278949|автор=Catherine Turleau, J. de Grouchy, J. L. Dufier, Phuc Lè Hoang, P. H. Schmelck|заглавие=Aniridia, male pseudohermaphroditism, gonadoblastoma, mental retardation, and del 11p13|год=1981-05|язык=en|издание=Human Genetics|том=57|выпуск=3|страницы=300–306|issn=0340-6717, 1432-1203|doi=10.1007/BF00278949}}</ref><ref name=":5">{{Cite web|lang=en|url=https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6252821/?from_single_result=13.+Junien+C.,+Turleau+C.,+de+Grouchy+J.,+Said+R.,+Rethore+M.+L.,+Tenconi+R.,+Dufier+J.+L.+Regional+assignment+of+catalase+(CAT)+gene+to+band+11p13.+Association+with+the+aniridia-Wilms%27+tumor-Gonadoblastoma+(WAGR)+complex&expanded_search_query=13.+Junien+C.,+Turleau+C.,+de+Grouchy+J.,+Said+R.,+Rethore+M.+L.,+Tenconi+R.,+Dufier+J.+L.+Regional+assignment+of+catalase+(CAT)+gene+to+band+11p13.+Association+with+the+aniridia-Wilms%27+tumor-Gonadoblastoma+(WAGR)+complex|title=Regional Assignment of Catalase (CAT) Gene to Band 11p13. Association With the aniridia-Wilms' tumor-Gonadoblastoma (WAGR) Complex|author=Junien C, Turleau C, de Grouchy J, Saïd R, Rethoré MO L, Tenconi R|date=1980|publisher=Annales de genetique|accessdate=2020-05-31}}</ref><ref name=":6">{{Статья|ссылка=http://doi.wiley.com/10.1002/ajmg.a.31997|автор=Cedric Le Caignec, Capucine Delnatte, Joris R. Vermeesch, Michelle Boceno, Madeleine Joubert|заглавие=Complete sex reversal in a WAGR syndrome patient|год=2007-11-15|язык=en|издание=American Journal of Medical Genetics Part A|том=143A|выпуск=22|страницы=2692–2695|doi=10.1002/ajmg.a.31997}}</ref>.
У больных с удаленной опухолью Вильмса, как и у больных без развившейся опухоли, с большой вероятностью, могут формироваться фокальный сегментарный гломерулосклероз и почечная недостаточность (в 47 % случаев)[https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2003.06.096]. Изредка встречаются аплазия или гипоплазия почки[https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(07)60406-6][https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.3322/canjclin.19.5.289].
У больных с удаленной опухолью Вильмса, как и у больных без развившейся опухоли, с большой вероятностью, могут формироваться фокальный сегментарный гломерулосклероз и почечная недостаточность (в 47 % случаев)<ref name=":7">{{Статья|ссылка=http://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2003.06.096|автор=Norman E. Breslow, Robin Norris, Patricia A. Norkool, Tammy Kang, J. Bruce Beckwith|заглавие=Characteristics and Outcomes of Children With the Wilms Tumor-Aniridia Syndrome: A Report From the National Wilms Tumor Study Group|год=2003-12-15|язык=en|издание=Journal of Clinical Oncology|том=21|выпуск=24|страницы=4579–4585|issn=0732-183X, 1527-7755|doi=10.1200/JCO.2003.06.096}}</ref>. Изредка встречаются аплазия или гипоплазия почки<ref name=":3" /><ref name=":8">{{Статья|ссылка=https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/341464|автор=Joseph F. Fraumeni, Andrew G. Glass|заглавие=Wilms' Tumor and Congenital Aniridia|год=1968-10-21|язык=en|издание=JAMA|том=206|выпуск=4|страницы=825–828|issn=0098-7484|doi=10.1001/jama.1968.03150040037007}}</ref>.
Отставание в психомоторном развитии, умственная отсталость, синдром навязчивых движений и другие неврологические нарушения выражены у всех больных с синдромом WAGR, однако, в разной степени. Когнитивные функции снижены у 70 % пациентов (IQ<74). Аутичное поведение установлено у 20 % пациентов[https://pediatrics.aappublications.org/content/116/4/984].
Отставание в психомоторном развитии, умственная отсталость, синдром навязчивых движений и другие неврологические нарушения выражены у всех больных с синдромом WAGR, однако, в разной степени. Когнитивные функции снижены у 70 % пациентов (IQ<74). Аутичное поведение установлено у 20 % пациентов<ref name=":0" />.
Дополнительные соматические осложнения при синдроме весьма многочисленны. Самыми частыми из них являются зубные аномалии и черепно-лицевые дисморфии, аномалии ушной раковины, общее отставание в росте и развитии, отставание в костном возрасте, деминерализация костей, изменение морфологии коры больших полушарий головного мозга и мозжечка, гипоплазия мозолистого тела и эпифиза, грыжи, протеинурия, гипертония, астма, пневмония, синуситы. Почти у всех больных в анамнезе болезни отмечаются операции: тонзилло-, аденоэктомии и тимпаностомии[https://pediatrics.aappublications.org/content/116/4/9844][https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(07)60406-6][https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.36325] [https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6252821/?from_term=Regional+assignment+of+catalase+%28CAT%29+gene+to+band+11p13&from_pos=1][https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.31997][https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2003.06.096 ][https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.3322/canjclin.19.5.289].
Дополнительные соматические осложнения при синдроме весьма многочисленны. Самыми частыми из них являются зубные аномалии и черепно-лицевые дисморфии, аномалии ушной раковины, общее отставание в росте и развитии, отставание в костном возрасте, деминерализация костей, изменение морфологии коры больших полушарий головного мозга и мозжечка, гипоплазия мозолистого тела и эпифиза, грыжи, протеинурия, гипертония, астма, пневмония, синуситы. Почти у всех больных в анамнезе болезни отмечаются операции: тонзилло-, аденоэктомии и тимпаностомии<ref name=":0" /><ref name=":3" /><ref name=":4" /><ref name=":5" /><ref name=":6" /><ref name=":7" /><ref name=":8" />.
Молекулярная диагностика синдрома проводится c помощью хромосомного микроматричного анализа (ХМА) или мультиплексной реакции лигазозависимой амплификации зондов (MLPA анализа) геномной ДНК и валидации обнаруженных делеций с помощбю флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) с зондом, специфичным к гену WT1, на препаратах ядер в культуре лимфоцитов периферической крови пациента. До возможности использования цитогенетических методов высокого разрешения синдром WAGR диагностировался на основании определения снижения активности ферментов лактатдегидрогеназы А и каталазы на том основании, что кодирующие их гены также локализованных в 11p13[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6252821/?from_term=Regional+assignment+of+catalase+%28CAT%29+gene+to+band+11p13&from_pos=1]. Если в результате молекулярного исследования у больного обнаруживается хромосомная делеция региона 11p13, захватывающая локусы генов PAX6 и WT1, таким пациентам ставится предположительный диагноз WAGR-синдрома и даются рекомендации постоянного наблюдения у онколога до 8 лет. Делеция гена LMO2 (OMIM*180385), расположенного в 1,5 млн пар оснований в сторону теломеры от локуса гена WT1 в том же хромосомном регионе 11р13, значительно ухудшает прогноз развития опухоли Вильмса у пациента[https://academic.oup.com/hmg/article-abstract/28/19/3323/5531821?redirectedFrom=fulltext].
Молекулярная диагностика синдрома проводится c помощью хромосомного микроматричного анализа (ХМА) или мультиплексной реакции лигазозависимой амплификации зондов (MLPA анализа) геномной ДНК и валидации обнаруженных делеций с помощбю флуоресцентной ''in situ'' гибридизации (FISH) с зондом, специфичным к гену ''WT1'', на препаратах ядер в культуре лимфоцитов периферической крови пациента. До возможности использования цитогенетических методов высокого разрешения синдром WAGR диагностировался на основании определения снижения активности ферментов лактатдегидрогеназы А и каталазы на том основании, что кодирующие их гены также локализованных в 11p13<ref name=":5" />. Если в результате молекулярного исследования у больного обнаруживается хромосомная делеция региона 11p13, захватывающая локусы генов ''PAX6'' и ''WT1'', таким пациентам ставится предположительный диагноз WAGR-синдрома и даются рекомендации постоянного наблюдения у онколога до 8 лет. Делеция гена ''LMO2'' (OMIM*180385), расположенного в 1,5 млн пар оснований в сторону теломеры от локуса гена ''WT1'' в том же хромосомном регионе 11р13, значительно ухудшает прогноз развития опухоли Вильмса у пациента<ref>{{Статья|ссылка=https://academic.oup.com/hmg/article/28/19/3323/5531821|автор=Andrey V Marakhonov, Tatyana A Vasilyeva, Anna A Voskresenskaya, Natella V Sukhanova, Vitaly V Kadyshev|заглавие=LMO2 gene deletions significantly worsen the prognosis of Wilms’ tumor development in patients with WAGR syndrome|год=2019-10-01|язык=en|издание=Human Molecular Genetics|том=28|выпуск=19|страницы=3323–3326|issn=0964-6906, 1460-2083|doi=10.1093/hmg/ddz168}}</ref>.
Синдром WAGR встречается в основном (>95%) в виде спорадических случаев[https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.32209][https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/834]. И, хотя чаще всего делеции 11p13 – это возникающие de novo интерстициальные делеции, все же, в редких случаях, они могут быть следствием родительских сбалансированных хромосомных перестроек или инсерций, нарушающих сегрегацию хромосом при созревании гамет, или гонадного мозаицизма одного из родителей. Цитогенетическое обследование родителей и пренатальная диагностика необходимы во всех семьях, где стоит вопрос о прогнозе потомства и уже есть пациент с синдромом WAGR.
Синдром WAGR встречается в основном (>95%) в виде спорадических случаев<ref name=":2" /><ref>{{Статья|ссылка=https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/834|автор=T. A. Vasilyeva, Васильева Татьяна Алексеевна, A. A. Voskresenskaya, Воскресенская Анна Александровна, O. V. Khlebnikova|заглавие=GENETIC APPROACHES TO DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF HEREDITARY FORMS OF CONGENITAL ANIRIDIA|год=2017-07-25|язык=ru|издание=Annals of the Russian academy of medical sciences|том=72|выпуск=4|страницы=233–241|issn=2414-3545|doi=10.15690/vramn834}}</ref>. И, хотя чаще всего делеции 11p13 – это возникающие ''de novo'' интерстициальные делеции, все же, в редких случаях, они могут быть следствием родительских сбалансированных хромосомных перестроек или инсерций, нарушающих сегрегацию хромосом при созревании гамет, или гонадного мозаицизма одного из родителей. Цитогенетическое обследование родителей и пренатальная диагностика необходимы во всех семьях, где стоит вопрос о прогнозе потомства и уже есть пациент с синдромом WAGR.


Варианты сочетания WAGR с другими синдромами.
'''Варианты сочетания WAGR с другими синдромами.'''
Обычно определяемые при синдроме WAGR хромосомные делеции локализованы внутри участка 11p12—11p14. Среди вариантов синдрома WAGR есть сочетания с другими синдромами, ассоциированные с более протяженными делециями короткого плеча хромосомы 11. В случае расширения границ делеции в более теломерную область, захватывающую сегмент 11p15.5, в клинической картине синдрома WAGR появляется гемигипертрофия и/или другие нарушения роста. Это связано с локализацией в регионе 11p15.5 локуса контроля импринтинга (imprinting control region, ICR) генов IGF2/KCNQ1OT (OMIM*147470, OMIM*604115) и CDKN1C/H19 (OMIM*600856, OMIM*103280). Нарушения эпигенетического состояния в ICR, как вследствие однородительской изодисомии, так и делеций, ведут к дисрегуляции моноаллельной экспрессии в локусе, что проявляется в виде двух синдромов с противоположными нарушениями роста: Беквита — Видемана (OMIM #130650) и Сильвера — Рассела (OMIM #180860)[https://jmg.bmj.com/content/46/3/192]. При делециях, захватывающих более центромерную область вплоть до 11p11, развивается сочетание синдромов WAGR и Потоцкого — Шаффер (OMIM #601224), который среди прочих признаков характеризуется множественными остеохондромами (экзостозами)[https://jmg.bmj.com/content/32/10/823].
Обычно определяемые при синдроме WAGR хромосомные делеции локализованы внутри участка 11p12—11p14. Среди вариантов синдрома WAGR есть сочетания с другими синдромами, ассоциированные с более протяженными делециями короткого плеча хромосомы 11. В случае расширения границ делеции в более теломерную область, захватывающую сегмент 11p15.5, в клинической картине синдрома WAGR появляется гемигипертрофия и/или другие нарушения роста. Это связано с локализацией в регионе 11p15.5 локуса контроля импринтинга (imprinting control region, ICR) генов IGF2/KCNQ1OT (OMIM*147470, OMIM*604115) и CDKN1C/H19 (OMIM*600856, OMIM*103280). Нарушения эпигенетического состояния в ICR, как вследствие однородительской изодисомии, так и делеций, ведут к дисрегуляции моноаллельной экспрессии в локусе, что проявляется в виде двух синдромов с противоположными нарушениями роста: Беквита — Видемана (OMIM #130650) и Сильвера — Рассела (OMIM #180860)<ref>{{Статья|ссылка=http://jmg.bmj.com/cgi/doi/10.1136/jmg.2008.061820|автор=D Bartholdi, M Krajewska-Walasek, K Ounap, H Gaspar, K H Chrzanowska|заглавие=Epigenetic mutations of the imprinted IGF2-H19 domain in Silver-Russell syndrome (SRS): results from a large cohort of patients with SRS and SRS-like phenotypes|год=2008-03-18|язык=en|издание=Journal of Medical Genetics|том=46|выпуск=3|страницы=192–197|issn=0022-2593, 1468-6244|doi=10.1136/jmg.2008.061820}}</ref>. При делециях, захватывающих более центромерную область вплоть до 11p11, развивается сочетание синдромов WAGR и Потоцкого — Шаффер (OMIM #601224), который среди прочих признаков характеризуется множественными остеохондромами (экзостозами)<ref>{{Статья|ссылка=http://jmg.bmj.com/cgi/doi/10.1136/jmg.32.10.823|автор=J M McGaughran, H B Ward, D G R Evans|заглавие=WAGR syndrome and multiple exostoses in a patient with del(11)(p11.2p14.2)|год=1995-10-01|язык=en|издание=Journal of Medical Genetics|том=32|выпуск=10|страницы=823–824|issn=1468-6244|doi=10.1136/jmg.32.10.823}}</ref>.
Варианты WAGR встречаются довольно редко (<1 % случаев ВА), и в сумме составляют небольшой процент среди пациентов с этим синдромом[https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajmg.a.32209].
Варианты WAGR встречаются довольно редко (<1 % случаев ВА), и в сумме составляют небольшой процент среди пациентов с этим синдромом<ref name=":2" />.

Список литературы

1.     <nowiki>https://www.omim.org</nowiki>

2.     <nowiki>https://www.orpha.net</nowiki>

3.     Vasilyeva TA, Voskresenskaya AA, Käsmann-Kellner B, et al. Molecular analysis of patients with aniridia in Russian Federation broadens the spectrum of PAX6 mutations. Clin Genet. 2017;92(6):639–644.

4.     Fischbach B. V., Trout K. L., Lewis J., Luis C. A., Sika M. WAGR syndrome: a clinical review of 54 cases // Pediatrics. ‒ 2005. ‒ T. 116, № 4. ‒ C. 984-8.

5.     Hossain A., Saunders G. F. The human sex-determining gene SRY is a direct target of WT1 // J Biol Chem. ‒ 2001. ‒ T. 276, № 20. ‒ C. 16817-23.

6.     Wagner K. D., Wagner N., Schley G., Theres H., Scholz H. The Wilms' tumor suppressor Wt1 encodes a transcriptional activator of the class IV POU-domain factor Pou4f2 (Brn-3b) // Gene. ‒ 2003. ‒ T. 305, № 2. ‒ C. 217-23.

7.     Robinson D. O., Howarth R. J., Williamson K. A., van Heyningen V., Beal S. J., Crolla J. A. Genetic analysis of chromosome 11p13 and the PAX6 gene in a series of 125 cases referred with aniridia // Am J Med Genet A. ‒ 2008. ‒ T. 146A, № 5. ‒ C. 558-69.

8.     Crolla J. A., van Heyningen V. Frequent chromosome aberrations revealed by molecular cytogenetic studies in patients with aniridia // Am J Hum Genet. ‒ 2002. ‒ T. 71, № 5. ‒ C. 1138-49.

9.     Yamamoto T., Togawa M., Shimada S., Sangu N., Shimojima K., Okamoto N. Narrowing of the responsible region for severe developmental delay and autistic behaviors in WAGR syndrome down to 1.6 Mb including PAX6, WT1, and PRRG4 // Am J Med Genet A. ‒ 2014. ‒ T. 164A, № 3. ‒ C. 634-8.

10. Beckwith J. B. Nephrogenic rests and the pathogenesis of Wilms tumor: developmental and clinical considerations // Am J Med Genet. ‒ 1998. ‒ T. 79, № 4. ‒ C. 268-73.

11. Turleau C., de Grouchy J., Nihoul-Fekete C., Dufier J. L., Chavin-Colin F., Junien C. Del11p13/nephroblastoma without aniridia // Hum Genet. ‒ 1984. ‒ T. 67, № 4. ‒ C. 455-6.

12. Turleau C., de Grouchy J., Dufier J. L., Phuc L. H., Schmelck P. H., Rappaport R., Nihoul-Fekete C., Diebold N. Aniridia, male pseudohermaphroditism, gonadoblastoma, mental retardation, and del 11p13 // Hum Genet. ‒ 1981. ‒ T. 57, № 3. ‒ C. 300-6.

13. Junien C., Turleau C., de Grouchy J., Said R., Rethore M. L., Tenconi R., Dufier J. L. Regional assignment of catalase (CAT) gene to band 11p13. Association with the aniridia-Wilms' tumor-Gonadoblastoma (WAGR) complex // Ann Genet. ‒ 1980. ‒ T. 23, № 3. ‒ C. 165-8.

14. Le Caignec C., Delnatte C., Vermeesch J. R., Boceno M., Joubert M., Lavenant F., David A., Rival J. M. Complete sex reversal in a WAGR syndrome patient // Am J Med Genet A. ‒ 2007. ‒ T. 143A, № 22. ‒ C. 2692-5.

15. Breslow N. E., Norris R., Norkool P. A., Kang T., Beckwith J. B., Perlman E. J., Ritchey M. L., Green D. M., Nichols K. E., National Wilms Tumor Study G. Characteristics and outcomes of children with the Wilms tumor-Aniridia syndrome: a report from the National Wilms Tumor Study Group // J Clin Oncol. ‒ 2003. ‒ T. 21, № 24. ‒ C. 4579-85.

16. 19. Fraumeni J. F., Jr., Glass A. G. Wilms' tumor and congenital aniridia // JAMA. ‒ 1968. ‒ T. 206, № 4. ‒ C. 825-8.

17. A.V Marakhonov, T.A Vasilyeva, A.A Voskresenskaya, N.V Sukhanova, V.V Kadyshev, S.I. Kutsev, R.A Zinchenko LMO2 gene deletions significantly worsen the prognosis of Wilms’ tumor development in patients with WAGR syndrome, Human Molecular Genetics, Volume 28, Issue 19, 1 October 2019, Pages 3323–3326.

18. Vasilyeva T.A., Voskresenskaya A.A., Khlebnikova O.V. et al. Genetic approaches to differential diagnosis of hereditary forms of congenital aniridia // Annals of the Russian academy of medical sciences. - 2017. - Т. 72. - №4. - C. 233-241. doi: 10.15690/vramn834

19. Bartholdi D., Krajewska-Walasek M., Ounap K., Gaspar H., Chrzanowska K. H., Ilyana H., Kayserili H., Lurie I. W., Schinzel A., Baumer A. Epigenetic mutations of the imprinted IGF2-H19 domain in Silver-Russell syndrome (SRS): results from a large cohort of patients with SRS and SRS-like phenotypes // J Med Genet. ‒ 2009. ‒ T. 46, № 3. ‒ C. 192-7.

20. McGaughran J. M., Ward H. B., Evans D. G. WAGR syndrome and multiple exostoses in a patient with del(11)(p11.2p14.2) // J Med Genet. ‒ 1995. ‒ T. 32, № 10. ‒ C. 823-4.

<br />
== Примечания ==
== Примечания ==
<!-- Смотрите в [[Википедия:Сноски]] примеры использования тэгов <ref> </ref> -->
<!-- Смотрите в [[Википедия:Сноски]] примеры использования тэгов <ref> </ref> -->

Версия от 14:12, 31 мая 2020

{{инкубатор, На мини-рецензировании|28 мая 2020}}

Синдром WAGR (OMIM #194072)[1] – это редкий наследственный аутосомно-доминантный синдром (частота 1:500000—1:1000000 человек[2], который клинически характеризуется сочетанием опухоли Вильмса (W), аниридии (A), урогенитальных аномалий и/или гонадобластомы (G) и задержки психомоторного развития (R). Синдром встречается примерно в 8 % всех случаях врожденной аниридии[3], и в 0,75% всех случаев опухоли Вильмса[4]. Синдром WAGR ассоциирован с de novo хромосомными делециями разной протяженности в теломерной части региона 11p13 (hg19::chr11:31,000,001—36,400,000)[5], одновременно захватывающими локусы генов PAX6 (OMIM *607108) и WT1 (OMIM *607102). Делеция гена PAX6 ответственна за развитие врожденной аниридии, делеции WT1 – за развитие опухоли Вильмса и урогенитальные аномалии[6][7]. Активно изучается вклад других генов из области делеций в клиническую картину синдрома. Минимальная длина определяемых при синдроме WAGR делеций обусловлена расстоянием между локусами генов PAX6 и WT1 и составляет около 700 тысяч пар нуклеотидов. Эта часть 11p13 названа в литературе «WAGR-областью»[8][9]. WAGR-ассоциированные делеции могут охватывать до 26,5 млн п. о. и включать от 3 до более 60 генов. Предполагается, что область длиной примерно в 1,5 млн пар оснований (hg19::chr11:31,349,732—32,990,627)[5] является критичной для формирования всех составляющих синдрома[10]. Клиническая картина синдрома WAGR варьирует у разных пациентов. Все четыре классических признака синдрома WAGR присутствуют только у 44,4 % больных, три признака — у 25,9 %, два — у 20,4 %[4]. Для постановки диагноза синдрома WAGR достаточно двух из четырех классических признаков. Таблица 1. Классические признаки синдрома WAGR.

Признаки Мальчики Девочки Все
Опухоль Вильмса 61,3% 52,2% 57,4%
Аниридия 100% 95,6% 98,2%
Урогенитальные аномалии 90,3% 34,8% 79,9%
Задержка психомоторного развития 77,4% 65,2% 72,2%

Опухоль Вильмса развивается у 40–70 % больных с врожденной аниридией и хромосомной делецией WAGR области[8]. При исследовании монозиготных близнецов с делецией 11p13 в части случаев нефробластома развивалась только у одного из сибсов. Если у больного с WAGR делецией опухоль все же развивается, то с большой вероятностью это происходит до 8-го года жизни, медианный возраст развития WAGR-ассоциированной нефробластомы — примерно 2 года[11]. Врожденная аниридия служит одним из основных диагностических признаков синдрома WAGR. Однако, у нескольких больных описано сочетание опухоли Вильмса, задержки умственного развития и урогенитальных аномалий без аниридии[4][12]. Урогенитальные нарушения у больных с синдромом WAGR могут включать: крипторхизм, гипоспадию, реже формирование наружных половых органов по промежуточному типу (псевдогермафродитизм) совсем редко полную реверсию пола, аномалии развития влагалища, матки и яичников, гонадобластому[13][14][15]. У больных с удаленной опухолью Вильмса, как и у больных без развившейся опухоли, с большой вероятностью, могут формироваться фокальный сегментарный гломерулосклероз и почечная недостаточность (в 47 % случаев)[16]. Изредка встречаются аплазия или гипоплазия почки[9][17]. Отставание в психомоторном развитии, умственная отсталость, синдром навязчивых движений и другие неврологические нарушения выражены у всех больных с синдромом WAGR, однако, в разной степени. Когнитивные функции снижены у 70 % пациентов (IQ<74). Аутичное поведение установлено у 20 % пациентов[4]. Дополнительные соматические осложнения при синдроме весьма многочисленны. Самыми частыми из них являются зубные аномалии и черепно-лицевые дисморфии, аномалии ушной раковины, общее отставание в росте и развитии, отставание в костном возрасте, деминерализация костей, изменение морфологии коры больших полушарий головного мозга и мозжечка, гипоплазия мозолистого тела и эпифиза, грыжи, протеинурия, гипертония, астма, пневмония, синуситы. Почти у всех больных в анамнезе болезни отмечаются операции: тонзилло-, аденоэктомии и тимпаностомии[4][9][10][14][15][16][17]. Молекулярная диагностика синдрома проводится c помощью хромосомного микроматричного анализа (ХМА) или мультиплексной реакции лигазозависимой амплификации зондов (MLPA анализа) геномной ДНК и валидации обнаруженных делеций с помощбю флуоресцентной in situ гибридизации (FISH) с зондом, специфичным к гену WT1, на препаратах ядер в культуре лимфоцитов периферической крови пациента. До возможности использования цитогенетических методов высокого разрешения синдром WAGR диагностировался на основании определения снижения активности ферментов лактатдегидрогеназы А и каталазы на том основании, что кодирующие их гены также локализованных в 11p13[14]. Если в результате молекулярного исследования у больного обнаруживается хромосомная делеция региона 11p13, захватывающая локусы генов PAX6 и WT1, таким пациентам ставится предположительный диагноз WAGR-синдрома и даются рекомендации постоянного наблюдения у онколога до 8 лет. Делеция гена LMO2 (OMIM*180385), расположенного в 1,5 млн пар оснований в сторону теломеры от локуса гена WT1 в том же хромосомном регионе 11р13, значительно ухудшает прогноз развития опухоли Вильмса у пациента[18]. Синдром WAGR встречается в основном (>95%) в виде спорадических случаев[8][19]. И, хотя чаще всего делеции 11p13 – это возникающие de novo интерстициальные делеции, все же, в редких случаях, они могут быть следствием родительских сбалансированных хромосомных перестроек или инсерций, нарушающих сегрегацию хромосом при созревании гамет, или гонадного мозаицизма одного из родителей. Цитогенетическое обследование родителей и пренатальная диагностика необходимы во всех семьях, где стоит вопрос о прогнозе потомства и уже есть пациент с синдромом WAGR.

Варианты сочетания WAGR с другими синдромами. Обычно определяемые при синдроме WAGR хромосомные делеции локализованы внутри участка 11p12—11p14. Среди вариантов синдрома WAGR есть сочетания с другими синдромами, ассоциированные с более протяженными делециями короткого плеча хромосомы 11. В случае расширения границ делеции в более теломерную область, захватывающую сегмент 11p15.5, в клинической картине синдрома WAGR появляется гемигипертрофия и/или другие нарушения роста. Это связано с локализацией в регионе 11p15.5 локуса контроля импринтинга (imprinting control region, ICR) генов IGF2/KCNQ1OT (OMIM*147470, OMIM*604115) и CDKN1C/H19 (OMIM*600856, OMIM*103280). Нарушения эпигенетического состояния в ICR, как вследствие однородительской изодисомии, так и делеций, ведут к дисрегуляции моноаллельной экспрессии в локусе, что проявляется в виде двух синдромов с противоположными нарушениями роста: Беквита — Видемана (OMIM #130650) и Сильвера — Рассела (OMIM #180860)[20]. При делециях, захватывающих более центромерную область вплоть до 11p11, развивается сочетание синдромов WAGR и Потоцкого — Шаффер (OMIM #601224), который среди прочих признаков характеризуется множественными остеохондромами (экзостозами)[21]. Варианты WAGR встречаются довольно редко (<1 % случаев ВА), и в сумме составляют небольшой процент среди пациентов с этим синдромом[8].

Примечания

  1. ↑ OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man. www.omim.org. Дата обращения: 31 мая 2020.
  2. ↑ Orphanet. www.orpha.net. Дата обращения: 31 мая 2020.
  3. ↑ T.A. Vasilyeva, A.A. Voskresenskaya, B. Käsmann-Kellner, O.V. Khlebnikova, N.A. Pozdeyeva. Molecular analysis of patients with aniridia in Russian Federation broadens the spectrum of PAX6 mutations: VASILYEVA et al. (англ.) // Clinical Genetics. — 2017-12. — Vol. 92, iss. 6. — P. 639–644. — doi:10.1111/cge.13019.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 B. V. Fischbach. WAGR Syndrome: A Clinical Review of 54 Cases (англ.) // PEDIATRICS. — 2005-10-01. — Vol. 116, iss. 4. — P. 984–988. — ISSN 1098-4275 0031-4005, 1098-4275. — doi:10.1542/peds.2004-0467.
  5. ↑ 1 2 UCSC Genome Browser Home. genome.ucsc.edu. Дата обращения: 31 мая 2020.
  6. ↑ Anwar Hossain, Grady F. Saunders. The Human Sex-determining Gene SRY Is a Direct Target of WT1 (англ.) // Journal of Biological Chemistry. — 2001-05-18. — Vol. 276, iss. 20. — P. 16817–16823. — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X. — doi:10.1074/jbc.M009056200.
  7. ↑ Kay-Dietrich Wagner, Nicole Wagner, Gunnar Schley, Heinz Theres, Holger Scholz. The Wilms’ tumor suppressor Wt1 encodes a transcriptional activator of the class IV POU-domain factor Pou4f2 (Brn-3b) (англ.) // Gene. — 2003-02. — Vol. 305, iss. 2. — P. 217–223. — doi:10.1016/S0378-1119(02)01231-3.
  8. ↑ 1 2 3 4 David O. Robinson, Rachel J. Howarth, Kathleen A. Williamson, Veronica van Heyningen, Sarah J. Beal. Genetic analysis of chromosome 11p13 and thePAX6 gene in a series of 125 cases referred with aniridia (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part A. — 2008-03-01. — Vol. 146A, iss. 5. — P. 558–569. — doi:10.1002/ajmg.a.32209.
  9. ↑ 1 2 3 John A. Crolla, Veronica van Heyningen. Frequent Chromosome Aberrations Revealed by Molecular Cytogenetic Studies in Patients with Aniridia (англ.) // The American Journal of Human Genetics. — 2002-11. — Vol. 71, iss. 5. — P. 1138–1149. — doi:10.1086/344396.
  10. ↑ 1 2 Toshiyuki Yamamoto, Masami Togawa, Shino Shimada, Noriko Sangu, Keiko Shimojima. Narrowing of the responsible region for severe developmental delay and autistic behaviors in WAGR syndrome down to 1.6 Mb including PAX6 , WT1 , and PRRG4 (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part A. — 2014-03. — Vol. 164, iss. 3. — P. 634–638. — doi:10.1002/ajmg.a.36325.
  11. ↑ J. Bruce Beckwith. Nephrogenic rests and the pathogenesis of Wilms tumor: Developmental and clinical considerations (англ.) // American Journal of Medical Genetics. — 1998. — Vol. 79, iss. 4. — P. 268–273. — ISSN 1096-8628. — doi:10.1002/(SICI)1096-8628(19981002)79:43.0.CO;2-I.
  12. ↑ Catherine Turleau, J. de Grouchy, Claire Nihoul-Fékété, J. L. Dufier, Françoise Chavin-Colin. Del11p13/nephroblastoma without aniridia (англ.) // Human Genetics. — 1984-09. — Vol. 67, iss. 4. — P. 455–456. — ISSN 1432-1203 0340-6717, 1432-1203. — doi:10.1007/BF00291410.
  13. ↑ Catherine Turleau, J. de Grouchy, J. L. Dufier, Phuc Lè Hoang, P. H. Schmelck. Aniridia, male pseudohermaphroditism, gonadoblastoma, mental retardation, and del 11p13 (англ.) // Human Genetics. — 1981-05. — Vol. 57, iss. 3. — P. 300–306. — ISSN 1432-1203 0340-6717, 1432-1203. — doi:10.1007/BF00278949.
  14. ↑ 1 2 3 Junien C, Turleau C, de Grouchy J, Saïd R, Rethoré MO L, Tenconi R. Regional Assignment of Catalase (CAT) Gene to Band 11p13. Association With the aniridia-Wilms' tumor-Gonadoblastoma (WAGR) Complex (англ.). Annales de genetique (1980). Дата обращения: 31 мая 2020.
  15. ↑ 1 2 Cedric Le Caignec, Capucine Delnatte, Joris R. Vermeesch, Michelle Boceno, Madeleine Joubert. Complete sex reversal in a WAGR syndrome patient (англ.) // American Journal of Medical Genetics Part A. — 2007-11-15. — Vol. 143A, iss. 22. — P. 2692–2695. — doi:10.1002/ajmg.a.31997.
  16. ↑ 1 2 Norman E. Breslow, Robin Norris, Patricia A. Norkool, Tammy Kang, J. Bruce Beckwith. Characteristics and Outcomes of Children With the Wilms Tumor-Aniridia Syndrome: A Report From the National Wilms Tumor Study Group (англ.) // Journal of Clinical Oncology. — 2003-12-15. — Vol. 21, iss. 24. — P. 4579–4585. — ISSN 1527-7755 0732-183X, 1527-7755. — doi:10.1200/JCO.2003.06.096.
  17. ↑ 1 2 Joseph F. Fraumeni, Andrew G. Glass. Wilms' Tumor and Congenital Aniridia (англ.) // JAMA. — 1968-10-21. — Vol. 206, iss. 4. — P. 825–828. — ISSN 0098-7484. — doi:10.1001/jama.1968.03150040037007.
  18. ↑ Andrey V Marakhonov, Tatyana A Vasilyeva, Anna A Voskresenskaya, Natella V Sukhanova, Vitaly V Kadyshev. LMO2 gene deletions significantly worsen the prognosis of Wilms’ tumor development in patients with WAGR syndrome (англ.) // Human Molecular Genetics. — 2019-10-01. — Vol. 28, iss. 19. — P. 3323–3326. — ISSN 1460-2083 0964-6906, 1460-2083. — doi:10.1093/hmg/ddz168.
  19. ↑ T. A. Vasilyeva, Васильева Татьяна Алексеевна, A. A. Voskresenskaya, Воскресенская Анна Александровна, O. V. Khlebnikova. GENETIC APPROACHES TO DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF HEREDITARY FORMS OF CONGENITAL ANIRIDIA // Annals of the Russian academy of medical sciences. — 2017-07-25. — Т. 72, вып. 4. — С. 233–241. — ISSN 2414-3545. — doi:10.15690/vramn834.
  20. ↑ D Bartholdi, M Krajewska-Walasek, K Ounap, H Gaspar, K H Chrzanowska. Epigenetic mutations of the imprinted IGF2-H19 domain in Silver-Russell syndrome (SRS): results from a large cohort of patients with SRS and SRS-like phenotypes (англ.) // Journal of Medical Genetics. — 2008-03-18. — Vol. 46, iss. 3. — P. 192–197. — ISSN 1468-6244 0022-2593, 1468-6244. — doi:10.1136/jmg.2008.061820.
  21. ↑ J M McGaughran, H B Ward, D G R Evans. WAGR syndrome and multiple exostoses in a patient with del(11)(p11.2p14.2) (англ.) // Journal of Medical Genetics. — 1995-10-01. — Vol. 32, iss. 10. — P. 823–824. — ISSN 1468-6244. — doi:10.1136/jmg.32.10.823.

Ссылки


Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Синдром_WAGR&oldid=107391329