Трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-beta)

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Трансформирующий ростовой фактор бета (англ. Transforming growth factor beta) — белок, который контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие функции в большинстве клеток. Этот представитель цитокинов участвует в иммунном ответе, раке, сердечно-сосудистых заболеваниях, сахарном диабете, синдроме Марфана, синдроме Лойеса-Дитса, болезни Паркинсона и синдроме приобретённого иммунодефицита (СПИД).

TGF-beta — это белок, выделяемый клеткой во внеклеточную среду. Существует по крайней мере в трёх изоформах: TGF-beta1, TGF-beta2 и TGF-beta3. Первоначальное это название использовалось для TGF-beta1, первого члена этого семейства. Семейство TGF-beta1 — это часть суперсемейства белков, известных как суперсемейство трансформирующего ростового фактора, которое включает в себя ингибины, активины, анти-мюллеровы гормоны, костный морфогенетический белок (BMP), белок decapentaplegic и VG-1.

TGF-beta действует как антипролиферативный фактор в нормальных эпителиальных клетках и на ранних стадиях онкогенеза.

Некоторые клетки, секретирующие TGF-beta, также имеют рецепторы для него. Подобный механизм известен как аутокринная индукция. Раковые клетки увеличивают количество секретируемого TGF-beta, что также воздействует на окружающие клетки.

TGF-beta выделяют многие типы клеток, включая макрофаги, в неактивной (латентной) форме, в которой он соединён с двумя другими полипептидами, латентным TGF-beta-связывающим белком (LTBP) и LAP. Сывороточные протеиназы, такие как плазмин, катализируют высвобождение активного TGF-beta из комплекса. Это часто происходит на поверхности макрофага, где латентный комплекс TGF-beta связан с рецептором CD36 через его лиганд, тромбоспондин-1 (TSP-1). Воспалительные стимулы, которые активируют макрофаги, повышают высвобождение активного TGF-beta, вызывая активацию плазмина. Макрофаги могут также поглощать с помощью эндоцитоза связанные с IgG латентные TGF-beta комплексы, которые секретируются плазмоцитами, и затем выделяют активный TGF-beta в межклеточную жидкость.

Структура[править | править вики-текст]

Структуры пептидов всех трёх членов семейства TGF-beta очень схожи. Они все закодированы в цепи ДНК как крупные белковые предшественники; TGF-beta1 содержит 390 аминокислот, а TGF-beta2 и TGF-beta2 — 412 аминокислот. Каждый из них имеет N-концевой сигнальный пептид из 20-30 аминокислот, который требуется для секреции из клетки, участок-предшественник активного белка LAP (ассоциированный с латентностью пептид) и пептид из 112—114 аминокислот в C-концевой области, который становится зрелой молекулой TGF-beta после протеолитического отщепления от LAP. Созревший TGF-beta белок является димером и образует активную молекулу массой 25 кДа, содержащую множество консервативных структурных мотивов. TGF-beta имеет 9 консервативных цистеиновых остатков, 8 из них формируют дисульфидные связи внутри молекулы, образуя таким образом цистеиновый узел, что является структурной характеристикой суперсемейства TGF-beta, в то время как девятый цистеин формирует связь с девятым цистеином другой TGF-beta молекулы, в результате чего образуется димер. Считается, что многие другие консервативные остатки в TGF-beta участвуют в образовании вторичной структуры при помощи гидрофобных взаимодействий. Область между пятым и шестым консервативным цистеином содержит наиболее дивергентную областью TGF-beta молекул, которая располагается на поверхности молекулы и вовлечена во взаимодействие с рецептором и специфичность TGF-beta.

Функции[править | править вики-текст]

Апоптоз[править | править вики-текст]

TGF-beta инициирует апоптоз в большинстве типов клеток. TGF-beta может вызывать апоптоз, активируя какой-либо их двух сигнальных путей: SMAD или DAXX.

SMAD сигнальный путь[править | править вики-текст]

SMAD сигнальный путь является каноническим. TGF-beta димеры связываются с рецептором второго типа, который присоединяет и фосфорилирует рецептор первого типа. Рецептор первого типа впоследствии присоединяет и фосфорилирует R-SMAD рецептор. Один из R-SMAD, SMAD3, вовлекается в индуцирование апоптоза. R-SMAD далее связывается с обычным SMAD (SMAD4) и формирует гетеродимерный комплекс. Этот комплекс входит в клеточные ядра, где действует как транскрипционный фактор для разных генов, включая те гены, которые активируют митоген-активируемый протеинкиназный путь, который является пусковым механизмом апоптоза.

DAXX сигнальный путь[править | править вики-текст]

TGF-beta также запускает апоптоз с помощью DAXX (death associated protein 6). Показано, что DAXX присоединяется и связывается со вторым типом рецепторов TGF-beta.

Клеточный цикл[править | править вики-текст]

TGF-beta играет важную роль в регуляции клеточного цикла. TGF-beta является причиной синтеза белков p15 и p21, которые блокируют циклин/CDK комплекс, ответственный за фосфорилирование белка ретинобластомы (Rb). Таким образом TGF-beta подавляет экспрессию мус-гена (c-myc), который участвует в прогрессе G1 фазы клеточного цикла. В результате TGF-beta блокирует переход через G1 фазу клеточного цикла.

Иммунная система[править | править вики-текст]

TGF-beta, как полагают, играет важную роль в регуляции работы иммунной системы. Через белок Foxp3 он влияет на регуляторные Т-клетки и T-хелперы17. Оказалось, что TGF-beta блокирует активацию лимфоцитов и макрофагов.

Клиническое значение[править | править вики-текст]

Рак[править | править вики-текст]

В нормальных клетках TGF-beta, действуя через свой сигнальный путь, блокирует клеточный цикл на G1 стадии, останавливая пролиферацию, индуцирует апоптоз или дифференцировку. Когда клетка становится раковой, участки TGF-beta сигнального пути мутируют, и TGF-beta больше не контролирует эту клетку. Эти раковые клетки безостановочно делятся. Фибробласты (окружающие стромальные клетки) тоже пролиферируют. Оба типа клеток увеличивают производство TGF-beta. TGF-beta действует на окружающие стромальные клетки, иммунные клетки, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Это приводит к супрессии иммунного ответа и ангиогенезу, что делает рак более «агрессивным». TGF-beta также преобразует эффекторные T-клетки, которые в обычной ситуации атакуют раковые клетки в ходе воспалительной (иммунной) реакции, в регуляторные (супрессорные) T-клетки, которые выключают воспалительную реакцию.

Заболевания сердца[править | править вики-текст]

Одно исследование на животных показывает, что холестерин подавляет реакцию сердечно-сосудистых клеток на TGF-beta и их защитные свойства, позволяя развиваться атеросклерозу, в то время как статины (препараты, снижающие уровень холестерина), могут усиливать восприимчивость сердечно-сосудистых клеток к защитному действию TGF-beta.

Синдром Марфана[править | править вики-текст]

TGF-beta индукция также играет значительную роль в патогенезе синдрома Марфана. Основной дефект при синдроме Марфана возникает из-за неисправности синтеза гликопротеина и фибриллина I, который в норме является важным компонентом эластичных волокон. Показано, что при введении мышам с синдромом Марфана антагониста TGF-beta симптомы синдрома Марфана исчезали. Это подтверждает, что, хотя симптомы синдрома Марфана сходны и симптомами других заболеваний соединительной ткани, механизм его развития связан, вероятно, с пониженным связыванием TGF-beta фибриллином.

Синдром Лойетса-Дитса[править | править вики-текст]

TGF-beta сигнальный путь также нарушается при синдроме Лойетса-Дитса, что вызвано мутациями в рецепторах TGF-beta.

Другие[править | править вики-текст]

Достаточно высокая концентрация TGF-beta найдена в крови и спинномозговой жидкости пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с контролем.

Это говорит о возможной роли этого белка в дегенеравтивном каскаде, приводящим к симптомам патологии болезни Альцгеймера. По литературным данным, гиперактивация TGF-beta пути с повышением концентрации TGF-beta2 характерна для пациентов, страдающих от кератоконуса.

Виды[править | править вики-текст]

Основных типов TGF-beta три: TGF-beta1, TGF-beta2, TGF-beta3. Есть и ещё один тип: TGF-beta4-предшественник. Он был открыт как ген, усиливающий свою активность во время предменструального этапа в строме эндометрия и называется EBAF. Позднее было показано, что этот белок участвует в детерминации правой-левой асимметрии у позвоночных, и ему было дано имя lefty2.

Активации TGF-beta[править | править вики-текст]

TGF-beta задействован в регуляции важнейших видов клеточной активности. Известна только малая часть путей, активирующих TGF-beta. Некоторые из известных путей являются специфичными для данного типа клеток или тканеспецифичными, в то время как другие найдены во множестве типов клеток и тканей. Протеазы, интегрины, рН и активные формы кислорода — лишь некоторые из известных в настоящее время факторов, которые могут активировать TGF-beta. Хорошо известно, что колебания этих активирующих факторов могут привести к нерегулируемым изменениям в сигнальном пути TGF-beta, что может привести к ряду осложнений, в том числе воспалению, аутоиммунным заболеваниям, фиброзу, раку и катаракте. В большинстве случаев активированный TGF-beta лиганд будет инициировать сигнальный каскад TGF-beta до тех пор, пока рецепторы I и II типа TGF-beta находятся в пределах досягаемости; это связано с высокой аффинностью между TGF-beta и его рецепторами.

Латентный TGF-beta комплекс[править | править вики-текст]

Все три типа TGF-beta синтезируются в виде молекул-предшественников, содержащих TGF-beta гомодимер и дополнительную область. После синтеза гомодимер TGF-beta взаимодействует с LAP (белок, полученный из N-концевой области продукта гена TGF-beta), формируя соединение под названием SLC. Этот комплекс остается в клетке, пока он связан другим белком, называемым LTBP, образуя большой комплекс под названием LLC.

В большинстве случаев перед секрецией TGF-beta-предшественник отщепляется от пропептида, но остается связанным с этим комплексом за счёт нековалентных связей. После его секреции он остается во внеклеточной матриксе, как неактивированный комплекс, содержащий LTBP и LAP, которые должны быть дополнительно обработаны для того, чтобы освободить активный TGF-beta.

Связи TGF-beta с LTBP осуществляются за счёт дисульфидных мостиков, что позволяет ему оставаться неактивным, предотвращая его связывание с рецепторами. Поскольку различные клеточные механизмы требуют различных уровней TGF-beta сигнальных путей, неактивный комплекс этого цитокина даёт возможность для точной регуляции TGF-betа сигнального пути.

Есть четыре различные изоформы LTBP: LTBP-1, LTBP-2, LTBP-3 и LTBP-4. Мутация или изменения LAP или LTBP может привести к неправильной сигнализации TGF-beta сигнального пути. Мыши, лишённые LTBP-3 или LTBP-4, демонстрируют фенотипы, сходные с фенотипом мышей с изменённым TGF-β сигнальным путём. Кроме того, специфичные изоформы LTBP имеют склонность ассоциироваться с конкретными LAP TGF-beta изоформами. Например, LTBP-4 связывается только с TGF-beta1. Таким образом, мутации в LTBP-4 могут привести к осложнениям, связанным с TGF-beta сигнальным путём, в тканях, где в основном задействован TGF-beta1. Кроме того, благодаря структурным различиям внутри LAP образуются различные латентные TGF-beta комплексы, которые являются селективными по отношению к специфичным активаторам.

Интегрин-независимая TGF-beta активация[править | править вики-текст]

Активация протеазой и металлопротеиназой[править | править вики-текст]

Плазмин и множество металлопротеиназ матрикса (ММП) играют ключевую роль в развитии инвазии опухоли и перестройке ткани, индуцируя протеолиз некоторых компонентов внеклеточного матрикса. Процесс активации TGF-beta связан с высвобождением LLC из матрикса, что приводит к дальнейшему протеолизу LAP и позволяет TGF-beta взаимодействовать с его рецепторами. ММР-9 и ММР-2 расщепляет латентный TGF-beta. LAP комплекс содержит чувствительную к проетазам петлевую область, которая могут быть потенциальной мишенью для освобождение TGF-beta. Несмотря на то, что показано, что ММП играет ключевую роль в активации TGF-beta, мыши с мутациями в этих генах все ещё могут активировать TGF-beta и не имеют фенотипа, характерного для дефицита TGF-beta; это может отражать избыточность числа активирующих ферментов, подтверждая, что в этот процесс могут быть включены другие неизвестные протеазы

Активация с помощью рН[править | править вики-текст]

Кислотные условия могут денатурировать LAP. Воздействие среды с экстремальным рН (1,5 или 12) приводит к значительной активации TGF-бета, в то время как при умеренной кислотности (рН 4,5) достигается лишь 20-30 % от активности, достигнутой при высоком значении (при рН 1,5).

Активация активными формами кислорода (ROS)[править | править вики-текст]

Структура LAP важна для поддержания его функций. Структурная модификация LAP может привести к нарушению взаимодействия между LAP и TGF-beta, и таким образом активировать TGF-beta. Факторы, которые могут вызвать такие изменения, могут включать в себя гидроксильных радикалы, образующиеся из реактивных форм кислорода (ROS). TGF-beta быстро активируется в результате воздействия ROS, образующихся при действии радиации.

Активация тромбоспондином-1[править | править вики-текст]

Тромбоспондин-1 (TSP-1) является белком внеклеточного матрикса, найденным в плазме крови здоровых пациентов с концентрацией от 50 до 250 нг/мл. Известно, что уровень TSP-1 повышается в ответ на повреждение и во время развития. TSP-1 активирует латентный TGF-бета путем прямого взаимодействия с латентным TGF-beta комплексом и вызывает конформационные перестройки, предотвращая его связывание с зрелым TGF-beta.


Ссылки[править | править вики-текст]