Лоуэ, Гордон

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Гордон Лоуэ
англ. Gordon Lowe
Дата рождения 31 мая 1933(1933-05-31)
Место рождения Галифакс, Западный Йоркшир, Великобритания
Дата смерти 6 июня 2003(2003-06-06) (70 лет)
Страна Великобритания
Род деятельности химик
Научная сфера Химия
Место работы Оксфордский университет

Гордон Лоуэ (англ. Gordon Lowe; 31 мая 1933, Галифакс, Западный Йоркшир — 6 июня 2003) — британский химик. Внёс значительный вклад в понимание механизмов работы ферментов, был пионером в использовании изотопно-меченых хиральных фосфо- и сульфо- эфиров. Исследовал взаимодействие комплексов платины с ферментами, что привело к созданию противомалярийных лекарственных препаратов.

Семья

[править | править код]

Гордон Лоуэ родился 31 мая 1933 года в Галифаксе и стал младшим ребёнком Гарри Лоуэ и Этель Лоуэ. Его отец был электриком, а его дед управляющим в Halifax Gas Works. В 1956 году он женился на Гвинет Хантер (родилась 3 января 1934 года), с которой познакомился в церковной молодёжной группе. Она работала лаборантом сначала в Imperial Chemical Industries, а затем в Оксфордском университете. У пары было 2 сына: Энтони (родился 19 февраля 1964 года) и Ричард (родился 9 апреля 1966 года).

Образование

[править | править код]

Посещал начальную школу Worley Road, но провалил выпускной экзамен. Родители оплатили его обучение в en:Sowerby Bridge Grammar. В 1951 году Гордон Лоуэ стал выпускником Лондонского Имперского Колледжа. В 1954 году Гордон получил степень бакалавра с первоклассными почестями от Ассоциации Королевского колледжа Наук, премией губернатора и наградой Эдмунда Уайта за достижения в органической химии. Департамент Научных и Промышленных Исследований финансировал его докторскую работу, и он попал под непосредственное руководство Р. П. Линстеда (члена Лондонского Королевского Общества (ЛКО)), бывшего в то время Ректором Имперского Колледжа, а также Бэзила Видона (также члена ЛКО) и Е А. Браудэ. В 1957 году Гордон получил докторскую степень и диплом Имперского Колледжа за «Изучение ароматичности алициклических систем» и был награждён премией Эдмунда Уайта за исследования в органической химии.

Научная деятельность

[править | править код]

Ранние работы

[править | править код]

Сотрудничество с Э. Р. Г. Джонсом

[править | править код]

Сотрудничество с Э. Р. Г. Джонсом началось с работы[1] над трихотецином — антигрибковым препаратом, изобретённым ICI. Соединение 1, имевшее сложное стереохимическое строение, было метаболитом грибов. Вскоре, поддерживаемые Glaxo, они перешли к изучение цефалоспоринов, производных цефалоспорина P1, соединения 2 и бета-лактамного цефалоспорина 3. В рамках данной работы они в основном занимались синтезом соединений. Параллельно этому, Лоуэ помогал Джонсу с другим исследованием, посвящённым природным ацетиленам. Основной упор делался на изучение структуры и пути биосинтеза метаболитов грибов (в основном вида Poria), таких, как соединение 4[2]. Результатом их совместной работы стали 20 статей; последняя издана в 1966 году.

Цефалоспорины

[править | править код]

Работа Гордона Лоуэ над этими соединениями началась с Э. Р. Г. Джонсом и после 1966 года продолжилась независимо от него, концентрируясь в основном на новых синтетических подходах, включавших новый синтез тиазинов, S-гетероциклов, слитых с бета-лактамными кольцами, а также других ядерных аналогов с использованием фотолитических методов, включающих диазосоединения. Новый метод синтез бета-лактамов с помощью протеолитической перегруппировки Вульфа открыло путь для синтеза ядерных аналогов пенициллинов и цефалоспоринов[3]. Он ознакомился с данной работой в 1975 и опубликовал большой обзор в 1979[4].

Изотопно-меченые хиральные сложные эфиры

[править | править код]

В 1978 году Лоуэ в соавторстве с Полом Куллисом опубдиковал работу на тему синтеза первого эфира фосфорной кислоты, который имел три изотопных меченых хиральных атома кислорода[5]. Используя вещество с такой структурой стало возможно получить знание о стереохимии в фермент-катализируемых реакциях переноса фосфорильной группы.

Группа Лоуэ совершила синтез эфиров бензоина с хиральным атомом 18О, введённым посредством ацеталя и 17О из оксихлорида фосфора (схема 1). В 1981 году была получена абсолютная конфигурация трёх-изотопного фосфомоноэфира из известного в стереохимии прекурсора фосфолана. В развёрнутом обзоре были рассмотрены стерические особенности некоторых ферментативных переносов фосфорила; инверсия конфигурации при фосфоре была соотнесена с тремя трансфорил-трансферазам, находящимися в тройном комплексе. В серии связанных работ было показано, что большинство реакций с изменением стереохимии проходят по последовательным механизмам на основе инверсии конфигурации. Результаты работ, вплоть до 1983 года, кратко изложены в статье в журнале Accounts of Chemical Research[6].

В 1984 году Лоуэ опубликовал первую из серии статей по использованию изотопно-меченые хиральных эфиров сульфатов в изучении ферментативного механизма. Хиральные сульфаты получались окислением хиральных эфиров сульфитов с помощью тетраоксида рутения, а стерическое соответствие достигалось введением в систему лантанидов (схема 2). Конфигурации были подтверждены с помощью инфракрасной спектроскопии с использованием частот, характерных для хиральных групп[7]. Было показано, что простой перенос сульфата с фенилсульфата на вторичный спирт происходит с инверсией конфигурации. Доступность хиральных эфиров сульфатов позволила Лоуэ и его группе связать свои исследования с изучением серии фермент-катализируемых переносов сульфатной группы. Работа была закончена в 1991 году[8]. В реакции переноса сульфата от фенилового эфира на p-крезол, катализируемой сульфотрансферазой из бактерии Eubacterium A-44, наблюдается сохранение конфигурации серы, предположительно формирующей сульфо-ферментный интермедиат, взаимодействуя, вероятно с остатком тирозина. Эта работа была выпущена в 1998 году[9].

Интеркаляторы ДНК

[править | править код]

Лоуэ проводил работу по изучению интеркаляторов ДНК. Полученный им пиколин пиридин 5 оказался гораздо более сильным интеркалятором, чем ранее известные комплексы, в которых четвёртым лигандом была гидроксиэтилтиогруппа. Это объясняется двойным положительным зарядом комплекса PtII. За этим последовало исследование взаимодействия с модельным самокомплементарным олигонуклеотидом, связывающимся с дезоксигуанозином на 3’-конце[10] методом масс-спектрометрии. После удаления бис-интеркалятора сверхспирализованные участки, катенаны и узлы оставляют на себе его отпечаток. Такие соединения имеют возможно применять для изучения трёхмерной организации ДНК, в частности около сайтов репликации, рекомбинации и действия топоизомераз. Вставка азидной группы, как в соединении 6, в ядро терпиридина позволяет провести фотоаффинное мечение сайта связывания интеркалятора. Было обнаружено, что комплексы терпиридина токсичны по отношению к возбудителям лейшманиоза и трипаносомоза, а также к различным раковым клеткам яичников человека. Образующиеся комплексы необратимо ингибируют трипанохион бактерий Trypanosoma cruzi, не затрагивая при этом человеческую глутатионредуктазу. Некоторые из этих соединений цитотоксичны более, чем карбоплатина, использовавшаяся для терапии в то времяя. Комплекс металлирует рекомбинантный человеческий сывороточный альбумин через свободную тиольную группу и в таком виде может быть доставлен к другим тиолам. Человеческий сывороточный альбумин может, таким образом, рассматриваться как природный механизм транспорта комплексов к целевым опухолевым клеткам. Тот факт, что многие опухолевые клетки имеют высокие уровни тиоредоксин-редуктазы, стимулировал синтез новых комплексов платины для направленного ингибирования, и конкретные примеры, такие как соединение 7, оказались очень эффективны.

Пептидо-нуклеиновые кислоты

[править | править код]

В сотрудничестве со своим тайским коллегой, Tirayut Vilaivan, Лоуэ исследовал пептидо-нуклеиновые кислоты (ПНК) и опубликовал серию из восьми статей по этой теме, концентрируясь на структурах пирролидинила и аналогичных цепочках, и поиске стабильных гибридов их с олигонуклеотидами[11]. С использованием глицилпролиновых связок была уменьшена самоагрегация, а с добавлением серина улучшена растворимости в воде[12]. Так же было проведено изучение гибридизации с хиральными формами ПНК[13].

Исследования ферментов

[править | править код]

Работы по изучению механизмов действия ферментов начались с механистических исследований папаина — цистеиновой протеазы, которая расщепляет пептидные связи лейцина и глицина. Молярная масса этой протеазы составляет 21 кДа и её структура хорошо изучена. Лоуэ, в сотрудничестве со своим студентом Эндрю Уильямсом, показал, с помощью спектроскопии, что активный сайт включает в себя тиоловую группу цистеина, детектировав ацилированные тиогруппы. Ранее другая научная группа высказала предположение, что в данном процессе так же принимают участие карбоксилаты, в качестве нуклеофилов, но Лоуэ и Уильямс опровергли это представление[14]. Исследование с помощью маркеров показало, что когда остаток цистеина алкилирован хлоркетоном с радиоактивной меткой, наблюдается связывание в цистеине в 25 позиции белка[15]. Позже, работа с бис-электрофилами показала, что остаток гистидина в позиции 106 также оказывал влияние на процесс. Методом молекулярного моделирования было изучено взаимодействие между молекулами антифолата и группами, находящимися в активном центре редуктазы. Это дало понимание основ резистентности к лекарствам с помощью мутаций в активном центре и задало направление для модификации структуры антифолата[16]. Были синтезированы вещества, модифицированные по арильной группе с помощью бис-замещения, что позволило увеличить активность в сравнении с уже известными соединениями; некоторые из полученных соединений имели низкую цитотоксичность.

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ G. Lowe, J. Fishman, E. R. H. Jones & M. C. Whiting The chemistry and stereochemistry of trichothecin. J. Chem. Soc., 3948-3959, 1965
  2. ↑ G. Lowe, R. C. Cambie, J. N. Gardner, E. R. H. Jones & G. Read Chemistry of the higher fungi. Part XIV. Polyacetyleneic metabolites of Poria sinuosa Fr. J. Chem. Soc., 2056—2064, 1963
  3. ↑ Nuclear analogues of the penicillin-cephalosporin antibiotics. Chem. Ind., 459—464, 1975
  4. ↑ β-Lactam antibiotics. In Comprehensive organic chemistry, vol. 23.5 (ed. D. H. R. Barton & W. D. Ollis), pp. 289—232. Oxford: Pergamon, 1979
  5. ↑ G. Lowe, P. M. Cullis Synthesis and circular dichroism of methyl (R)-[16O,17O,18O] phosphate. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 512—514, 197
  6. ↑ Chiral [16O,17O,18O] phosphate esters. Acct. Chem. Res. 16, 244—251, 1983
  7. ↑ G. Lowe, M. J. Parratt Analysis of the absolute configuration of chiral [16O,17O,18O]sulphate monoesters by Fourier transform infrared spectroscopy. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1075—1078, 1985
  8. ↑ Mechanisms of sulphate activation and transfer. Phil. Trans. R. Soc. Lond. B332, 141—148, 1991
  9. ↑ Svi sulfotransferases. In Comprehensive biological catalysis (ed. M. L. Sinnot), vol. 1, pp. 627—635. London: Academic Press, 1998
  10. ↑ G. Lowe, J. A. McCloskey, J. Ni & T. Vilaivan A mass spectrometric investigation of the reaction between 4,4_-vinylenedipyridine bis[2,2_:6_,2_-terpyridine platinum(II)] and the self-complementary oligonucleotide d(CpGpTpApCpG). Bioorg. Med. Chem. 4, 1007—1013, 1996
  11. ↑ G. Lowe, T. Valaivan, C. Suparpprom & P. Harnyuttanakorn Synthesis and properties of novel pyrrolidinyl PNA carrying _-amino acid spacers. Tetrahedron Lett. 42, 5533-5536, 2001
  12. ↑ G. Lowe, T. Valaivan, C. Khongdeesameor, W. Wiriyawaree, W. Mansawat & M. S. Westwell Synthesis and properties of novel peptide nucleic acids with hydrophilic serine spacers. Sci. Asia 27, 113—120, 2001
  13. ↑ G. Lowe, T. Vilaivan & M. S. Westwell Hybridization studies with chiral peptide nucleic acids. Bio-org. Chem. 25, 321—329, 1998
  14. ↑ G. Lowe, A. Williams Papain-catalysed hydrolysis of some hippuric esters. Biochem. J. 96, 199—204, 1965
  15. ↑ G. Lowe S. S. Husain The location of the active centre cysteine residue in the primary sequence of papain. J. Chem. Soc. Chem. Commun., 345—346, 1965
  16. ↑ G. Lowe S. Kamchonwongpaisan, R. Quarrell, N. Charoensetakul, R. Ponsinet, T. Valaivan, J. Vanichtanankul, B. Tarnchpompoo, W. Sirawaraporn & Y. Yuthavong Inhibitors of multiple mutants of Plasmodium falciparium dihydrofolate reductase and their antimalarial activities. J. Med. Chem. 47, 673—680, 2004

Ссылки

[править | править код]
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Лоуэ,_Гордон&oldid=131181153