Мио-инозитол

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Мио-инозитол
Мио-инозитол
Общие
Систематическое
наименование
1,2,3,5-цис-4,6-циклогексангексол
Традиционные названия Циклогексангексол, фазеоманнитол, миоинозитол
Хим. формула C₆H₁₂O₆
Физические свойства
Состояние кристаллический порошок
Молярная масса 180,16 г/моль
Плотность 1,752 г/см³
Термические свойства
Т. плав. 225–227 °C
Т. разл. 315 °C
Химические свойства
Растворимость в воде 2,512; 4,1515 г/100 мл
Растворимость в этаноле трудно растворим
Растворимость в диэтиловом эфире нерастворим
Классификация
Рег. номер CAS 87-89-8
PubChem 892
SMILES
ChEBI 17268
Безопасность
Токсичность низкотоксичен (прием 2..4 г полностью безопасен)
Приводятся данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иначе.

Мио-инозитол (i-инозит; мезо-инозит; мио-инозит; 1,2,3,5-цис-4,6-циклогексангексол; дамбоза[1]) — один из 9 стереоизомеров шестиатомного спирта инозитола. Мио-инозитол и его производные выступают в качестве важных передатчиков сигнала во внутриклеточных сигнальных каскадах в форме различных инозитолфосфатов и фосфатидилинозитоловых липидов, участвуя в регуляции уровней внутриклеточного кальция[2], передаче сигнала от рецептора инсулина[3], расщеплении жиров и снижении уровня холестерина в крови[4], модуляции активности нейротрансмиттеров.

Содержание в продуктах питания[править | править вики-текст]

Мио-инозитол или его фосфат-производные содержатся во фруктах (особенно в дынях и апельсинах), также встречается в бобовых, зернах, орехах[5].

В растениях, мио-инозитол встречается в основном в форме гексафосфат мио-инозитола (т. н. фитиновой кислоты) и её солей, фитатов, которые служат источником фосфатов для прорастающего семени. Следует отметить, что фитиновая кислота плохо усваивается организмом человека. Кроме того, фитаты также хелатируют многие эссенциальные минералы (кальций, магний, железо, цинк), существенно снижая их биоусвояемость и внося вклад в формирование дефицитов минералов и нарушений электролитного баланса организма[6].

Мио-инозитол представлен в значительном количестве продуктов питания. Однако в таблицах, описывающих содержание мио-инозитола в различных продуктах, не всегда делается различие между физиологически активной формой (то есть самим мио-инозитолом) и низкоактивной формой — фитиновой кислотой[5]. Наиболее высокое содержание всех форм мио-инозитола установлено в проростках пшеницы (700 мг/100г), рисовых отрубях (460 мг/100 г), свежем зелёном горохе (240 мг/100г) и апельсинах (210мг/100г).

Содержание в различных препаратах[править | править вики-текст]

Мио-инозитол включен в состав ряда витаминно-минеральных комплексов: «Витрум Бьюти» (20 мг/таб), «Лэдис Формула для кожи, волос и ногтей» (10 мг/таб). Мио-инозитол входит в состав гепатопротекторного препарата «Прогепар» в количестве 25 мг/драже[7]. В лечебных дозировках, мио-инозитол выпускается в виде монопрепарата «Иноферт» (1000 мг/саше)[8][9].

Следует отметить, что рекомендуемые уровни суточного потребления миоинозитола составляют для взрослых — 500 мг/сутки; для детей 4-6 лет — 80-100 мг/сутки; для детей 7-18 лет от 200 до 500 мг/сутки[10]. Верхний уровень потребления не установлен. В клинической практике используются дозы 2000…4000 мг/сут (при синдроме поликистозных яичников и подготовке к ЭКО) и даже 12000 мг/сут (в психиатрической практике, см. далее).

Краткая история исследования мио-инозитола[править | править вики-текст]

1848 — знаменитый немецкий химик Ю. Либих выделил из проростков пшеницы и назвал его миоинозитолом.

1902 — миоинозитол вошёл в классификацию витаминов как витамин В8 или «витамин юности».

1941 — Гавин и МакХенри установили липотропное действие инозитола.[11]

1986 — Rapiejko с соавт. обнаружили у миоинозитола способность нормализовать уровни холестерина.[4]

2011 — Condorelli с соавт. обнаружили, что миоинозитол регулирует осмолярность и объём семенной плазмы, экспрессию белков, необходимых для эмбриогенетического развития и подвижность сперматозодидов, эффективен при мужском бесплодии.[12]

2013 — Биоинформационный анализ протеома человека позволил систематизировать данные по всем известным инозитол-зависимым белкам и их роли в физиологии человека[13].

Биоинформационный и системно-биологический анализ[править | править вики-текст]

Десятки разновидностей рецепторов (например, метаботропные глутаматные, гистаминовые, ГАМК и т. д.), которые расположены на клеточной мембране, будучи активированы, задействуют специальные сигнальные белки (как правило, ферменты — киназы (в том числе фосфоинозитид-3-киназы PI3K, фосфолипазы и др.), приводящие к секреции кальция из эндоплазматического ретикулума клетки в цитозоль. Кальций, диацилглицерол, цАМФ и различные фосфат-производные миоинозитола (фосфатидилинозитол и другие) являются эссенциальными «вторичными сигналами» («secondary messenger»), участвующими в регуляции каскадных механизмов, осуществляющих биологические роли соответствующих рецепторов.

К настоящему времени известны десятки белков, участвующих во внутриклеточных сигнальных каскадах от рецепторов с участием кальция и производных миоинозитола. Поиски в базе данных публикаций MEDLINE и в других базах данных позволили установить и систематически описать все эти белки. Так, было установлено существование 233 белков, так или иначе принимающих участие в передаче внутриклеточных сигналов посредством производных миоинозитола. Следует отметить, что для большей части этих белков биологические роли недостаточно изучены. Тем не менее, в ходе дальнейшего анализа удалось выделить около 120 инозитолфосфат-зависимых белков, для которых имеется достоверная информация об их специфическом участии в различных физиологических процессах[13]. Суммарная информация о физиологических ролях этих сигнальных белков представлена на Рис.

Результаты анализа биологических и физиологических ролей белков.

Результаты системно-биологического анализа белков протеома человека анализа подтверждаются экспериментальными и клиническими исследованиями. Миоинозитол действительно участвует в поддержке жизнедеятельности сердечнососудистой системы[14], иммунитета (снижение аутоиммунных воспалительных реакций[15]). Не менее важны роли миоинозитола в ЦНС (регулировка уровней нейронально-глиального метаболита миоинозитола нарушена в случае когнитивных расстройств, депрессии и диабета[16]), метаболизме сахаров (прежде всего, в сигнальном каскаде инсулина[17]) и в функционировании почек[18] и печени. Взаимодействия производных инозитола во взаимодействии со специфическими белками, участвующими в функционировании репродуктивной системы соответствует известному акушерско-гинекологическому применению препаратов миоинозитола в терапии заболевания, известного как синдром поликистозных яичников (СПКЯ)[19].

Клинические исследования[править | править вики-текст]

Миоинозитол и диабет[править | править вики-текст]

Являясь т. н. «вторичным сигналом», фосфат-производные миоинозитола, совместно с ионами кальция и магния, осуществляют передачу сигнала от инсулинового рецептора внутрь клеток различных тканей . Эти внутриклеточные процессы приводят к повышению экспрессии траспортёра глюкозы, инициируют процессы адсорбции рецептора инсулина, стимулирую переработку углеводов и жиров для поддержания энергетического метаболизма клетки и необходимы для снижения риска инсулинрезистентности, диабета, избыточного веса и ожирения[13].

В исследовании группы 101 диабетика и 212 здоровых добровольцев, уровни миоинозитола в моче у пациентов с диабетом были значительно выше (37±37 нг/л), чем в контрольной группе (8±13 нг/л, р<0.001). Средняя аккуратность распознавания пациентов с диабетом по произведению уровней миоинозитола на уровни D-хироинозитола в моче составила 84 % (доверительный интервал 79..89 %, р<0,001)[20]

Эффекты приёма добавок миоинозитола на инсулинрезистентность у пациенток с гестационным диабетом исследовались в группе 69 пациенток. Группа была рандомизирована на получение миоинозитола (4000 мг/сут) и фолиевой кислоты (400 мкг/сут) или только фолиевой кислоты (контроль). Прием миоинозитола приводил к снижению уровней глюкозы натощак и инсулина, так что оценка по модели гомеостаза резистентности к инсулину достоверно снизилась у 50 % участниц в основной группе и только у 29 % в контрольной (Р = 0.0001). Миоинозитол также способствовал повышению уровней адипонектина (р = 0.009)[21].

Миоинозитол и функция ЦНС[править | править вики-текст]

Миоинозитол необходим для поддержки нейрональной функции, включая синаптическую передачу и осуществление физиологических эффектов таких нейротрансмиттеров как серотонин, дофамин, ГАМК, нейромедин. Производные миоинозитола также обеспечивают энергетический метаболизм в ЦНС (через участие в каскаде рецептора инсулина) и вовлечены в защиту нейронов от клеточного стресса[13].

Исследование пациентов с умеренными когнитивными нарушениями методом МР-спектроскопии (1Н MRS), позволяющим оценивать уровни таких молекул как N-ацетиласпартат, холин, миоинозитол, глутамин в ткани головного мозга пациентов указало на значимые различия (р <0,05) в значении отношения миоинозитол/вода в левой лобной доле при когнитивных нарушениях при сравнении данными для здоровых участников[22].

Воздействие миоинозитола на метаболизм и биологическую активность возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров позволяет предположить, что миоинозитол может быть пациентам с нейрохимическими нарушениями (как правило, это психиатрические пациенты). Предварительные результаты исследований показали, высокие дозы очищенного миоинозитола могут помогать пациентам, страдающих от таких проблем булимия, паническое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, агорафобия, однополярная и биполярная депрессия. Например, в двойном слепом исследовании 13 пациентов, миоинозитол (18 г/сут) уменьшал симптомы обсессивно-компульсивного расстройства с эффективностью повсеместно используемых но более опасных средств СИОЗС (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), причём при практически полном отсутствии побочных эффектов[23]. В другом двойном слепом контролируемом исследовании, миоинозитол (18 г/сут) показал лучшую эффективность чем флувоксамин (с точки зрения снижения количества приступов паники и других побочных эффектов)[24]. Применение 12 г/сут миоинозитола в двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании пациентов с депрессией привело к значительному улучшению симптомов, без негативных изменений в печени, почках, или гематологических функциях[25]

Миоинозитол и поддержка функции яичников[править | править вики-текст]

Специфические воздействия миоинозитола на репродуктивную функцию связаны с участием производных миоинозитола в сигнальных каскадах белковых рецепторов гонадолиберина (гонадотропин-высвобождающий гормон, ГНВГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликуло-стимулирующего гормона (ФСГ). Непосредственное участие миоинозитола в процессах гормональной регуляции менструального цикла обуславливает успешное применение миоинозитола у пациенток с ановуляторным циклом[13]. Если проследить ряд исследований с использованием разных доз миоинозитола, то наблюдается тенденция дозозависимости и долговременности курсового приема. Например, прием миоинозитола в количестве 2 г/сут за 24 нед. приема позволяет снизить ановуляторные циклы в 4 раза, а прием в дозе 4 г/сут — за 3-4 недели[14].

Участие миоинозитола в передаче сигнала от рецептора инсулина и осуществлении эффектов ГНВГ, ЛГ, ФСГ обеспечивает более полное вызревание ооцитов при приеме миоинозитола. Проспективное, контролируемое, рандомизированное исследование показало, что миоинозитол улучшает функциональное состояние ооцитов у пациентов с СПКЯ, прошедших циклы интрацитоплазматических инъекций сперматозоидов (ИКСИ)[26].

Миоинозитол в подготовке к экстракорпоральному оплодотворению (ЭКО)[править | править вики-текст]

Экстракорпоральное оплодотворение — вспомогательная репродуктивная технология, используемая в случае бесплодия. Во время ЭКО яйцеклетку извлекают из организма женщины и оплодотворяют искусственно, «in vitro» (условно, «в пробирке»), полученный эмбрион содержат в условиях инкубатора, где он развивается в течение 2—5 дней, после чего эмбрион переносят в полость матки для дальнейшего развития. Использование миоинозитола в программах подготовки к ЭКО повышает зрелость ооцитов, позволяет снизить гормональную нагрузку и повысить эффективность процедуры. Использование при проведении ЭКО миоинозитола в сочетании с D-хироинозитолом в физиологическом соотношении (1.1 г/сут миоинозитола, 27 мг/сут D-хироинозитола) приводило к улучшению качества ооцитов и эмбрионов по сравнению с приемом только 500 мг D-хироинозитола[27].

Добавление миоинозитола к фолиевой кислоте у пациенток без СПКЯ, проходящих циклы стимуляции фолликул для ЭКО, позволяет уменьшить число используемых зрелых ооцитов и сократить дозировку рФСГ без уменьшения числа клинических беременностей. В группе женщин (n=100) в возрасте <40 лет без СПКЯ и с базальным уровнем ФСГ<10 МЕ/мл, пациентки получали рФСГ (150 МЕ) в течение 6 дней. За 3 месяца до начала процедур ЭКО, группа была рандомизирована на получение миоинозитола и фолиевой кислоты (n=50) или только фолиевой кислоты (n=50). Использование миоинозитола позволило снизить общее количество гонадотропина, число использованных ооцитов, увеличить число случаев успешной имплантации ооцитов[28].

Важно отметить, что миоинозитол также оказывает воздействие на функционирование сперматозоидов, регулируя осмолярность и объём семенной плазмы, экспрессию белков, необходимых для эмбриогенетического развития и подвижность сперматозодидов. Достаточные концентрации миоинозитола в питательной среде культуры клеток значительно увеличивает процент подвижных сперматозоидов как у здоровых контролей, так и у пациентов с олиго-астено-тератозооспермией. Улучшение подвижности в последней группе было связано, в частности, со значительным увеличением доли сперматозоидов с высоким митохондриальным мембранным потенциалом[12].

Миоинозитол в терапии СПКЯ[править | править вики-текст]

Миоинозитол и его производные необходимы для осуществления эффектов гонадопропина, лютеинизирующего и фолликул-стимулирующего гормонов, тем самым оказывая пространное влияние на функционирование репродуктивной системы и фертильность (инвазия трофобласта при закреплении бластоцисты, функции яичников, ооцитов, плаценты). Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является основной причиной бесплодия вследствие метаболических, гормональных дисфункций и яичников[13]. У пациенток, СПКЯ часто коморбиден с инсулинорезистентностью и с компенсаторной гиперинсулинемией. Комбинированная терапия СПКЯ с включением миоинозитола снижает риск нарушения обмена веществ при СПКЯ у пациенток с избыточной массой тела, проявляя благотворное влияние на уровне метаболизма, состояния гормональной регуляции и функции яичников. Эффекты миоинозитола у женщин с СПКЯ были изучены в систематическом анализе рандомизированных контролируемых исследований. В целом, результаты анализа позволяют рекомендовать использование миоинозитола для улучшения функции яичников, а также метаболических и гормональных показателей у пациенток с СПКЯ[29].

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффектов миоинозитола в группе 92 женщин с СПКЯ указало на достоверное улучшение функций яичников. Пациентки контрольной группы (n=47) получали 400 мкг фолиевой кислоты в качестве плацебо, а пациентки основной группы (n=45) миоинозитол плюс фолиевую кислоту (4 г/сут миоинозитола, 400 мкг/сут фолиевой кислоты, в виде препарата "Иноферт", 1000 мг/саше)[8][9].http://www.rlsnet.ru/baa_tn_id_54946.htm. Уровни эстрадиола достоверно были выше в основной группе начиная уже с первой недели лечения. Прием миоинозитола способствовал увеличению уровней липопротеинов высокой плотности. В основной группе частота овулирущих пациенток была выше (25 %, плацебо — 15 %), а время до первой овуляции существенно короче (25 сут, 95 % ДИ 18-31; плацебо — 41 сут, 95 % ДИ 27-54, Р<0.05). Существенного улучшения не было отмечено у пациенток с тяжёлой формой ожирения (ИМТ>37)[30]

Снижение избыточной секреции андрогенов, гирсутизма и акне[править | править вики-текст]

Характерная для СПКЯ гиперинсулинемия способствует нарушениям метаболизма андрогенов, что проявляется как гирсутизм, акне и андрогенное ожирение. Взаимосвязь между нарушением прохождения сигнала по каскаду инсулинового рецептора[13] с андрогенными нарушениями при СПКЯ подтверждена в клинических исследованиях: у пациенток с СПКЯ отмечены характерные изменения уровней сигнальных белков, называемых «субстраты инсулинового рецептора» 1-го, 2-го и 4-го типов (IRS-1/2) в текальных клетках яичников, которые могут играть важную роль в гиперандрогенизме яичников и текальной гиперплазии[31]. Увеличение уровней фермента синтеза тестостерона 17-альфа-гидроксилазы при стимуляции текальных клеток яичников инсулином опосредовано сигнальным белком каскада инсулинового рецептора фосфатидилинозитол-3-киназой (PI3K)[32].

Миоинозитол может использоваться для устранения андрогеновых нарушений. Например, 50 пациенток с СПКЯ получали 4 г/сут миоинозитола в течение 6 месяцев. Через 3 месяца приема миоинозитола уровни ЛГ, тестостерона, свободного тестостерона, инсулина в плазме существенно снизились. Гирсутизм и акне достоверно уменьшились после 6 месяцев терапии[33]. Изучение эффектов миоинозитола (4 г/сут, 12-16 нед.) в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 42 пациенток с СПКЯ приводила к достоверным снижениям уровней тестостерона, триглицеридов, инсулина и способствовала нормализации АД и восстановлению овуляции. Уровень общего тестостерона снизился от 99±7 до 35±4 нг/дл (группа плацебо, от 116±15 до 109±8 нг/дл, p=0.003), свободного тестостерона сыворотки — от 0.85±0.1 до 0.24±0.33 нг/дл (группа плацебо: от 0.89±0.12 до 0.85±0.13 нг/дл, p=0.01)[34].

Миоинозитол и пороки развития[править | править вики-текст]

Дефициты миоинозитола и цинка являются факторами риска для формирования расщелины губы и/или «волчьей пасти». Наблюдения за 84 беременными, родивших детей с такими дефектами, и 102 беременными, родивших здоровых детей показали, что риск пороков развития был достоверно связан с более низкими уровнями цинка в эритроцитах у детей (р = 0.003) и у их матерей (р=0.02). Низкие уровни миоинозитола сыворотки (<13.5 мкмоль/л) у матери соответствовали увеличению риска пороков развития в 3 раза (95 % ДИ 1.2-7.4). Низкий уровень миоинозитола сыворотки у детей (<21.5 мкмоль/л) соответствовал повышению риска пороков развития в 3.4 раза (95 % ДИ 1.3-8.6); низкие уровни цинка в эритроцита (<118 мкмоль/л) — повышению риска в 3.3 раза (95 % ДИ 1.3-8.0). Была установлена достоверная корреляция между уровнями миоинозитола у матери и у ребёнка (коэффициент корреляции 0.33, р=0.0006)[35]

Дефицит миоинозитол был ассоциирован с повышенным риском расщелин позвоночника при наблюдении 63 матерей и 70 детей с расщелиной позвоночника в сравнении с контрольной группой (102 матери, 85 детей). Уровни миоинозитола в сыворотке матерей были на 5 % (95 % ДИ 1 %-11 %) меньше у матерей в основной группе. Квартиль самых низких концентраций миоинозитола соответствовал повышению риска расщеплен позвоночника в 2.6 раза (95 % ДИ 1.1-6.0). В группе детей с ДНТ, уровни миоинозитола сыворотки были, в среднем, на 7 % ниже (95 % ДИ 0 %-14 %)[36]

У беременных с нарушениями метаболизма глюкозы и инсулинрезистентностью дети с пороками развития рождаются чаще. Роль миоинозитола в профилактике пороков развития связанных с нарушениями обмена углеводов трудно переоценить: производные миоинозитола участвуют в процессах передачи сигнала от инсулинового рецептора[37] (см. также выше). Низкие концентрации миоинозитола в ткани эмбриона на этапе органогенеза играют важную роль в индуцированнии эмбриопатий, вызываемых гипергликемией[38].

Прием миоинозитола профилактирует риск возникновения гестационного диабета (ГД) даже у женщин с семейной историей диабета 2-го типа. Например, в проспективном, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании одна группа пациенток получала 4 г/сут миоинозитола и 400 мкг/сут фолиевой кислоты разделённые на приема (n=110), начиная с конца первого триместра. Участницы в группе плацебо (n=110) получали только 400 мкг/сут фолиевой кислоты. Заболеваемость ГД была значительно ниже при приеме миоинозитола — 6 %, контроль — 15,3 % (О. Ш. 0.35, р=0.04). При приеме миоинозитола также было отмечено статистически значимое снижение частоты макросомии (масса плода>4000 г) и снижение средней массы плода в сторону середины интервала нормы[39]

Ссылки[править | править вики-текст]

  1. Справочник химика / Редкол.: Никольский Б.П. и др.. — 3-е изд., испр. — Л.: Химия, 1971. — Т. 2. — 1168 с.
  2. Gerasimenko JV, Flowerdew SE, Voronina SG, Sukhomlin TK, Tepikin AV, Petersen OH, Gerasimenko OV. Bile acids induce Ca2+ release from both the endoplasmic reticulum and acidic intracellular calcium stores through activation of inositol trisphosphate receptors and ryanodine receptors. J Biol Chem. 2006;281(52):40154-63
  3. Larner J. D-chiro-inositol--its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance. Int J Exp Diabetes Res. 2002;3(1):47-60.
  4. 1 2 Rapiejko PJ, Northup JK, Evans T, Brown JE, Malbon CC. G-proteins of fat-cells. Role in hormonal regulation of intracellular inositol 1,4,5-trisphosphate. Biochem J. 1986 Nov 15;240(1):35-40.
  5. 1 2 Clements, Rex; Betty Darnell (1980). «Myo-inositol content of common foods: development of a high-myo-inositol diet». American Journal of Clinical Nutrition 33 (9): 1954–1967. PMID 7416064. Проверено 2009-05-18.
  6. Hurrell RF. Influence of vegetable protein sources on trace element and mineral bioavailability. J Nutr. 2003 Sep;133(9):2973S-7S.
  7. «Сайт производителя».
  8. «рлснет.ру».
  9. «Сайт производителя».
  10. «Нормы физиологических потребностей в витаминах для мужчин и женщин (РФ, МР 2.3.1.2432-08)».
  11. Gavin G, McHenry EW. Inositol: a lipotropic factor. J. Bioi. Chem., 1941, 139:485
  12. 1 2 Condorelli RA, La Vignera S, Di Bari F, Unfer V, Calogero AE. Effects of myoinositol on sperm mitochondrial function in-vitro. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15(2):129-134.
  13. 1 2 3 4 5 6 7 Громова О. А., Торшин И. Ю., Гришина Т. Р., Громов А. Н., Лиманова О. А. Систематический анализ молекулярно-физиологических эффектов миоинозитола: данные молекулярной биологии, экспериментальной и клинической медицины. Эффективная фармакотерапия. 28, 2013, c. 4-12. fulltext
  14. 1 2 Venturella R, Mocciaro R, De Trana E, D’Alessandro P, Morelli M, Zullo F. [Assessment of the modification of the clinical, endocrinal and metabolical profile of patients with PCOS syndrome treated with myo-inositol]. Minerva Ginecol. 2012;64(3):239-243.
  15. Young GB, Hader WJ, Hiscock M, Warren KG, Logan D. The role of myo-inositol in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1986 Mar;49(3):265-72.
  16. Haroon E, Watari K, Thomas A, Ajilore O, Mintz J, Elderkin-Thompson V, Darwin C, Kumaran S, Kumar A. Prefrontal myo-inositol concentration and visuospatial functioning among diabetic depressed patients. Psychiatry Res. 2009;171(1):10-9
  17. Hacibekiroğlu M, Akçay T. The role of plasma, erythrocyte and platelet myo-inositol levels in the development of diabetic microangiopathy. Diabetes Res. 1994;25(4):173-9.
  18. Melmed S, Lewin LM, Bank H. Myo-inositol clearance in renal failure and in patients with normal kidney function. Am J Med Sci. 1977 Jul-Aug;274(1):55-9.
  19. Nordio M, Proietti E. The combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo-inositol supplementation alone. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2012;16(5):575-581.
  20. Hong JH, Jang HW, Kang YE, Lee JH, Kim KS, Kim HJ, Park KR, Ku BJ. Urinary chiro- and myo-inositol levels as a biological marker for type 2 diabetes mellitus. Dis Markers. 2012;33(4):193-9
  21. Corrado F, D’Anna R, Di Vieste G, Giordano D, Pintaudi B, Santamaria A, Di Benedetto A. The effect of myoinositol supplementation on insulin resistance in patients with gestational diabetes. Diabet Med. 2011;28(8):972
  22. Walecki J, Barcikowska M, Cwikla JB, Gabryelewicz T. N-acetylaspartate, choline, myoinositol, glutamine and glutamate (glx) concentration changes in proton MR spectroscopy (1H MRS) in patients with mild cognitive impairment (MCI). Med Sci Monit. 2011;17(12):MT105-MT111.
  23. Fux M, Levine J, Aviv A, Belmaker RH. Inositol treatment of obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry. 1996 Sep;153(9):1219-21.
  24. Palatnik A, Frolov K, Fux M, Benjamin J. Double-blind, controlled, crossover trial of inositol versus fluvoxamine for the treatment of panic disorder. J Clin Psychopharmacol. 2001 Jun;21(3):335-9.
  25. Levine J, Barak Y, Gonzalves M, Szor H, Elizur A, Kofman O, Belmaker RH. Double-blind, controlled trial of inositol treatment of depression. Am J Psychiatry. 1995 May;152(5):792-4.
  26. Papaleo E, Unfer V, Baillargeon JP, Fusi F, Occhi F, De Santis L. Myo-inositol may improve oocyte quality in intracytoplasmic sperm injection cycles. A prospective, controlled, randomized trial. Fertil Steril. 2009;91(5):1750-4
  27. Colazingari S, Treglia M, Najjar R, Bevilacqua A. The combined therapy myo-inositol plus D-chiro-inositol, rather than D-chiro-inositol, is able to improve IVF outcomes: results from a randomized controlled trial.Arch Gynecol Obstet. 2013 May 25. [Epub ahead of print] http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00404-013-2855-3
  28. Lisi F, Carfagna P, Oliva MM, Raparelli V, Marci R, Moscarini M. Pretreatment with myo-inositol in non polycystic ovary syndrome patients undergoing multiple follicular stimulation for IVF: a pilot study. Reprod Biol Endocrinol. 2012;10:52.
  29. Unfer V, Carlomagno G, Dante G, Facchinetti F. Effects of myo-inositol in women with PCOS: a systematic review of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol. 2012;28(7):509-15.
  30. Gerli S, Mignosa M, Di Renzo GC. Effects of inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS: a randomized double blind placebo-controlled trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2003;7(6):151-159.
  31. Yen HW, Jakimiuk AJ. Selective alterations in insulin receptor substrates-1, −2 and −4 in theca but not granulosa cells from polycystic ovaries. Mol Hum Reprod. 2004;10(7):473-9.
  32. Munir I, Yen HW, Geller DH. Insulin augmentation of 17alpha-hydroxylase activity is mediated by phosphatidyl inositol 3-kinase but not extracellular signal-regulated kinase-1/2 in human ovarian theca cells. Endocrinology. 2004;145(1):175-83.
  33. Zacche MM, Caputo L, Filippis S, Zacche G, Dindelli M, Ferrari A. Efficacy of myo-inositol in the treatment of cutaneous disorders in young women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2009;25(8):508-13.
  34. Costantino D. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2009;13(2):105-110.
  35. Krapels IP, Rooij IA, Wevers RA, Zielhuis GA, Spauwen PH, Brussel W, Steegers-Theunissen RP. Myo-inositol, glucose and zinc status as risk factors for non-syndromic cleft lip with or without cleft palate in offspring: a case-control study. BJOG. 2004;111(7):661-668.
  36. Groenen PM, Peer PG. Maternal myo-inositol, glucose, and zinc status is associated with the risk of offspring with spina bifida. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(6):1713-1719.
  37. Carlomagno G, Unfer V. Inositol safety: clinical evidences. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011;15(8):931-936
  38. Akashi M. Effects of insulin and myo-inositol on embryo growth and development during early organogenesis in streptozocin-induced diabetic rats. Diabetes. 1991;40(12):1574-1579
  39. D’Anna R, Scilipoti A, Giordano D. Myo-Inositol supplementation and onset of gestational diabetes mellitus in pregnant women with a family history of type 2 diabetes: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Diabetes Care. 2013;36(4):854-7.