Молекулярный докинг: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Нет описания правки
Нет описания правки
Строка 62: Строка 62:
# HADDOCK (http://www.nmr.chem.uu.nl/haddock/)
# HADDOCK (http://www.nmr.chem.uu.nl/haddock/)


== Оценка алгоритмов докинга ==
Несовершенство оценочной функции неизбежно приводит к необходимости оценки предсказательной способности конкретного алгоритма (к примеру AutoDock, ICM) докинга. Для этого необходимы дополнительные эксперементальные данные, к примеру референсная структура. Оценка может быть проведена несколькими способами:

* Оценка точности докинга
* Оценка фактора обогащения
* Наличие моделей "индуцированного соответствия" в результатах докинга

=== Точность докинга (Docking accuracy) ===
Точность докинга<ref>{{Статья|автор=Badry D. Bursulaya, Maxim Totrov, Ruben Abagyan, Charles L. Brooks|год=2003-11-01|doi=10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f|issn=1573-4951|выпуск=11|язык=en|страницы=755–763|издание=Journal of Computer-Aided Molecular Design|заглавие=Comparative study of several algorithms for flexible ligand docking|ссылка=https://doi.org/10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f|том=17}}</ref> — одна из оценок применимости алгоритма, способность алгоритма воспроизводить экспериментальные данные.

=== Фактор обогащения (Enrichment factor) ===
Фактор обогащения оценивается как способность алгоритма выделить (представить в топе лучших) "истинные" лиганды от "ложных" в выборке, где количество "ложных" много больше количества "истинных". Под "истинными" понимаются лиганды, связывание которых экспериментально доказано, а под "ложными" — лиганды, связывание которых не доказано<ref>{{Статья|автор=Niu Huang, Brian K. Shoichet, John J. Irwin|год=2006-11-16|doi=10.1021/jm0608356|issn=0022-2623|выпуск=23|страницы=6789–6801|издание=Journal of Medicinal Chemistry|заглавие=Benchmarking Sets for Molecular Docking|ссылка=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3383317/|том=49}}</ref>. Часто проводится анализ ROC-кривой метода.

=== Сопоставительный анализ (Benchmarking) ===
Способность программ для докинга воспроизводить структуры, полученные методом [[Рентгеноструктурный анализ|РСА]] может быть оценена рядом Бенчмаркинг-методов.

В случае малых молекул для сопоставительного анализа могут быть взяты специальные референсные наборы, к примеру Astex Diverse Set<ref>{{Статья|автор=Michael J. Hartshorn, Marcel L. Verdonk, Gianni Chessari, Suzanne C. Brewerton, Wijnand T. M. Mooij|год=2007-02|doi=10.1021/jm061277y|issn=0022-2623, 1520-4804|выпуск=4|страницы=726–741|издание=Journal of Medicinal Chemistry|заглавие=Diverse, High-Quality Test Set for the Validation of Protein−Ligand Docking Performance|ссылка=http://dx.doi.org/10.1021/jm061277y|том=50}}</ref>, содержащий структуры белоков с лигандами, полученных методом [[Рентгеноструктурный анализ|РСА]] или Directory of Useful Decoys (DUD).<ref>{{Статья|автор=Niu Huang, Brian K. Shoichet, John J. Irwin|год=2006-11|doi=10.1021/jm0608356|issn=0022-2623, 1520-4804|выпуск=23|страницы=6789–6801|издание=Journal of Medicinal Chemistry|заглавие=Benchmarking Sets for Molecular Docking|ссылка=http://dx.doi.org/10.1021/jm0608356|том=49}}</ref>

В случае докинга пептидов можно использовать Lessons for Efficiency Assessment of Docking and Scoring (LEADS-PEP).<ref>{{Статья|автор=Alexander Sebastian Hauser, Björn Windshügel|год=2016-01-11|doi=10.1021/acs.jcim.5b00234|issn=1549-9596, 1549-960X|выпуск=1|страницы=188–200|издание=Journal of Chemical Information and Modeling|заглавие=LEADS-PEP: A Benchmark Data Set for Assessment of Peptide Docking Performance|ссылка=http://dx.doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00234|том=56}}</ref>
<br />
== См. также ==
== См. также ==


Версия от 08:43, 22 апреля 2019


Шаблон:Docking glossary

Схематическая диаграмма, иллюстрирующая докинг малой молекулы лиганда (синяя) с белковым рецептором (красная).
Малая молекула стыкуется с белком.
Докинг лиганда (зеленый) в модель бета-2 адренергического рецептора (PDB 3SN6), полученную методом РСА .

Молекулярный докинг (или молекулярная стыковка) — это метод молекулярного моделирования, который позволяет предсказать наиболее выгодную для образования устойчивого комплекса ориентацию и конформацию одной молекулы (лиганда) в центре связывания другой (рецептора). Данные о положении и конформации партнеров используются для предсказания силы взаимодействия посредством т.н. оценочных функций.

Концепция "ключ-замок"

Молекулярный докинг можно представлять себе как поиск оптимального положения "ключа" (лиганда) в "замке" (рецепторе). [1] В этой аналогии партнеры докинга − жесткие тела, что неверно для молекулярных систем. В реальности, в процессе стыковки лиганд и белок изменяют конформации для достижения наилучшего связывания. Изменения конформации белка могут включать движения петель и доменов. [1] Такой процесс, ведущий к успешному связыванию называют "индуцированным соответствием". [2]

Постановка задачи

Обычно необходимо рассчитать положения и конформации лиганда, при которых достигается минимум свободной энергии связывания.

Сферы применения

Комплексы таких биологически значимых молекул как белки, нуклеиновые кислоты, углеводы и липиды играют ключевую роль в передаче химического сигнала. К тому же, относительная ориентация двух взаимодействующих молекул может влиять на тип произведённого сигнала (будет он ингибирующим или каталитическим). Поэтому стыковка важна для предсказания как типа, так и силы производимого сигнала.

Стыковка часто используется для предсказания аффинности и активности небольшой молекулы лекарства по отношению к белку-мишени. Таким образом стыковка молекул играет важную роль в разработке лекарственных препаратов.

Подходы к моделированию докинга

Существуют два подхода при моделировании докинга (стыковки). Один подход использует технику соответствия, которая описывает белок и лиганд как дополнительные поверхности[3][4]. Второй подход моделирует фактический процесс стыковки, в котором вычисляются попарные энергии взаимодействия[5]. У обоих подходов есть существенные преимущества, а также некоторые ограничения.

Взаимозависимость формы

Геометрическое соответствие (методы взаимозависимости формы) описывается для белка и лиганда как ряд особенностей, которые позволяют их стыковать[6]. Эти особенности могут включать как саму молекулярную поверхность, так и описание дополнительных особенностей поверхности. В этом случае молекулярная поверхность рецептора описывается с точки зрения её доступности площади поверхности для растворителя, а молекулярная поверхность лиганда описывается с точки зрения её соответствия описанию поверхности рецептора. Взаимозависимость между двумя поверхностями составляет описание соответствия формы, которое может помочь обнаружению дополнительной позы стыковки цели и молекул лиганда. В другом подходе нужно описать гидрофобные особенности белка, используя повороты в атомах главной цепи. Еще один подход должен использовать дескрипторную технику формы Фурье[7][8][9].

Симуляция

В этом подходе белок и лиганд отделены некоторым физическим расстоянием, и лиганд находит своё положение в активный сайт белка после определенного числа «шагов». Шаги включают преобразования твердого тела, такие как перемещение и вращение, а также внутренние изменения структуры лиганда включая угловые вращения. Каждый из этих шагов в пространстве изменяет полную энергетическую оценку системы, и следовательно она вычисляется после каждого движения. Очевидное преимущество этого метода состоит в том, что это позволяет исследовать гибкость лиганда во время моделирования, тогда как методы взаимозависимости формы должны использовать некоторые другие методы, чтобы узнавать о гибкости лиганда. Другое преимущество состоит в том, что процесс физически ближе к тому, что происходит в действительности, когда белок и лиганд приближаются к друг другу после молекулярного распознавания. Неудобство этой техники — то, что она занимает время, чтобы оценить оптимальную позу закрепления, так как необходимо исследовать довольно большой энергетический ландшафт.

Программы для молекулярной стыковки

Существует много программ для теоретической стыковки белков. Большая часть работает по следующему принципу: один белок фиксируется в пространстве, а второй поворачивается вокруг него разнообразными способами. При этом, для каждой конфигурации поворотов производятся оценочные расчеты по оценочной функции. Оценочная функция основана на поверхностной комплементарности, электростатических взаимодействиях, Ван-дер-Ваальсовском отталкивании и так далее. Проблема при этом поиске в том, что вычисления по всему конфигурационному пространству требуют много времени на вычисления, редко приводя к единственному решению.[10]

Знания о предсказанной ориентации могут быть использованы для предсказания прочности комплекса или сродства связей между двумя молекулами с помощью использования отдельных вычислений.

  1. AutoDock (http://autodock.scripps.edu)
  2. FlexX (http://www.biosolveit.de/FlexX/)
  3. Dock (http://dock.compbio.ucsf.edu)
  4. Surflex (http://www.biopharmics.com, www.tripos.com)
  5. Fred (http://www.eyesopen.com/products/applications/fred.html)
  6. Gold (http://www.ccdc.cam.ac.uk/products/life_sciences/gold/)
  7. PLANTS (http://www.tcd.uni-konstanz.de/research/plants.php)
  8. 3DPL (http://www.chemnavigator.com/cnc/products/3dpl.asp)
  9. Lead Finder (https://web.archive.org/web/20110315203423/http://www.moltech.ru/)
  10. Molegro Virtual Docker (https://web.archive.org/web/20160807163250/http://www.molegro.com/)
  11. ICM Pro (http://www.molsoft.com/icm_pro.html)
  12. Ligand fit, Libdock and CDocker (http://accelrys.com/services/training/life-science/StructureBasedDesignDescription.html)
  13. DockSearch (http://www.ibmc.msk.ru)
  14. eHiTS (https://web.archive.org/web/20150908093043/http://www.simbiosys.ca/ehits/index.html)
  15. Glide (https://web.archive.org/web/20130514073838/http://www.schrodinger.com/productpage/14/5/)
  16. DockingShop (http://vis.lbl.gov/~scrivelli/Public/silvia_page/DockingShop.html)
  17. HADDOCK (http://www.nmr.chem.uu.nl/haddock/)

Оценка алгоритмов докинга

Несовершенство оценочной функции неизбежно приводит к необходимости оценки предсказательной способности конкретного алгоритма (к примеру AutoDock, ICM) докинга. Для этого необходимы дополнительные эксперементальные данные, к примеру референсная структура. Оценка может быть проведена несколькими способами:

  • Оценка точности докинга
  • Оценка фактора обогащения
  • Наличие моделей "индуцированного соответствия" в результатах докинга

Точность докинга (Docking accuracy)

Точность докинга[11] — одна из оценок применимости алгоритма, способность алгоритма воспроизводить экспериментальные данные.

Фактор обогащения (Enrichment factor)

Фактор обогащения оценивается как способность алгоритма выделить (представить в топе лучших) "истинные" лиганды от "ложных" в выборке, где количество "ложных" много больше количества "истинных". Под "истинными" понимаются лиганды, связывание которых экспериментально доказано, а под "ложными" — лиганды, связывание которых не доказано[12]. Часто проводится анализ ROC-кривой метода.

Сопоставительный анализ (Benchmarking)

Способность программ для докинга воспроизводить структуры, полученные методом РСА может быть оценена рядом Бенчмаркинг-методов.

В случае малых молекул для сопоставительного анализа могут быть взяты специальные референсные наборы, к примеру Astex Diverse Set[13], содержащий структуры белоков с лигандами, полученных методом РСА или Directory of Useful Decoys (DUD).[14]

В случае докинга пептидов можно использовать Lessons for Efficiency Assessment of Docking and Scoring (LEADS-PEP).[15]

См. также

Примечания

  1. ↑ 1 2 Jorgensen WL (Nov 1991). "Rusting of the lock and key model for protein-ligand binding". Science. 254 (5034): 954—5. doi:10.1126/science.1719636. PMID 1719636.
  2. ↑ Wei BQ, Weaver LH, Ferrari AM, Matthews BW, Shoichet BK (Apr 2004). "Testing a flexible-receptor docking algorithm in a model binding site". Journal of Molecular Biology. 337 (5): 1161—82. doi:10.1016/j.jmb.2004.02.015. PMID 15046985.
  3. ↑ Meng EC, Shoichet BK, Kuntz ID (2004). "Automated docking with grid-based energy evaluation". Journal of Computational Chemistry. 13 (4): 505—524. doi:10.1002/jcc.540130412.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  4. ↑ Morris GM, Goodsell DS, Halliday RS, Huey R, Hart WE, Belew RK, Olson AJ (1998). "Automated docking using a Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function". Journal of Computational Chemistry. 19 (14): 1639—1662. doi:10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>3.0.CO;2-B.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  5. ↑ Feig M, Onufriev A, Lee MS, Im W, Case DA, Brooks CL (2004). "Performance comparison of generalized born and Poisson methods in the calculation of electrostatic solvation energies for protein structures". Journal of Computational Chemistry. 25 (2): 265—84. doi:10.1002/jcc.10378. PMID 14648625.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  6. ↑ Shoichet BK, Kuntz ID, Bodian DL (2004). "Molecular docking using shape descriptors". Journal of Computational Chemistry. 13 (3): 380—397. doi:10.1002/jcc.540130311.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  7. ↑ Cai W, Shao X, Maigret B (2002). "Protein-ligand recognition using spherical harmonic molecular surfaces: towards a fast and efficient filter for large virtual throughput screening". J. Mol. Graph. Model. 20 (4): 313—28. doi:10.1016/S1093-3263(01)00134-6. PMID 11858640. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  8. ↑ Morris RJ, Najmanovich RJ, Kahraman A, Thornton JM (2005). "Real spherical harmonic expansion coefficients as 3D shape descriptors for protein binding pocket and ligand comparisons". Bioinformatics. 21 (10): 2347—55. doi:10.1093/bioinformatics/bti337. PMID 15728116. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  9. ↑ Kahraman A, Morris RJ, Laskowski RA, Thornton JM (2007). "Shape variation in protein binding pockets and their ligands". J. Mol. Biol. 368 (1): 283—301. doi:10.1016/j.jmb.2007.01.086. PMID 17337005. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |month= игнорируется (справка)Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  10. ↑ Cyril Dominguez, Rolf Boelens, and Alexandre M. J. J. Bonvin (2003). "HADDOCK: A Protein-Protein Docking Approach Based on Biochemical or Biophysical Information". J. AM. CHEM. SOC. 125: 1731–1737.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка)
  11. ↑ Badry D. Bursulaya, Maxim Totrov, Ruben Abagyan, Charles L. Brooks. Comparative study of several algorithms for flexible ligand docking (англ.) // Journal of Computer-Aided Molecular Design. — 2003-11-01. — Vol. 17, iss. 11. — P. 755–763. — ISSN 1573-4951. — doi:10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f.
  12. ↑ Niu Huang, Brian K. Shoichet, John J. Irwin. Benchmarking Sets for Molecular Docking // Journal of Medicinal Chemistry. — 2006-11-16. — Т. 49, вып. 23. — С. 6789–6801. — ISSN 0022-2623. — doi:10.1021/jm0608356.
  13. ↑ Michael J. Hartshorn, Marcel L. Verdonk, Gianni Chessari, Suzanne C. Brewerton, Wijnand T. M. Mooij. Diverse, High-Quality Test Set for the Validation of Protein−Ligand Docking Performance // Journal of Medicinal Chemistry. — 2007-02. — Т. 50, вып. 4. — С. 726–741. — ISSN 1520-4804 0022-2623, 1520-4804. — doi:10.1021/jm061277y.
  14. ↑ Niu Huang, Brian K. Shoichet, John J. Irwin. Benchmarking Sets for Molecular Docking // Journal of Medicinal Chemistry. — 2006-11. — Т. 49, вып. 23. — С. 6789–6801. — ISSN 1520-4804 0022-2623, 1520-4804. — doi:10.1021/jm0608356.
  15. ↑ Alexander Sebastian Hauser, Björn Windshügel. LEADS-PEP: A Benchmark Data Set for Assessment of Peptide Docking Performance // Journal of Chemical Information and Modeling. — 2016-01-11. — Т. 56, вып. 1. — С. 188–200. — ISSN 1549-960X 1549-9596, 1549-960X. — doi:10.1021/acs.jcim.5b00234.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Молекулярный_докинг&oldid=99359997