Просмотр кода страницы Пуринергическая передача сигнала

'''Пуринерги́ческая переда́ча сигна́ла''' ({{lang-en|purinergic signalling}}) — тип [[Клетка (биология)|межклеточной]] [[Передача сигнала (биология)|передачи сигнала]], опосредованный [[пурин]]овыми [[нуклеотид]]ами и [[нуклеозид]]ами, например, [[аденозин]]ом и [[АТФ|ATP]]. Пуринергическая передача сигнала включает активацию пуринергических [[рецептор]]ов клетки или соседних клеток, тем самым регулируя клеточные функции<ref name="annualreview"/>. Пуринергическая передача сигнала может происходить между клетками в самых разных тканях и органах, а её нарушения нередко ассоциированы с различными заболеваниями.

Совокупность [[Белок|белков]], задействованных в пуринергической передаче, иногда называют ''пуриномом''<ref>{{cite pmid|19727611}}</ref>.

[[Файл:Purinergic_signalling.jpg|thumb|right|400px|Упрощённая схема межклеточной пуринергической передачи сигнала. Подробные пояснения см. в тексте статьи.]]

== Молекулярные механизмы ==
Способность выделять нуклеотиды и нуклеозиды характерна для самых разнообразных [[клетка|клеток]]. Выделение этих веществ во внешнюю среду повреждёнными и умирающими клетками служит важнейшим индикатором повреждения клетки, а из живых, нормально функционирующих клеток такое выделение обеспечивают несколько физиологических механизмов. Среди последних следует упомянуть [[экзоцитоз]] (характерный, например, для [[Нейрон|нервных]] и {{нп5|Нейроэндокринные клетки|нейроэндокринных клеток|en|Neuroendocrine cell}} [[Metazoa|многоклеточных животных]]<ref name="annualreview"/>), диффузию через {{нп5|Мембранный канал|мембранные каналы||Membrane channel}} и транспортировку {{нп5|Переносчики нуклеозидов|переносчиками|en|Nucleoside transporters}}<ref name=Burnstock>{{cite pmid|19222398}}</ref>.

Выделенные нуклеотиды могут гидролизоваться во внеклеточной среде под действием особых [[фермент]]ов, локализованных на поверхности клетки — ''{{нп5|Эктонуклеотидазы|эктонуклеотидаз|en|Ectonucleotidase}}''. Пуринергическая система передачи сигнала состоит из переносчиков, ферментов и рецепторов. Эти белки отвечают за [[синтез]], выделение, действие, внеклеточную инактивацию нуклеотидов (как правило, ATP), а также продукта его внеклеточного расщепления — аденозина<ref>{{cite pmid|23269209}}</ref>. Сигнальные эффекты [[уридинтрифосфат]]а (UTP) и {{нп5|Уридиндифосфат|уридиндифосфата|en|Uridine diphosphate}} (UDP) значительно совпадают с таковыми у ATP<ref>{{cite pmid|20068232}}</ref>. Ниже последовательно рассматриваются функциональные классы белков, задействованных в пуринергической передаче.

; Пуринергические рецепторы
[[Файл:P2X2R receptor.jpg|thumb|Модель рецептора P2RX2 в открытом состоянии.]]
''{{нп5|Пуринергические рецепторы||en|Purinergic receptor}}'' — специфический класс [[Клеточные мембраны|мембранных]] рецепторов, которые опосредуют такие жизненно важные функции, как, например, расслабление [[Гладкая мышечная ткань|гладкой мускулатуры]] [[Пищеварительный тракт|пищеварительного тракта]] в ответ на выделение ATP или аденозина. К настоящему моменту идентифицировано 3 группы пуринергических рецепторов: {{нп5|P1||en|P1 receptors}}, {{нп5|P2X||en|P2X receptors}}, {{нп5|P2Y||en|P2Y receptors}}. Сигналы, опосредуемые рецепторами классов P1 и P2Y, имеют противоположные эффекты на биологические системы<ref name="nejm1"/>.

{| class="wikitable"
| '''Название''' || '''Активация''' || '''Класс'''
 |-
 | P1-рецепторы || аденозин || [[GPCR|Рецепторы, связанные с G-белками]]
 |-
 | P2Y-рецепторы  || нуклеотиды:
* ATP
* [[АДФ|ADP]]
* UTP
* UDP
* {{нп5|UDP-глюкоза||en|UDP-glucose}}
|| Рецепторы, связанные с G-белками
 |-
 | P2X-рецепторы || ATP || |[[Лиганд-зависимые ионные каналы|Лигандосвязанные ионные каналы]]
|}

; Переносчики нуклеозидов
{{нп5|Переносчики нуклеозидов||en|Nucleoside transporters}} ({{lang-en|nucleoside transporters, NT}}) — это группа {{нп5|Мембранные транспортные белки|мембранных транспортных белков|en|Membrane transport protein}}, которые переносят нуклеозиды (в том числе аденозин) через мембрану клеток и/или [[Везикула|везикул]]. Переносчики нуклеозидов считаются [[Эволюция (биологическая)|эволюционно]] древней группой мембранных белков, которые встречаются у различных форм жизни. Существует 2 группы NT:
* {{нп5|Концентративные переносчики нуклеозидов||en|Concentrative nucleoside transporter}} (CNT): Na<sup>+</sup>-зависимые [[симпорт]]еры;
* {{нп5|Эквилибративные переносчики нуклеозидов||en|Equilibrative nucleoside transporters}} (ENT): Na<sup>+</sup>-независимые пассивные переносчики<ref name=neu99/>.

NT могут регулировать содержание внеклеточного аденозина по принципу [[Обратная связь (биология)|обратной связи]], тем самым совмещая передачу сигнала с транспортной функцией<ref name=neu99>{{cite pmid|24704797}}</ref>.

; Эктонуклеозидазы
Выделенные нуклеотиды могут быть [[гидролиз]]ованы во внеклеточной среде под действием специальных ферментов, локализованных на поверхности клетки — эктонуклеозидаз. Внеклеточные [[нуклеозидтрифосфат]]ы и дифосфаты являются субстратами для эктонуклеозидтрифосфатдифосфогидролаз (E-NTPDаз), эктонуклеотидпирофосфатаз/фосфодиэстераз (E-NPP) и алкалинфосфатаз (AP). Внеклеточный [[аденозинмонофосфат|AMP]] гидролизуется до аденозина экто-5'-нуклеотидазой (eN), а также алкалинфосфатазами. В случае любого нуклеотида конечным продуктом гидролиза является нуклеозид<ref>{{книга|автор=Kenneth A. Jacobson, Linden, Joel.|заглавие=Pharmacology of Purine and Pyrimidine Receptors|год=2011|издательство=Elsevier/Academic Press|место=Amsterdam|isbn=0123855268|страницы=301–332|издание=1st edition|ссылка=https://www.elsevier.com/books/pharmacology-of-purine-and-pyrimidine-receptors/unknown/978-0-12-385526-8|archive-date=2014-09-07|archive-url=https://web.archive.org/web/20140907171958/https://www.elsevier.com/books/pharmacology-of-purine-and-pyrimidine-receptors/unknown/978-0-12-385526-8}}</ref><ref>{{cite pmid|22555564}}</ref>.

; Паннексины
Интегральной компонентой P2X/P2Y-опосредованного пути передачи сигнала является белок-канал группы [[Паннексины|паннексинов]] — ''{{нп5|PANX1||en|PANX1}}''. Он также является ключевым белком, вовлечённым в [[Патологическая физиология|патофизиологический]] выброс ATP<ref>{{cite pmid|24616702}}</ref>. В частности, PANX1, наряду с ATP, пуринергическими рецепторами и эктонуклеотидазами вовлечён в пути обратной связи, активируемые при [[Воспаление|воспалительном процессе]]<ref>{{cite pmid|24642372}}</ref>.

== Пуринергическая передача сигнала у человека ==

=== Система кровообращения ===
В [[сердце человека]] ATP функционирует как [[Аутокоиды|аутокоид]] в регуляции таких функций и параметров, как [[частота сердечных сокращений]], {{нп5|сократимость||en|Contractility}} [[миокард]]а, [[Коронарные сосуды|коронарный]] кровоток. К настоящему моменту в сердце обнаружены аденозиновые рецепторы четырёх типов<ref>{{cite pmid|21335481}}</ref>. После связывания со специфическим пуринергическим рецептором аденозин вызывает отрицательный [[хронотропный эффект]], так как он действует на [[электрокардиостимулятор]]ы, а также отрицательный [[дромотропный эффект]] по причине подавления {{нп5|Атриовентрикулярный узел|атриовентрикулярного узла|en|Atrioventricular node}}<ref>{{cite pmid|19639282}}</ref>. С 1980-х годов этот эффект аденозина стал использоваться для лечения пациентов с {{нп5|Суправентрикулярная тахикардия|суправентрикулярной тахикардией|en|Supraventricular tachycardia}}<ref name=adenosinehypoxia>{{cite pmid|21942704}}</ref>.

Регуляция {{нп5|Сосудистый тонус|сосудистого тонуса|en|Vascular resistance}} через клетки [[Эндотелий|эндотелия]] также опосредована пуринергической передачей. Снижение [[Концентрация частиц|концентрации]] [[кислород]]а вызывает высвобождение ATP из [[эритроцит]]ов, что приводит к распространению {{нп5|Кальциевые сигнальные пути|кальциевой волны|en|Calcium signaling}} в эндотелиальном слое [[Кровеносные сосуды|сосудов]] и последующему выделению оксида азота [[NO]], который вызывает [[Вазодилатация|вазодилатацию]]<ref>{{cite pmid|22678409}}</ref><ref>{{cite pmid|24632288}}</ref>.

При [[Свёртывание крови|свёртывании крови]] ADP играет ключевую роль в активации и функционировании [[тромбоцит]]ов, а также обеспечивает формирование правильной структуры [[тромб]]а. Эти эффекты опосредованы рецепторами P2RY1 и P2Y12. Рецептор P2RY1 отвечает за изменение формы тромбоцита, повышение внеклеточного уровня [[Кальций|кальция]] и кратковременной аггрегации тромбоцитов, а рецептор P2Y12 отвечает за долговременную аггрегацию тромбоцитов через подавление [[Аденилатциклаза|аденилатциклазы]] и соответствующее понижение уровня cAMP. Для поддержания гемостаза необходимы оба типа рецепторов<ref>{{cite pmid|21742618}}</ref><ref>{{cite pmid|22735090}}</ref>.

=== Иммунная система ===
[[Файл:Role of the P2X7 receptor in inflammation.png|thumb|Составляющей частью воспалительного ответа является активация АТР рецептора P2RX7, что вызывает изменение внеклеточного уровня [[Калий|калия]] и образование [[Инфламмасома|инфламмасом]].]]
Аутокринная пуринергическая передача сигнала является важной контрольной точкой в активации [[лейкоцит]]ов. Эти механизмы усиливают или ослабляют активацию клеток, опосредованную пуринергическими рецепторами, что позволяет координировать клеткам свой функциональный ответ на стимулы из внеклеточной среды<ref>{{cite pmid|21331080}}</ref>.

Как и большинство иммунномодулирующих агентов, ATP может выступать в роли [[Иммуносупрессия|иммунносупрессора]] или [[Иммуностимуляторы|иммунностимулятора]] в зависимости от [[цитокин]]ового микроокружения и типа клеточного рецептора<ref>{{cite web|title=Final Report Summary - ATPBONE (Fighting osteoporosis by blocking nucleotides: purinergic signalling in bone formation and homeostasis)|url=http://cordis.europa.eu/fetch?CALLER=NEW_RESU_TM&ACTION=D&RCN=54980|publisher=[[CORDIS]]|accessdate=2013-09-04|archive-date=2013-09-04|archive-url=https://archive.today/20130904222619/http://cordis.europa.eu/fetch?CALLER=NEW_RESU_TM&ACTION=D&RCN=54980|deadlink=no}}</ref>. В лейкоцитах, а именно, в [[макрофаг]]ах, [[Дендритные клетки|дендритных клетках]], [[лимфоцит]]ах, [[эозинофил]]ах, [[Тучные клетки|тучных клетках]] пуринергическая передача играет патофизиологическую роль в мобилизации кальция, [[Полимеризация|полимеризации]] [[актин]]а, высвобождении медиаторов, созревании клеток, [[Цитотоксические препараты|цитотоксичности]] и [[апоптоз]]е<ref>{{cite pmid|23404828}}</ref>. Повышение внеклеточного содержания ATP, связанное с гибелью клеток, служит важным «сигналом опасности» при воспалительном процессе<ref>{{cite pmid|19193605}}</ref>.

У [[нейтрофил]]ов тканевый аденозин может как подавлять его, так и активировать в зависимости от микроокружения места воспаления, экспрессии аденозиновых рецепторов нейтрофилами и сродства этих рецепторов к аденозину. Микромолярные концентрации аденозина активируют рецепторы {{нп5|A2A-рецепторы|А2А|en|Adenosine A2A receptor}} и {{нп5|A2B-рецепторы|А2В|en|Adenosine A2B receptor}}. Это подавляет высвобождение {{нп5|Гранула (клеточная биология)|гранул|en|Granule (cell biology)}} и предотвращает резкий выброс [[Реактивные формы кислорода|реактивных форм кислорода]] ({{нп5|Окислительная вспышка|окислительную вспышку|en|Respiratory burst}}). В то же время наномолярные концентрации аденозина активируют рецепторы {{нп5|A1-рецептор|А1|en|Adenosine A1 receptor}} и {{нп5|A3-рецептор|А3|en|Adenosine A1 receptor}}, что вызывает [[хемотаксис]] нейтрофилов навстречу воспалительному агенту. Высвобождение ATP и {{нп5|Аутокринная передача сигнала|аутокринная|en|Autocrine signalling}} обратная связь через рецепторы P2RY2 и А3 усиливают этот сигнал<ref>{{cite pmid|22423037}}</ref><ref>{{cite pmid|18436149}}</ref>. На аденозиновый сигнальный путь также влияют {{нп5|HIF|факторы, индуцируемые гипоксией|en|Hypoxia-inducible factors}}<ref name=adenosinehypoxia/>.

=== Нервная система ===
[[Файл:Purinergic signalling Microglia.jpg|thumb|left|Активация микроглиальных клеток ЦНС через пуринергическую передачу]]
В [[Центральная нервная система|центральной нервной системе]] (ЦНС) ATP высвобождается на [[Синапс|синаптических]] терминалях и связывается с различными [[Ионотропные рецепторы|ионотропными]] и [[Метаботропные рецепторы|метаботропными рецепторами]]. ATP служит возбуждающим нейроны агентом и медиатором в нейро-[[Глия|глиальных]] взаимодействиях<ref>{{cite pmid|16688467}}</ref>. И аденозин, и ATP индуцируют [[Пролиферация|пролиферацию]] [[астроцит]]ов. В клетках [[Микроглия|микроглии]] присутствуют рецепторы Р2Х и Р2Y. Рецептор {{нп5|Р2Y6||en|P2RY6}}, который связывается главным образом с уридиндифосфатом (UDP), играет важную роль в микроглиальном [[фагоцитоз]]е, а рецептор P2Y12 функционирует как специфический [[Рецепторы опознавания паттерна|рецептор опознавания паттерна]]. Рецепторы {{нп5|P2RX4||en|P2RX4}} вовлечены в обработку патофизиологических [[Боль|болевых]] ощущений<ref>{{cite pmid|19302036}}</ref>.

В [[Периферическая нервная система|периферической нервной системе]] [[шванновские клетки]] реагируют на стимуляцию [[нерв]]а и модулируют высвобождение [[нейромедиатор]]ов через механизмы, включающие сигнальные пути ATP и аденозина<ref name=natureneuro>{{cite pmid|16715052}}</ref>.

Во {{нп5|Вкусовая почка|вкусовых почках||Taste receptor}} при передаче сигналов между {{нп5|Вкусовой рецептор|вкусовыми рецепторами||Taste receptor}} и нервными волокнами задействованы рецепторы Р2Х2 и Р2Х3, причём при инактивации нейромедиаторов используется высокоспецифичная эктонуклеотидаза (NTPDase2), выделяемая вкусовыми почками<ref>{{cite pmid|23466675}}</ref>. В [[Сетчатка|сетчатке]] и [[Обонятельная луковица|обонятельной луковице]] ATP высвобождается нейронами с целью возбуждения кальциевых сигналов в таких глиальных клетках, как [[клетки Мюллера]] и астроциты. Они, в свою очередь, влияют на различные гомеостатические процессы в [[Нервная ткань|нервной ткани]], в том числе на регуляцию кровотока. Таким образом, кальциевые сигналы, возбуждаемые пуринергическими рецепторами, обеспечивают обработку [[Ощущение|сенсорной информации]]<ref>{{cite pmid|24705940}}</ref>.

В ходе [[нейрогенез]]а и ранних этапов развития [[мозг]]а эктонуклеозидазы зачастую отрицательно регулируют пуринергическую передачу сигнала, чтобы предотвратить неконтролируемый рост клеток-предшественников и поддерживать оптимальную среду для [[Дифференцировка клеток|дифференцировки]] нервных клеток<ref name=frontneuron>{{cite pmid|24191147}}</ref>.

=== Другие системы органов ===
; Пищеварительная система
В [[Желудочно-кишечный тракт|желудочно-кишечном тракте]] пуринергические рецепторы типов P1 и P2 представлены весьма широко и выполняют разнообразные функции: выступают как нейротрансмиттеры, как средства [[аутокоиды|аутокоидной]] и {{нп5|Паракринная передача сигнала|паракринной передачи сигналов||Paracrine signalling}}, как факторы активизации физиологической деятельности клеток и иммунного отклика<ref>{{cite pmid|18063703}}</ref>. В [[Печень|печени]] ATP выделяется постоянно для поддержания [[гомеостаз]]а: через P2-рецепторы он оказывает влияние на выделение [[Жёлчь|жёлчи]], а также действует на метаболические и [[Регенерация|регенерационные]] процессы в печени<ref>{{cite pmid|23402607}}</ref>. Кроме того, в [[Энтеральная нервная система|энтеральной нервной системе]] имеются рецепторы P2Y, которые, функционируя в энтеральных [[Нервно-мышечный синапс|нервно-мышечных синапсах]], модулируют [[Кишечник|кишечную]] [[Секреция (физиология)|секрецию]] и [[Перистальтика|перистальтику]]<ref>{{cite pmid|16934527}}</ref>.

The purinergic receptors serve a variety of functions from acting as neurotransmitters, to autocoid and paracrine signaling, to cell activation and immune response. Nucleosides and nucleotide agonist of purinergic receptors are released by many cell types in response to specific physiological signals, and their levels are increased during inflammation.
На пуринергические рецепторы служат различные функции: выступать в качестве нейротрансмиттеров, autocoid и паракринными сигнализации и активации клеток и иммунный ответ. Нуклеозидов и нуклеотидов агонист пуринергических рецепторов выпускаются многими типами клеток. в ответ на земли физиологических сигналов и их уровни повышаются при воспалении.

; Эндокринная система
Клетки [[гипофиз]]а секретируют ATP, который действует на рецепторы Р2Х и Р2Y<ref>{{cite pmid|11397647}}</ref>.

; Выделительная система
В [[Почка (анатомия)|почках]] [[скорость клубочковой фильтрации]] регулируется несколькими механизмами, в числе которых {{нп5|канальцево-клубочковый механизм||en|Tubuloglomerular feedback}}. При нём в {{нп5|Дистальный конец почечного канальца|дистальном конце почечного канальца|en|Distal convoluted tubule}} повышенная концентрация [[NaCl]] вызывает базолатеральное высвобождение ATP клетками плотного пятна (''[[macula densa]]''). Это запускает каскад реакций, который обеспечивает приведение скорости клубочковой фильтрации к нужному значению<ref>{{cite pmid|23908631}}</ref><ref>{{cite pmid|15458441}}</ref>.

; Дыхательная система
В [[дыхательная система|дыхательной системе]] внеклеточные нуклеотиды и нуклеозиды ответственны за молекулярную передачу сигналов для широкого класса биологических процессов, обеспечивающих защиту дыхательных путей от [[инфекция|инфекций]] и [[токсин]]ов<ref>{{книга|заглавие=Purinergic Regulation of Respiratory Diseases|ссылка=https://books.google.ru/books?id=-ZCaEOZ_kpUC&hl=ru&sa=X&ei=jfdtVOLmFquCzAPOhoLIDg|ответственный=Ed. by M. Picher, R. C. Boucher|место=Dordrecht|издательство=Springer Science & Business Media|год=2011|allpages=xviii + 282|isbn=978-94-007-1216-4|серия=Subcellular Biochemistry, Vol. 55}} — P. 17.</ref>. В частности, ATP и аденозин являются важнейшими регуляторами [[Мукоцилиарный клиренс|мукоцилиарного клиренса]]<ref name=Lazarowski>{{cite pmid|19285919}}</ref>. В секреции [[муцин]]а задействованы рецепторы P2RY2, которые располагаются на апикальных мембранах [[Бокаловидная клетка|бокаловидных клеток]]<ref name=Lazarowski/>. Внеклеточный ATP действует на глиальные клетки и нейроны дыхательного водителя ритма, тем самым регулируя {{нп5|Дыхание (физиология)|дыхание|en|Respiration (physiology)}}<ref>{{cite pmid|21852203}}</ref>.

; Опорно-двигательный аппарат
В [[Костная ткань|костной ткани]] [[человек]]а рецепторы P2Y и P2X выявлены на мембранах [[остеобласт]]ов и [[остеокласт]]ов. Эти рецепторы дают возможность для регуляции таких процессов, как клеточная пролиферация, дифференцировка, функционирование и смерть<ref name="purinbone">{{cite pmid|20189453}}</ref>. Для дифференцировки и функционирования остеокластов необходима активация аденозиновых рецепторов А1, а активация рецепторов А2 подавляет функционирование остеокластов. Аденозиновые рецепторы трёх других типов вовлечены в процесс формирования кости<ref>{{cite pmid|23499155}}</ref>.

== Эволюционное происхождение ==
[[Файл:Digested fly.JPG|thumb|АТР из внеклеточной среды стимулирует схлопывание ловушки у [[Венерина мухоловка|венериной мухоловки]]<ref>{{cite pmid|20817461}}</ref>. ]]
Пуринергические рецепторы, представленные несколькими [[Семейство белков|семействами]], являются наиболее многочисленной группой рецепторов среди всех живых организмов и появились на ранних этапах эволюции<ref>{{cite pmid|19008000}}</ref>. Пуринергические сигнальные системы были выявлены у таких разнообразных групп организмов, как [[бактерии]], [[амёбы]], [[инфузории]], [[водоросли]], [[грибы]], [[стрекающие]], [[гребневики]], [[плоские черви]], [[кольчатые черви]], [[моллюски]], [[нематоды]], [[тихоходки]], [[членистоногие]], [[иглокожие]] и [[позвоночные]]<ref name=Burnstock/>{{sfn|Burnstock, Verkhratsky|2012|с=2}}.

У зелёных [[растения|растений]] внутриклеточный ATP и другие нуклеотиды вызывают увеличение концентрации ионов [[Калий|калия]] в [[Цитозоль|цитозоле]], а их общее действие на растение заключается в увеличении темпов роста и модуляции ответа организма на различные стимулы<ref>{{cite pmid|17928260}}</ref>. В 2014 году был описан первый известный пуринергический рецептор растений — {{нп5|DORN1||en|DORN1}}<ref name="currentplantopinion">{{cite pmid|24865948}}</ref>.

Примитивные ионотропные пуринергические рецепторы ранних [[эукариоты|эукариот]] возникли, по-видимому, около [[миллиард]]а лет назад и дали начало рецепторам семейства P2X, которые представлены у большинства ныне живущих эукариотных видов. Рецепторы ранних эукариот имеют мало [[Гомология (биология)|гомологий]] в последовательности [[аминокислоты|аминокислот]] по сравнению с рецепторами семейства P2X, имеющимися у [[млекопитающие|млекопитающих]], хотя и у них эти рецепторы чувствительны к микромолярным количествам ATP. К более позднему времени относится появление метаботропных рецепторов семейств P2Y и P1{{sfn|Burnstock, Verkhratsky|2012|с=2}}<ref>{{cite pmid|24367292}}</ref>.

== Клиническое значение ==
Установлено, что пуринергическая передача сигнала играет определённую роль в развитии многих заболеваний. Ниже перечислены основные такие заболевания и роль пуринергической передачи в их развитии.

; Болезнь Альцгеймера
При [[Болезнь Альцгеймера|болезни Альцгеймера]] наблюдается повышенная экспрессия рецепторов А1 и А2А в клетках [[Лобная доля|лобной доли]] [[Кора головного мозга|коры головного мозга]], кроме того, экспрессия рецептора А1 понижена в наружных слоях [[гиппокамп]]альной [[Зубчатая извилина|зубчатой извилины]]<ref name=frontneuron/>.

; Астма
У пациентов, страдающих от [[Астма бронхиальная|астмы]], наблюдается повышенная экспрессия аденозиновых рецепторов в клетках дыхательных путей. Аденозиновые рецепторы оказывают влияние на реактивность [[Бронхи|бронхов]], проницаемость эндотелия, [[Фиброз|разрастание волокнистой соединительной ткани]] и развитие сети кровеносных сосудов, а также образование слизи<ref>{{cite pmid|18852693}}</ref>.

; Заболевания костей
Пуринергическая передача сигнала вовлечена в развитие некоторых заболеваний костной и [[Хрящевая ткань|хрящевой]] [[Ткань (биология)|тканей]], таких как [[остеоартроз]], [[ревматоидный артрит]] и [[остеопороз]]<ref>{{статья |автор=Niklas Rye Jørgensen, Elena Adinolfi, Isabel Orriss, Peter Schwarz |заглавие=Purinergic Signaling in Bone. |ссылка=http://www.hindawi.com/journals/jos/2013/673684/ |издание=Journal of Osteoporosis |год=2013 |volume=2013 |pages=1—2 |doi=10.1155/2013/673684 |archivedate=2014-09-07 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20140907171456/http://www.hindawi.com/journals/jos/2013/673684/ }}</ref>. [[Однонуклеотидный полиморфизм]] в [[ген]]е рецептора P2RX7 ассоциирован с повышенным риском [[Перелом кости|переломов костей]]<ref name="purinbone"/>.

; Рак
В клетках большинства [[Злокачественная опухоль|злокачественных опухолей]] происходит чрезмерная экспрессия рецептора P2RX7<ref>{{cite pmid|23090120}}</ref>. Кроме того, на ранних стадиях [[Рак лёгкого|рака лёгких]] у человека наблюдается повышенная экспрессия аденозинового рецептора А2А в клетках эндотелия<ref>{{cite pmid|24226193}}</ref>.

; Сердечно-сосудистые заболевания
Аденозиновые А2А-рецепторы подавляют образование {{нп5|Пенистые клетки|пенистых клеток|en|Foam cell}}<ref>{{cite pmid|22423040}}</ref>.

; Заболевания лёгких
Повышенный уровень ATP и аденозина наблюдается в дыхательных путях больных [[Хроническая обструктивная болезнь лёгких|хронической обструктивной болезнью лёгких]]<ref>{{cite pmid|20423711}}</ref><ref>{{cite pmid|21560045}}</ref>. Кроме того, жидкость после [[бронхоальвеолярный лаваж|промывания бронхов]] у пациентов, страдающих [[Идиопатический лёгочный фиброз|идиопатическим лёгочным фиброзом]], содержит больше АТР, чем у здоровых людей<ref name="apj"/>. Постоянно увеличивающаяся концентрация аденозина после острой фазы воспаления приводит к развитию фиброза<ref>{{cite pmid|23340998}}</ref>. Внеклеточные пурины модулируют пролиферацию [[фибробласт]]ов путём связывания с аденозиновыми рецепторами и Р2-рецепторами, из-за чего изменяется структура ткани и может развиться [[Патология|патологическое]] состояние<ref name="apj">{{cite pmid|24352335}}</ref>.

; Нарушения [[Эрекция|эрекции]]
Высвобождение ATP повышает уровень аденозина и активирует [[Синтаза оксида азота|синтазу оксида азота]], и оба этих события запускают расслабление [[Пещеристое тело|пещеристых тел]] [[Половой член|пениса]]. У мужчин с [[Импотенция|импотенцией]] сосудистого происхождения отсутствие ответа пещеристых тел на аденозин обусловлено дисфункцией А2В-рецепторов. В то же время избыток аденозина в ткани пениса вызывает [[приапизм]]<ref>{{cite pmid|19889148}}</ref><ref>{{cite pmid|22423035}}</ref>.

; Реакция «трансплантат против хозяина»
При развитии {{нп5|Реакция «трансплантат против хозяина»|реакции «трансплантат против хозяина»|en|Graft-versus-host disease}} АТР высвобождается в {{нп5|Перитонеальная жидкость|перитонеальную жидкость|en|Peritoneal fluid}}. Он связывается с рецепторами P2RX7 [[Антигенпредставляющие клетки|антигенпрезентирующих клеток]] хозяина и активирует [[Инфламмасома|инфламмасомы]]. Так активируется выделение антигенпрезентирующими клетками ко-стимулирующих [[Молекула|молекул]]. Подавление рецепторов P2RX7 вызывает увеличение количества регуляторных [[Т-клетка|Т-клеток]] и снижает выраженность остроты реакции<ref>{{cite pmid|22576252}}</ref>.

== Терапевтическое применение ==
[[Файл:Plavix 2007-04-19.jpg|thumb|<center>Клопидогрел (плавикс)</center>]]
Пуринергические реакции тем или иным образом затрагиваются в некоторых терапевтических методах. Например, механическая [[деформация]] [[Кожа|кожи]] иглами в [[Акупунктура|акупунктуре]], судя по всему, приводит к высвобождению аденозина<ref>{{cite pmid|20818865}}</ref><ref>{{книга|ответственный=Masino S., Boison D. |автор=Sawynok J. |заглавие=Adenosine a key link between metabolism and brain activity. |издательство=Springer|место=New York, NY|isbn=978-1-4614-3903-5|doi=10.1007/978-1-4614-3903-5_17| часть=Chapter 17: Adenosine and Pain |quote=in an elegant series of experiments, adenosine has been implicated as a mediator of acupuncture analgesia|страницы=352}}</ref>. [[Ноцицепция|Противоболевой]] эффект акупунктуры может быть опосредован аденозиновыми А1-рецепторами<ref>{{cite pmid|21870056}}</ref><ref>{{cite pmid|21236731}}</ref><ref>{{cite pmid|25072149}}</ref>. {{нп5|Электроакупунктура||en|Electroacupuncture}} может подавлять боль через активацию множества биологически активных молекул через периферические, [[Спинной мозг|спинальные]] и {{нп5|супраспинальные пути||en|Supraspinal}} нервной системы<ref>{{cite pmid|24322588}}</ref>.

Стоит отметить важность пуринергической передачи в механизме действия многих [[Лекарства|лекарств]]. Например, [[метотрексат]], обладающий сильными противовоспалительными свойствами, подавляет фермент [[Дигидрофолатредуктаза|дигидрофолатредуктазу]], что вызывает накопление аденозина. При этом [[кофеин]], являющийся [[Антагонист (биохимия)|антагонистом]] аденозиновых рецепторов, полностью изменяет противовоспалительную активность метотрексата<ref>{{cite pmid|12106498}}</ref>. Многие антиагрегантные препараты, например, {{нп5|празугрел||en|Prasugrel}}, {{нп5|тикагрелор||en|Ticagrelor}} и {{нп5|тиклопидин||en|Ticlopidine}} являются ингибиторами рецепторов к ADP. До истечения срока действия своего патента [[клопидогрел]] (торговое наименование плавикс), являющийся антагонистом рецепторов P2Y12, был вторым в списке наиболее часто выписываемых рецептурных средств<ref>{{cite pmid|21217678}}</ref>. Кроме того, [[теофиллин]], изначально использовавшийся как [[Бронхолитики|бронходилататор]], вышел из применения из-за серьёзных побочных эффектов ([[конвульсии]], сердечная [[аритмия]]), которые были обусловлены действием этого препарата на рецепторы А1 как антагониста<ref>{{cite pmid|23672674}}</ref>. В настоящее время в [[Кардиология|кардиологии]] активно применяется {{нп5|регаденозон||en|Regadenoson}} — вазодилататор, действующий на аденозиновые А2А-рецепторы<ref>{{cite pmid|23535933}}</ref><ref>{{cite pmid|22643345}}</ref>. Аденозин и [[дипиридамол]], действующий на рецепторы А2А, используются при получении {{нп5|Изображение сердечного кровотока|изображения кровотока миокарда|en|Myocardial perfusion imaging}}<ref>{{cite pmid|15261132}}</ref>.

Многие [[травы]], применяющиеся в [[Традиционная китайская медицина|традиционной китайской медицине]], содержат компоненты, воздействующие на различные пуринергические рецепторы. Например, {{нп5|ферулат натрия||en|Sodium ferulate}}, содержащийся в растении ''{{нп5|Ligusticum wallichii||en|Ligusticum wallichii}}'' из семейства [[зонтичные]], является антагонистом рецепторов P2RX3 и тем самым снижает [[Гипералгезия|гипералгезию]] (повышенную болевую чувствительность)<ref name=neu1>{{cite pmid|20863868}}</ref>.

Особенно велико значение пуринергической передачи в различных воспалительных процессах. В частности, смещение равновесия между передачей сигнала через Р1-рецепторы и Р2-рецепторы может стать важным [[Терапия|терапевтическим]] средством погашения хронического воспаления и тем самым способствовать [[Выздоровление|выздоровлению]]<ref name="nejm1"/>. Среди препаратов, которые действуют на пуринергическую передачу и, возможно, в будущем будут применяться на практике, следует упомянуть:
* {{нп5|Диквафозол||en|Diquafosol}} — [[агонист]] рецепторов P2Y2, возможно, будет использоваться для лечения [[Сухой кератит|сухого кератита]]<ref>{{cite pmid|24511227}}</ref>.
* {{нп5|Истрадефиллин||en|Istradefylline}} — антагонист аденозиновых А2-рецепторов, может применяться для лечения [[Болезнь Паркинсона|болезни Паркинсона]] в качестве дополнения к [[Леводопа|L-DOPA]]<ref>{{cite pmid|23085003}}</ref>.

== История изучения ==
[[Файл:Geoffrey_Burnstock.png|thumb|<center>Джеффри Бёрнсток</center>]]
Первые данные о пуринергических путях передачи сигнала относятся к 1929 году — году публикации статьи<ref>{{cite pmid|16994064}}</ref>, написанной совместно [[Венгрия|венгерским]] [[физиолог]]ом [[Сент-Дьёрди, Альберт|Альбертом Сент-Дьёрди]] и Аланом Друри. В статье было показано, что введение очищенных адениновых соединений (экстрагированных из различных тканей [[вол]]а и [[овца|овцы]]) вызывало временное замедление [[пульс]]а у подопытных животных ([[морская свинка|морской свинки]], [[домашний кролик|кролика]], [[кошка|кошки]] и [[собака|собаки]])<ref name="nejm1">{{cite pmid|23234515}}</ref>{{sfn|Burnstock, Verkhratsky|2012|с=9}}.

В 1960-х классический взгляд на [[Вегетативная нервная система|вегетативную]] регуляцию гладкой мускулатуры был основан на {{нп5|Принцип Дейла|принципе Дейла|en|Dale's principle}}, согласно которому один нейрон может вырабатывать, накапливать и выделять только один нейромедиатор. В связи с этим считалось, что [[Симпатическая нервная система|симпатические]] нейроны выделяют только [[норадреналин]], а [[Парасимпатическая нервная система|парасимпатические]] — только [[ацетилхолин]]. Хотя концепция котрансмиссии нейромедиаторов получила широкое распространение в 1980-х, представление о том, что один нейрон выделяет лишь один нейромедиатор, продолжало господствовать в течение 1970-х<ref>{{cite pmid|2883929}}</ref>.

В 1972 году с исследований {{нп5|Бёрнсток, Джеффри|Джеффри Бёрнстока|en|Geoffrey Burnstock}} (открывшего, если говорить современным языком, пуринергическую передачу сигналов в вегетативной нервной системе{{sfn|Burnstock, Verkhratsky|2012|с=12}}) началась череда споров о его выводе, согласно которому существовал не-адренергический и не-холинергический нейромедиатор ({{нп5|NANC||en|Non-noradrenergic, non-cholinergic transmitter}}). Впоследствии — после наблюдений за его действием на клеточные системы в присутствии адренергических и холинергических блокаторов — он был идентифицирован как ATP<ref>{{cite pmid|14082235}}</ref><ref>{{cite pmid|4404211}}</ref>.

Предположение Бёрнстока было воспринято критично, так как ATP является универсальным источником [[Энергия|энергии]] в клетке<ref>{{книга |автор = Lipmann, Fritz  |год=1941 |часть=Metabolic Generation and Utilization of Phosphate Bond Energy |doi=10.1002/9780470122464.ch4 |ответственный=F. F. Nord, C. H. Werkman. |заглавие=Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology |volume=1 |pages=99–162}}</ref>, и казалось странным, что клетка может выделять это жизненно важное соединение как нейромедиатор. После многих лет скептицизма концепция пуринергической передачи сигнала постепенно была принята научным сообществом<ref name="annualreview">{{cite pmid|20148681}}</ref>.

В настоящее время пуринергическую передачу сигнала больше не считают лишь частным случаем [[синаптическая передача|синаптической передачи]] сигнала между нейронами, трактуя её как общий механизм {{нп5|Межклеточная коммуникация|межклеточной коммуникации||Intercellular communication}}, осуществляемой между клетками многих, если не всех, тканей<ref name="annualreview"/>.

== Примечания ==
{{примечания|2}}

== Литература ==
* {{книга|автор=Burnstock G., Verkhratsky A.&nbsp;|заглавие=Purinergic Signalling and the Nervous System|ссылка=https://books.google.ru/books?id=7-6k4noHwLEC&hl=ru&f=false|место=Dordrecht|издательство=Springer Science & Business Media|год=2012|allpages=xviii + 715|isbn=978-3-642-28862-3|ref=Burnstock, Verkhratsky}}

{{Хорошая статья|Биология}}

[[Категория:Передача сигнала (биология)]]
[[Категория:Сигнальные пути]]