Иринотекан

Иринотекан — цитотоксический препарат из группы камптотецинов. Является ингибитором топоизомеразы I.

Структурная формула Иринотекана

Фармакологическое действие

Иринотекан связывается с комплексом топоизомераза I-ДНК и предотвращает повторное сшивание нитей ДНК. Полагают, что цитотоксичность иринотекана обусловлена повреждением удвоенной нити ДНК, образующейся в процессе её синтеза. При этом ферменты, участвующие в репликации, взаимодействуют с тройным комплексом, сформированным иринотеканом, топоизомеразой I и ДНК.

Показания

Вторая линия химиотерапии при:

• раке яичников;
• мелкоклеточном раке легкого.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: в ходе исследований по определению терапевтической дозы иринотекана была обнаружена дозозависимая гематологическая токсичность. Признаков кумулятивной токсичности не отмечено, а все проявления гематологической токсичности были предсказуемы, обратимы и поддавались контролю. Нейтропения выраженная, но обратимая (количество нейтрофилов <0.5х109/л) отмечалась у 79 % пациентов (42 % курсов); умеренная (количество нейтрофилов 0.5-0.9х109/л) — у 17 % пациентов (28 % курсов). В связи с выраженной нейтропенией лихорадка наблюдалась у 7 % пациентов (2 % курсов), и инфекция — у 14 % пациентов (4 % курсов). Кроме того, у 5 % пациентов (1 % курсов) развился сепсис. Среднее время начала выраженной нейтропении составляло 9 дней, а средняя продолжительность — 7 дней. Более 7 дней выраженная нейтропения продолжалась в 12,5 % курсов. Лейкопения выраженная, но обратимая (количество лейкоцитов <1х109/л) отмечалась у 32 % пациентов (12 % курсов); умеренная (количество лейкоцитов 1-1.9х109/л) — у 53 % пациентов (42 % курсов). Тромбоцитопения выраженная, но обратимая (количество тромбоцитов меньше чем 25х109/л) возникала у 23 % пациентов (9 % курсов); умеренная (количество тромбоцитов 25-49.9х109/л) — у 20 % пациентов (13 % курсов). Среднее время начала выраженной тромбоцитопении было на 14-й день терапии, а средняя продолжительность составляла 5 дней. Тромбоцитарные трансфузии производились в 3,7 % курсов. Существенные осложнения, связанные с тромбоцитопенией, были редкими. Анемия от умеренной до выраженной формы (уровень гемоглобина<=79 г/л) наблюдалась у 36 % пациентов (15 % курсов), а в слабой форме (уровень гемоглобина 80-100 г/л) — у 56 % пациентов (59 % курсов). Переливания эритроцитов производились у 54 % пациентов (23 % курсов). Со стороны пищеварительной системы: наиболее часто — тошнота, рвота, диарея, запор и стоматит. При рекомендуемых дозах эти эффекты обычно слабо выражены. Частота возникновения тошноты, рвоты, диареи и стоматита в выраженной форме (3-й или 4-й степени) составляла соответственно 6 %, 4,5 %, 3,4 % и 2 %. Наблюдались также боли в животе (около 8 %); анорексия (1.1 %); гипербилирубинемия (1.1 %). Дерматологические реакции: общая и резко выраженная алопеция наблюдалась у 42 % пациентов, а частичная алопеция — у 17 % пациентов. Со стороны обмена веществ: редко — отеки. Данных о значительной кардиотоксичности, нейротоксичности или токсичности по отношению к другим внутренним органам и системам не выявлено. Прочие: утомляемость (3.8 %), астения (2.2 %), недомогание (1.3 %). Из всех пациентов, которые наблюдались в ходе клинических исследований (включая пациентов с выраженной нейтропенией и без неё), у 13 % (5 % курсов) отмечалась лихорадка и у 27 % (10 % курсов) — инфекция. Кроме того, у 5 % всех пациентов, лечившихся иринотеканом (1 % курсов), возникал сепсис.

Противопоказания

• миелодепрессия до назначения препарата с количеством нейтрофилов <1.5x109/л или тромбоцитов <=100x109/л;
• беременность;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Беременность и лактация

Иринотекан может оказывать тератогенное действие на плод, поэтому применение препарата при беременности противопоказано. Неизвестно, выделяется ли иринотекан с грудным молоком, поэтому препарат противопоказан к применению в период лактации.

Особые указания

Иринотекан следует применять под руководством врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами. Обычно при терапии иринотеканом для предотвращения негематологических побочных эффектов не требуется применения премедикации. При работе с иринотеканом следует принимать следующие меры предосторожности: персонал должен быть обучен правилам приготовления растворов; не допускать беременных сотрудниц к работе с препаратом; при приготовлении растворов следует пользоваться защитной одеждой (в том числе маской, защитными очками, защитными перчатками); все предметы, использованные при работе с препаратом, относятся к категории предметов высокого риска, их следует помещать в мешки для высокотемпературной переработки, оставшуюся жидкость можно смыть большим количеством воды; при случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо немедленно промыть их обильным количеством воды.

Контроль лабораторных показателей

В процессе терапии иринотеканом необходимо регулярно контролировать картину периферической крови, включая уровень тромбоцитов.

Использование в педиатрии

Применение иринотекана у детей не рекомендуется, так как имеющиеся данные крайне ограничены.

Результаты экспериментальных исследований

В исследованиях in vitro было показано генотоксическое действие на лимфомные клетки мышей и лимфоциты человека; in vivo — генотоксическое действие на клетки костного мозга мышей.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

На фоне терапии иринотеканом необходимо соблюдать особую осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами, если сохраняются утомляемость и слабость.

Передозировка

Предполагается, что основными проявлениями передозировки иринотекана могут быть рецидивирующая миелодепрессия и стоматит. Антидот иринотекана неизвестен.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении иринотекана с другими цитотоксическими средствами, вызывающими миелодепрессию, возможно усиление угнетающего действия на костный мозг. Иринотекан не ингибирует ферменты цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры иринотекана.