Эптапирон
| Эптапирон | |
|---|---|
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 4-methyl-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,2,4-triazine-3,5-dione |
| Брутто-формула | C16H23N7O2 |
| Молярная масса | 345.40 г/моль |
| CAS | 179756-85-5 |
| PubChem | 208928 |
| Состав | |
| Фармакокинетика | |
| Период полувывед. | 2 hours |
| Способы введения | |
| Oral | |
Эптапирон (F-11,440) — это весьма высокопотентный и высокоселективный агонист 5-HT1A-рецепторов, принадлежащий к химическому классу азапиронов.[1][2] Его аффинность к 5-HT1A-рецепторам, как сообщают данные литературы, около 4.8 nM (Ki) (или 8.33 (pKi)), а его внутренняя агонистическая активность почти равна внутренней агонистической активности эндогенного лиганда — серотонина, то есть близка к 100 %.[1]
Эптапирон и другие высокоэффективные 5-HT1A полные агонисты и суперагонисты (т.е. агонисты с внутренней активностью, превышающей таковую серотонина), такие, как бефирадол и F-15,599 разрабатывались на основании гипотезы, что получение максимального терапевтического эффекта от стимуляции 5-HT1A-рецепторов экзогенными синтетическими агонистами будет невозможным без изобретения лекарств, обладающих достаточно высокой внутренней агонистической активностью по отношению к этому подтипу рецепторов.
Поскольку агонисты 5-HT1A-рецепторов в исследованиях на животных, а также с теоретической точки зрения, выглядят весьма многообещающе в плане терапевтических перспектив при лечении депрессии и тревожных состояний, то эта гипотеза была предложена в качестве объяснения того факта, что уже имеющиеся и применяемые в клинической практике селективные агонисты 5-HT1A-рецепторов, такие, как буспирон и тандоспирон, проявляют относительно слабую или умеренную, а нередко и вообще разочаровывающую активность в лечении тревожных состояний и депрессий. Данные препараты (буспирон и тандоспирон) являются довольно слабыми или умеренными 5-HT1A парциальными агонистами. Именно с этим фактом данная гипотеза связывает их недостаточную клиническую эффективность в лечении тревоги и депрессии, а также необходимость и целесообразность разработки новых, более сильных и высокопотентных агонистов 5-HT1A-рецепторов, с большей аффинностью (сродством к рецептору) и большей внутренней агонистической активностью.[3][1][2][4][5]
Исследования на животных[править | править код]
В тесте, исследующем модель депрессии на животных, поставленных в безнадёжную ситуацию, было обнаружено, что эптапирон подавлял реакции отчаяния и безнадёжности у животных сильнее, чем буспирон, ипсапирон, флезиноксан и два стандартных, уже широко применяемых в клинике, антидепрессанта — пароксетин и имипрамин. Это заставляет предполагать, что эптапирон обладает сильными антидепрессант-подобными свойствами.[1] В этом тесте буспирон, в отличие от других исследованных лекарств, на самом деле увеличил проявление реакций отчаяния и безнадёжности у животных после однократного применения, в то время как при продолжительном применении он, подобно антидепрессантам, уменьшал их. Этот факт может быть связан с относительно слабой внутренней агонистической активностью буспирона по отношению к 5-HT1A-рецепторам (~ 30 %) или с тем фактом, что буспирон преимущественно активирует пресинаптические соматодендритные 5-HT1A-ауторегуляторные рецепторы, а не постсинаптические эффекторные рецепторы.[1]
После продолжительного применения высокие дозы пароксетина в этом исследовании показывали более высокую эффективность в редукции "наученной безнадёжности", чем эптапирон. Однако эптапирон был эффективен начиная с первой дозы, а не после нескольких дней или недель применения. Это даёт основания предполагать, что эптапирон может оказывать более быстрое антидепрессивное действие и у человека, по сравнению с существующими антидепрессантами.[1] Имипрамин в этом исследовании оказался неспособен достичь эффективности эптапирона или высоких доз пароксетина, вследствие кардиотоксичности, из-за которой высокие дозы вызывают гибель животных.[1]
В модели социального конфликта эптапирон значительно снижал агрессивность животных и одновременно дезингибировал поведение (повышал вероятность проявления животными "наказуемого", запретного поведения), что служит маркером наличия анксиолитического эффекта, способности снижать тревожность.[1] Кроме того, эффективность эптапирона в этом исследовании была выше, чем эффективность буспирона, ипсапирона и флезиноксана.[1]
Исследования на человеке[править | править код]
Эптапирон также изучался на человеке на стадии доклинических испытаний, в виде перорального приёма дозы 1.5 мг.[6][7] В этих исследованиях, эптапирон понижал температуру тела, пролонгировал REM-фазу сна, повышал уровни кортизола и соматотропина, а также вызывал такие побочные эффекты, как сонливость и головокружение, однако в целом хорошо переносился.[6][7] Его пиковая концентрация достигалась быстро, в течение 30-60 минут. Период полувыведения ориентировочно оценивался в 2 часа, примерная продолжительность клинически заметного действия принятой дозы - около 3 часов.[6][7]
См. также[править | править код]
Примечания[править | править код]
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Koek W., Patoiseau J.F., Assié M.B., et al. F 11440, a potent, selective, high efficacy 5-HT1A receptor agonist with marked anxiolytic and antidepressant potential (англ.) // The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics[англ.] : journal. — 1998. — October (vol. 287, no. 1). — P. 266—283. — PMID 9765347.
- ↑ 1 2 Prinssen E.P., Colpaert F.C., Koek W. 5-HT1A receptor activation and anti-cataleptic effects: high-efficacy agonists maximally inhibit haloperidol-induced catalepsy (англ.) // European Journal of Pharmacology[англ.] : journal. — 2002. — October (vol. 453, no. 2—3). — P. 217—221. — doi:10.1016/S0014-2999(02)02430-5. — PMID 12398907. Архивировано 2 июля 2018 года.
- ↑ Celada P., Bortolozzi A., Artigas F. Serotonin 5-HT1A receptors as targets for agents to treat psychiatric disorders: rationale and current status of research (англ.) // CNS Drugs[англ.] : journal. — 2013. — September (vol. 27, no. 9). — P. 703—716. — doi:10.1007/s40263-013-0071-0. — PMID 23757185.
- ↑ Koek W., Vacher B., Cosi C., et al. 5-HT1A receptor activation and antidepressant-like effects: F 13714 has high efficacy and marked antidepressant potential (англ.) // European Journal of Pharmacology[англ.] : journal. — 2001. — May (vol. 420, no. 2—3). — P. 103—112. — doi:10.1016/S0014-2999(01)01011-1. — PMID 11408031. Архивировано 16 сентября 2018 года.
- ↑ Maurel J.L., Autin J.M., Funes P., Newman-Tancredi A., Colpaert F., Vacher B. High-efficacy 5-HT1A agonists for antidepressant treatment: a renewed opportunity (англ.) // Journal of Medicinal Chemistry[англ.] : journal. — 2007. — October (vol. 50, no. 20). — P. 5024—5033. — doi:10.1021/jm070714l. — PMID 17803293.
- ↑ 1 2 3 Wilson S.J., Bailey J.E., Rich A.S., et al. The use of sleep measures to compare a new 5HT1A agonist with buspirone in humans (англ.) // Journal of Psychopharmacology (Oxford, England)[англ.] : journal. — 2005. — November (vol. 19, no. 6). — P. 609—613. — doi:10.1177/0269881105058775. — PMID 16272182.
- ↑ 1 2 3 Wilson S.J., Bailey J.E., Nutt D.J. Dizziness produced by a potent 5HT(1A) receptor agonist (eptapirone) is not due to postural hypotension (англ.) // Psychopharmacology[англ.] : journal. — Springer, 2005. — June (vol. 179, no. 4). — P. 895—896. — doi:10.1007/s00213-004-2111-4. — PMID 15619110.