Просмотр кода страницы Рилин

{{Ген}}

[[Файл:Reeler 100kbps.ogv|thumb|[[Reeler]] — мышь, в [[организм]]е которой не вырабатывается рилин.]]
'''Рили́н''' ({{lang-en|reelin}}) — [[белки|белок]], содержащийся в [[мозг]]е и в других тканях и органах тела человека и других животных. Этот [[гликопротеин]] выполняет множество функций, важнейшей из которых является регулировка миграции и позиционирования нервных стволовых клеток в период [[плод (анатомия)|фетального]] и раннего послеродового развития, необходимая для нормального формирования коры и других структур головного мозга. Во взрослом мозге рилин регулирует позиционирование нейронов, образуемых в процессе [[взрослый нейрогенез|взрослого нейрогенеза]], а также вносит вклад в работу механизмов [[память|памяти]] и обучения, модулируя [[синаптическая пластичность|синаптическую пластичность]], усиливая и поддерживая [[долговременная потенциация|долговременную потенциацию]]<!--

--><ref name="LTP1">{{cite pmid|12167620}}</ref><ref name="LTP2">{{cite pmid|16102527}} [http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6WSS-4GWS8KH-1&_user=10&_coverDate=08%2F18%2F2005&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=6c8876d4d484423e422fc1fa0dfe17d3 Полнотекстовая статья в открытом доступе]{{Недоступная ссылка|date=Октябрь 2019 |bot=InternetArchiveBot }}{{ref-en}}</ref>,<!--

--> стимулируя развитие [[дендрит]]ов<!--

--><ref name="Niu_2004">{{cite pmid|14715136}}</ref><ref name="pmid18477607"/><!--

--> и [[дендритный шипик|дендритных шипиков]]<!--

--><ref name="pmid18842893">{{статья |заглавие=The Reelin signaling pathway promotes dendritic spine development in hippocampal neurons |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|The Journal of neuroscience : the official journal of the Society for Neuroscience||The Journal of Neuroscience}} |том=28 |номер=41 |страницы=10339—10348 |pmid=18842893 |doi=10.1523/JNEUROSCI.1917-08.2008 |ссылка=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18842893 |язык=en |тип=journal |автор=Niu S., Yabut O., D'Arcangelo G. |месяц=10 |год=2008}}</ref>.

Название «рилин» происходит от английского глагола [[:m:wikt: en:reel|''to reel'']] — кружиться, вертеться, идти нетвёрдой походкой. Именно такая, «закрученная», неровная [[походка]] была отмечена у мышей с генетически обусловленным недостатком рилина. Острая нехватка белка ведет к нарушению миграции нейронов. Если ген, кодирующий [[синтез]] рилина, отключён полностью (гомозиготный генотип), наблюдается [[инверсия]] слоев коры головного мозга. При [[Гетерозигота|гетерозиготном]] генотипе нарушения мозга у мышей менее заметны, однако напоминают нарушения человеческого мозга при [[психоз|психотических]] расстройствах<!--

--><ref name="pmid16769115">{{статья |заглавие=Reelin down-regulation in mice and psychosis endophenotypes |издание={{Нп3|Neuroscience & Biobehavioral Reviews|Neurosci Biobehav Rev||Neuroscience & Biobehavioral Reviews}} |том=30 |номер=8 |страницы=1065—1077 |pmid=16769115 |doi=10.1016/j.neubiorev.2006.04.001 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0149-7634(06)00038-8 |язык=en |тип=journal |автор=Tueting P., Doueiri M.S., Guidotti A., Davis J.M., Costa E. |год=2006 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828122532/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0149-7634(06)00038-8 }}</ref><ref name="HRM_shared_abnormalities_with_SZ"/>.<!--

--> У людей генетически обусловленное отсутствие рилина приводит к [[лиссэнцефалия|лиссэнцефалии]], тяжелой умственной отсталости и эпилепсии. Значительный недостаток рилина наблюдается при посмертных исследованиях мозга людей, которым при жизни были поставлены диагнозы [[шизофрения|шизофрении]] и [[Биполярное аффективное расстройство|биполярного расстройства]]<!--

--><ref name="pmid15691526">{{статья |заглавие=Neurochemical markers for schizophrenia, bipolar disorder, and major depression in postmortem brains |издание={{Нп3|Biological Psychiatry (journal)|Biol. Psychiatry||Biological Psychiatry (journal)}} |том=57 |номер=3 |страницы=252—260 |pmid=15691526 |doi=10.1016/j.biopsych.2004.10.019 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-3223(04)01099-6 |язык=en |тип=journal |автор=Torrey E.F., Barci B.M., Webster M.J., Bartko J.J., Meador-Woodruff J.H., Knable M.B. |месяц=2 |год=2005 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828141100/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-3223(04)01099-6 }}</ref>,<!--

--> однако следует отметить возможное воздействие медикаментов<ref name="reelin_book_2008"/>. Есть данные о возможной связи [[однонуклеотидный полиморфизм|полиморфизмов]] гена RELN с шизофренией<!--

--><ref name="Schiz_Database">[http://www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/geneoverview.asp?geneid=18 Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for RELN] {{Wayback|url=http://www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/geneoverview.asp?geneid=18 |date=20090221130500 }}, «Обзор публикаций по ассоциации гена RELN с шизофренией», база данных Schizophrenia Gene</ref><!--

--> и [[болезнь Альцгеймера|болезнью Альцгеймера]]<!--

--><ref name="pmid18599960"/>.

== История открытия и исследований ==
{|style="float: right; margin-left: 1em; margin-bottom: 0.5em; width: 240px; border: #99B3FF solid 1px"
|-
| [[Файл:Corticogenesis in a wild-type mouse.png|thumb|120px|Кортикогенез у дикой мыши. [[Клетка Кахаля-Ретциуса|Клетки Кахаля-Ретциуса]] (красн.) выделяют рилин (оранж.).]]
| [[Файл:Corticogenesis in a reeler mutant mouse.png|thumb|120px|Нарушенный кортикогенез у мыши-мутанта [[Reeler]]. Рилин отсутствует. Слои коры инвертированы. ]]
|}

[[Файл:Reeler lamination.png|right|thumb|Слева — мозг здоровой мыши, справа — мозг мыши-мутанта [[reeler]].]]

Исследование мышей-мутантов позволило [[учёные|ученым]] заглянуть в глубинные механизмы развития [[центральная нервная система|центральной нервной системы]]. Идентификацией спонтанных мутаций у мышей впервые занялись нейрофизиологи, исследовавшие моторное поведение. Обнаружить нужных мышей в [[помёт]]е было относительно легко: [[мутант]]ы не были способны нормально передвигаться по клетке. Было найдено несколько подобных мышей, получивших имена в соответствии с характером нарушений моторики — ''reeler'' («крутящийся»), ''weaver'' («качающийся»), ''lurcher'' («кренящийся»), ''nervous'' («нервный»), и ''staggerer''(«пошатывающийся»).

Мышь, названная ''reeler'', была впервые описана в 1951 году [[Великобритания|британским]] генетиком [[Фальконер, Дуглас Скотт|Дугласом Скоттом Фальконером]].<!--

--><ref name="falconer">{{cite pmid|24539699}}</ref><!--

--> В 1960-е годы было обнаружено, что мозжечок у этих мышей намного меньше нормы, к тому же нарушена нормальная организация нейрональных слоёв.<!--

--><ref name="hamburgh">{{cite pmid|14069672}}</ref><!--

--> Мутация особенно заинтересовала исследователей после того, как было обнаружено, что слои нейронов у мышей выстраиваются «наоборот»: более молодые нейроны были не состоянии преодолеть слои уже «осевших» на своем уровне клеток.<!--

--><ref name="caviness">{{cite pmid|1002868}}</ref>

В 1994 году положение гена было уточнено с помощью инсерционного мутагенеза,<!--

--><ref name="pmid7972007">{{статья |заглавие=Isolation of an allele of reeler by insertional mutagenesis |издание=[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]] |том=91 |номер=23 |страницы=11050—11054 |pmid=7972007 |pmc=45164 |ссылка=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=7972007 |язык=en |тип=journal |автор=Miao G.G., Smeyne R.J., D'Arcangelo G., Copeland N.G., Jenkins N.A., Morgan J.I., Curran T. |месяц=11 |год=1994}}</ref><!--

--> что позволило [[1995 год в науке|в 1995 году]] обнаружить ген RELN, располагающийся на хромосоме 7q22.<ref name="Darcan1">{{cite pmid|7715726}}</ref> В том же году японскими учеными из медицинской школы города [[Коти (город)|Коти]] было успешно создано первое моноклональное [[антитело]] к рилину, названное CR-50.<ref name="cr50">{{cite pmid|7748558}}</ref> Они отметили, что [[Клетка Кахаля — Ретциуса|клетки Кахаля — Ретциуса]], функция которых к тому времени была неизвестна, демонстрировали особенно сильную реакцию на CR-50.

Клеточные рецепторы, реагирующие на рилин, [[апоЕ-рецептор 2]] (apolipoprotein E receptor 2, apoER2) и [[рецептор липопротеинов очень низкой плотности]] (very-low-density lipoprotein receptor, VLDLR), были обнаружены случайно в ходе эксперимента, проводимого Тромсдорфом и коллегами в 1997 году.<ref name="receptors_discovery">{{cite pmid|10380922}}</ref> У использованных в эксперименте мутантов, так называемых [[Нокаутная мышь|«нокаутных» мышей]] с отсутствующими рецепторами apoER2 и VLDLR, обнаружились дефекты в строении коры головного мозга, идентичные дефектам мыши ''reeler''.

С целью глубже изучить механизм сигнального пути белка рилина и найти остальные его элементы, ученые использовали два других типа мутантных мышей — ''yotari'' и ''scrambler''. Эти мыши по [[фенотип]]у схожи с мышью ''reeler'', но сам ген RELN, кодирующий белок рилин, у них нормален. Исследования этих мутантов выявили нарушения в гене [[DAB1]], который кодирует одноимённый протеин. Мыши ''yotari'', как оказалось, были лишены белка Dab1 полностью, а у мышей ''scrambler'' его удавалось обнаружить с трудом.<ref name="yotari_and_scrambler">{{cite pmid|9338784}}</ref> Целенаправленное разрушение гена DAB1 также вызывало фенотип, аналогичный фенотипу мыши ''reeler''. Определение того, что именно DAB1 является ключевым регулятором сигнального каскада рилина, положило начало доскональному изучению его сложных внутриклеточных взаимодействий.

Открытие возможной связи рилина с шизофренией и биполярным расстройством, болезнью Альцгеймера и аутизмом, другими дисфункциями, а также перспектива раскрытия механизмов, обусловивших возникновение сложно организованного человеческого мозга, привели к активному исследованию белка и его сигнальных взаимодействий. К началу второго десятилетия после открытия гена RELN, число научных статей о рилине исчислялось сотнями,<!--

--><ref name="reelin_G_scholar_search_title">[https://scholar.google.com/scholar?as_q=reelin&num=10&btnG=Search+Scholar&as_epq=&as_oq=&as_eq=&as_occt=title&as_sauthors=&as_publication=&as_ylo=&as_yhi=&as_allsubj=all&hl=en&lr=&safe=off Поиск по строке «reelin» в названиях научных статей] {{Wayback|url=https://scholar.google.com/scholar?as_q=reelin&num=10&btnG=Search+Scholar&as_epq=&as_oq=&as_eq=&as_occt=title&as_sauthors=&as_publication=&as_ylo=&as_yhi=&as_allsubj=all&hl=en&lr=&safe=off |date=20151016104811 }} — Google Scholar</ref><!--

--> а в 2008 году был опубликован сборник, многочисленные авторы которого рассматривают различные структурные и функциональные особенности рилина в норме и при патологиях.<!--

--><ref name="reelin_book_2008">{{книга
 |автор         = 
 |часть         = 
 |заглавие      = Reelin Glycoprotein: Structure, Biology and Roles in Health and Disease
 |оригинал      = 
 |ссылка        = https://www.springer.com/biomed/neuroscience/book/978-0-387-76760-4
 |ответственный = под ред. Hossein S. Fatemi
 |издание       = 
 |место         = 
 |издательство  = Springer
 |год           = 2008
 |том           = 
 |страницы      = 
 |страниц       = 444
 |серия         = 
 |isbn          = 978-0-387-76760-4
 |тираж         = 
 |archive-date  = 2011-06-06
 |archive-url   = https://web.archive.org/web/20110606115815/https://www.springer.com/biomed/neuroscience/book/978-0-387-76760-4
}}</ref>

== Секреция и локализация белка ==
[[Файл:Cv sj g85 050 p7.jpg|thumb|right|Экспрессия рилина в мозге мыши на 7-й постнатальный день. Источник: [[Brain Gene Expression Map]].]]
Рилин является секретируемым элементом [[внеклеточный матрикс|внеклеточного матрикса]]. Скорость секреции рилина связана со скоростью его производства и не зависит от деполяризации мембраны. Рилин обнаруживается в секреторных гранулах [[аппарат Гольджи|аппарата Гольджи]] и отсутствует в [[синаптический пузырёк|синаптических пузырьках]], что характерно для белков [[внеклеточный матрикс|внеклеточного матрикса]].

В период развития мозга рилин в [[кора головного мозга|коре головного мозга]] и [[Гиппокамп (часть мозга)|гиппокампе]] синтезируется [[Клетка Кахаля — Ретциуса|клетками Кахаля — Ретциуса]], а также [[Клетка Кахаля|клетками Кахаля]] и [[Клетка Ретциуса|клетками Ретциуса]].<!--

--><ref name="cr_cells">{{cite pmid|10600995}}</ref><!--

--> Рилин-производящие клетки в пренатальном и раннем постнатальном мозге преимущественно размещаются в маргинальной зоне ({{lang-en|marginal zone, MZ}}) коры и во временном [[субпиальный гранулярный слой|субпиальном гранулярном слое]] ({{lang-en|subpial granular layer, SGL}}), наиболее развитом у человека,<ref name="pmid9671277"/> а в гиппокампе — в слое [[stratum lacunosum-moleculare]] и верхнем маргинальном слое [[зубчатая извилина|зубчатой извилины]].

В [[мозжечок|мозжечке]] рилин производится во внешнем слое [[Гранулярная клетка|гранулярных клеток]] перед миграцией гранулярных клеток во внутренний слой.<!--

--><ref>{{cite pmid|9182958}}</ref>

В целом в постнатальном периоде происходит переход от послойной к диффузной экспрессии рилина. Во взрослом мозге белок синтезируется корковыми [[ГАМК]]-ергическими [[Вставочный нейрон|интернейронами]], экспрессирующими [[калретинин]] и [[калбиндин]], такими как [[Нейрон Мартинотти|клетки Мартинотти]]. [[Парвальбумин]]-содержащие ГАМКергические интернейроны, такие как [[Канделяберный нейрон|канделяберные]] и [[Корзинчатый нейрон|корзинчатые клетки]], никогда не производят рилин либо делают это крайне редко.<!--

--><ref name="Regional_patterns_1998">{{cite pmid|9742148}}</ref><ref name="No_parvalbumin_1999">{{cite pmid|10077664}}</ref><!--

--> В мозжечке у взрослых рилин производится [[глутамат]]ергическими [[гранулярная клетка|гранулярными нейронами]] внутреннего слоя.<!--

--><ref name="Interneurons">{{cite pmid|9501244}}</ref> Некоторые из немногочисленных нейронов, расположенных в толще [[белое вещество|белого вещества]], также синтезируют рилин.<!--

--><ref name="pmid19543540">{{статья |заглавие=Neurons in the white matter of the adult human neocortex |издание=Front Neuroanat |том=3 |страницы=7 |pmid=19543540 |pmc=2697018 |doi=10.3389/neuro.05.007.2009 |ссылка=https://dx.doi.org/10.3389/neuro.05.007.2009 |язык=en |тип=journal |автор=Suárez-Solá M.L., González-Delgado F.J., Pueyo-Morlans M., Medina-Bolívar O.C., Hernández-Acosta N.C., González-Gómez M., Meyer G. |год=2009}}</ref>

За пределами мозга рилин у взрослых млекопитающих обнаруживается в крови, [[печень|печени]], средней доле [[гипофиз]]а и [[хромаффинная клетка|хромаффинных клетках]] [[надпочечники|надпочечников]].<!--

--><ref name="bodyexpr">{{cite pmid|10655522}}</ref><!--

--> В печени рилин был обнаружен в [[Клетка Ито|клетках Ито]].<ref name="liver2">{{cite pmid|15912522}}</ref><!--

--> При повреждении печени уровень мРНК белка резко повышается и снижается по завершении процесса восстановления.<!--

--><ref name="Kobold_2002_liver1">{{cite pmid|11983443}}</ref>

В [[глаз]]ах рилин вырабатывается в слое [[ганглионарная клетка|ганглионарных клеток]] [[сетчатка|сетчатки]] и [[эндотелий роговицы|эндотелиальном слое]] [[роговица|роговицы]].<!--

--><ref name="pmid17120005">{{статья |заглавие=Reelin expression is upregulated following ocular tissue injury |издание=Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. |том=245 |номер=6 |страницы=889—893 |pmid=17120005 |doi=10.1007/s00417-006-0458-4 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1007/s00417-006-0458-4 |язык=en |тип=journal |автор=Pulido J.S., Sugaya I., Comstock J., Sugaya K. |месяц=6 |год=2007}}</ref><!--

--> Как и в печени, экспрессия белка повышается при повреждениях.

Рилин производится также [[одонтобласт]]ами, клетками, расположенными на периферии зубной [[Пульпа зуба|пульпы]]. Белок обнаруживается здесь как в процессе [[одонтогенез]]а, так и во взрослом [[зуб (биология)|зуб]]е.<!--

--><ref name="pmid10980418">{{статья |заглавие=A substractive PCR-based cDNA library from human odontoblast  cells: identification of novel genes expressed in tooth forming cells |издание=Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology |том=19 |номер=5 |страницы=421—430 |pmid=10980418 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0945-053X(00)00091-3 |язык=en |тип=journal |автор=Buchaille R., Couble M.L., Magloire  H., Bleicher F. |месяц=9 |год=2000 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828125716/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0945-053X(00)00091-3 }}</ref><!--

--> Как предполагают некоторые авторы, одонтобласты являются сенсорными клетками, способными передавать [[зубная боль|болевые сигналы]] нервным окончаниям.<!--

--><ref name="pmid16831873">{{статья |заглавие=Voltage-gated sodium channels confer excitability to  human odontoblasts: possible role in tooth pain transmission |издание=[[Journal of Biological Chemistry|The Journal of biological chemistry]] |том=281 |номер=39 |страницы=29002—29010 |pmid=16831873 |doi=10.1074/jbc.M601020200 |ссылка=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16831873 |язык=en |тип=journal |автор=Allard B., Magloire H., Couble M.L.,  Maurin J.C., Bleicher F. |месяц=9 |год=2006}}</ref><!--

--> Согласно их гипотезе, рилин играет роль в этом процессе,<ref name="reelin_book_2008"/> так как он может способствовать установлению контакта одонтобластов с нервными терминалями.<!--

--><ref name="pmid15464360">{{статья |заглавие=Expression and  localization of reelin in human odontoblasts |издание=Matrix biology : journal of the International Society for Matrix Biology |том=23 |номер=5 |страницы=277—285 |pmid=15464360 |doi=10.1016/j.matbio.2004.06.005 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0945-053X(04)00081-2 |язык=en |тип=journal |автор=Maurin J.C., Couble M.L.,  Didier-Bazes M., Brisson C., Magloire H., Bleicher F. |месяц=8 |год=2004 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828123510/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0945-053X(04)00081-2 }}</ref>

[[Файл:Schema of the Reelin protein vertical en.png|thumb|right|Схема рилина]]

== Структура белка ==
[[Файл:2e26.png|thumb|250px|left|Кристаллическая структура двух мышиных рилиновых повторов. [[Ленточная диаграмма (биохимия)|Ленточная диаграмма]] из статьи Yasui et al., 2007,<ref name="pmid17548821">{{статья |заглавие=Structure of a receptor-binding fragment of reelin and mutational analysis reveal a recognition mechanism similar to endocytic receptors |издание=[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]] |том=104 |номер=24 |страницы=9988—9993 |pmid=17548821 |pmc=1891246 |doi=10.1073/pnas.0700438104 |ссылка=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17548821 |язык=en |тип=journal |автор=Yasui N., Nogi T., Kitao T., Nakano Y., Hattori M., Takagi J. |месяц=6 |год=2007}}</ref> [[Protein Data Bank]].]]
Рилин состоит из 3461 [[аминокислоты|аминокислот]] и имеет относительную молекулярную массу 388 [[Атомная единица массы|кДа]]. В мышином гене RELN 65 [[экзон]]ов, простирающихся примерно на 450 [[Килобаза|kb]].<!--

--><ref name="pmid9417911">{{статья |заглавие=Genomic organization of the mouse reelin gene |издание=[[Genomics (журнал)|Genomics]] |том=46 |номер=2 |страницы=240—250 |pmid=9417911 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0888754397949831 |язык=en |автор=Royaux I., Lambert de Rouvroit C., D'Arcangelo G., Demirov D., Goffinet A.M. |месяц=12 |год=1997 |издательство=[[Academic Press]] |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828133809/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0888754397949831 }}</ref><!--

--> N-терминальные экзоны разделены большими интронами, остальные расположены ближе друг к другу. Один экзон, кодирующий всего две аминокислоты рядом с C-окончанием, подвержен альтернативному сплайсингу, но неясно, как это отражается на функции белка.<ref name="reelin_book_2008"/> В структуре гена идентифицированы два основных [[сайт инициации транскрипции|сайта инициации транскрипции]] и два участка [[полиаденилирование|полиаденилирования]].<ref name="pmid9417911"/>

Молекула белка начинается сигнальным пептидом длиной в 27 аминокислотных остатков. Затем следует участок, по строению схожий с белком [[внеклеточная матрица|внеклеточной матрицы]] [[F-спондин]]ом (на схеме отмечен как ''SP'', аминокислотные остатки 28—190). Затем — уникальный для рилина участок (сегмент ''H'' на схеме), после которого идут подряд 8 участков похожей структуры, так называемые ''«рилиновые повторы»'', длиной примерно 350 аминокислот каждый. В центре каждого повтора располагается [[Эпидермальный фактор роста|EGF]]-подобное включение, делящее повтор на два субповтора, ''A'' и ''B'', структура которых имеет мало общего. Несмотря на разделение, эти субповторы контактируют друг с другом, что придает компактность общей структуре рилина.<!--

--><ref name=autogenerated1>{{cite pmid|16858396}}</ref><!--

--> Последним идёт короткий участок длиной в 32 аминокислоты, богатый основными остатками ({{lang-en|C-Terminal Region, CTR}}; отмечен на схеме знаком «плюс»). Этот участок отличается высокой эволюционной консервативностью: он на 100 % идентичен у всех млекопитающих с установленной структурой гена RELN. Ранее считалось, что этот участок необходим для выделения белка из клетки, так как секреция рилина нарушена у мыши [[reeler]] подтипа Orleans, вырабатывающей неполный белок — без части 8-го повтора и без CTR. Было установлено, что секреция нарушается в первую очередь из-за отсечения белка посередине любого из повторов, а чистое отсечение CTR приводит лишь к снижению секреции.
<!--

--><ref name="Nakano_2007_CTR_1">{{cite pmid|17504759}}</ref> <!--

-->

В организме рилин подвергается [[процессинг (протеины)|процессингу]] и разделяется на три части. Позиции разделения находятся приблизительно между 2 и 3 рилиновым повтором и между повторами 6 и 7 (на схеме отмечены стрелками).<!--

--><ref name="cleave">{{cite pmid|10192793}}</ref><!--

--> Расщепление рилина не снижает его активности, напротив, оно может быть необходимо для правильного кортикогенеза.<ref name="pmid17442808"/> Конструкции, образованные центральными сегментами белка (повторы 3—6) эффективно связываются с липопротеиновыми рецепторами, вызывают последующее фосфорилирование DAB1 и способствуют развитию кортикальной пластинки так же, как и целый белок.<!--

--><ref name="pmid14724251">{{статья |заглавие=The central fragment of Reelin, generated by proteolytic processing ''in vivo'', is critical to its function during cortical plate development |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=24 |номер=2 |страницы=514—521 |pmid=14724251 |doi=10.1523/JNEUROSCI.3408-03.2004 |ссылка=http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/24/2/514 |язык=en |тип=journal |автор=Jossin Y., Ignatova N., Hiesberger T., Herz J., Lambert de Rouvroit C., Goffinet A.M. |месяц=1 |год=2004 |archivedate=2008-10-07 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20081007005849/http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/24/2/514 }}</ref>

[[Эпитоп]]ы рилина, взаимодействующие с антителами 142, G-10, CR-50, 12 и 14, также помечены на схеме.

== Функции белка и механизм его действия ==
Наиболее важная предполагаемая роль рилина — участие в регулировании правильного построения слоев мозга, позиционирования клеток и образования связей в пренатальном периоде развития. Однако белок задействован во множестве других, ещё не изученных, процессов.

=== Функции белка ===
[[Файл:Rostral migratory stream mouse cropped.jpg|thumb|280px|[[Ростральный миграционный тракт]]: на пути в обонятельную луковицу нейробласты удерживаются в группах, в том числе, вероятно, благодаря влиянию [[тромбоспондин-1|тромбоспондина-1]] на рилиновые рецепторы [[VLDLR]] и [[ApoER2]].<ref name="pmid18946489"/> Под конец миграции группы разбиваются рилином на отдельные клетки. Фрагмент [[:Commons:Image:Rostral migratory stream mouse.jpg|иллюстрации]] из работы Lennington et al., 2003.<!--

--><ref name="pmid14614786">{{статья |заглавие=Neural stem cells and the regulation of adult neurogenesis |издание=Reprod. Biol. Endocrinol. |том=1 |страницы=99 |pmid=14614786 |pmc=293430 |doi=10.1186/1477-7827-1-99 |ссылка=http://www.rbej.com/content/1//99 |язык=en |тип=journal |автор=Lennington J.B., Yang Z., Conover J.C. |месяц=11 |год=2003}}</ref>]]
Выявление всех функций белка осложнено предполагаемым многообразием его ролей и широкой распространённостью в организме. Можно условно разделить сферы действия белка по двум показателям — временному (стадия развития организма) и пространственному (локализация в организме).

На ранних периодах развития [[Экспрессия генов|экспрессия]] рилина временно обнаруживается во множестве развивающихся органов за пределами [[Центральная нервная система|центральной нервной системы]], исчезая по завершении их формирования. Роль белка в этих процессах изучена недостаточно, так как нарушение выработки рилина у нокаутных мышей-мутантов не приводит к явным патологиям этих органов. Во взрослом организме, присутствие рилина отмечается в меньшем количестве органов, причём всплеск активности белка зачастую наблюдается при повреждении органа.<!--

--><ref name="Kobold_2002_liver1"/><ref name="pmid17120005"/><!--

--> Точная функция рилина и в этих случаях продолжает оставаться объектом научных исследований.

[[Файл:Reelin controls directed growth of radial fibers - journal.pone.0001454.g005 center cropped.jpg|thumb|280px|Рилин контролирует направленный рост волокон [[радиальная глия|радиальной глии]]. Фрагмент [[Commons:Image:Journal.pone.0001454.g005.jpg|иллюстрации]] из Nomura T. et al., 2008.<ref name="pmid18197264"/> На изображении C видно, что рилин-производящие красные клетки стимулируют направленный рост зелёных волокон глии, в отличие от B, где красные клетки не производят рилин.]]
[[Файл:An increase of Reelin-positive cells changes morphology of migrating neurons - journal.pone.0001454.g007.jpg|thumb|280px|Повышение экспрессии рилина изменяет морфологию мигрирующих нейронов: в отличие от округлых клеток с короткими отростками (С) они приобретают биполярную форму (D) и присоединяются (E) к [[радиальная глия|радиальным волокнам]], которые тянутся к рилин-производящему слою (F). Nomura T. et al., 2008.<ref name="pmid18197264"/>]]

Роль рилина в раннем развитии нервной системы более глубоко изучена. Белок способствует дифференциации и ориентации волокон радиальной [[глия|глии]], вдоль которых мигрируют [[нейробласт]]ы.<!--

--><ref name="pmid12925587">{{статья |заглавие=Reelin signaling directly affects radial glia morphology and biochemical maturation |издание=Development |том=130 |номер=19 |страницы=4597—4609 |pmid=12925587 |doi=10.1242/dev.00654 |ссылка=http://dev.biologists.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12925587 |язык=en |тип=journal |автор=Hartfuss E., Förster E., Bock H.H., ''et al'' |месяц=10 |год=2003}}</ref><!--

--> Положение слоя рилин-производящих клеток играет большую роль, так как [[радиальная глия]] ориентирует свои волокна в направлении большей концентрации рилина.<!--

--><ref name="pmid18197264">{{статья |заглавие=Patterns of neurogenesis and amplitude of Reelin expression are essential for making a mammalian-type cortex |издание=[[PLOS One|PLoS ONE]] |том=3 |номер=1 |страницы=e1454 |pmid=18197264 |pmc=2175532 |doi=10.1371/journal.pone.0001454 |ссылка=http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0001454 |язык=en |тип=journal |автор=Nomura T., Takahashi M., Hara Y., Osumi N. |год=2008 |archivedate=2008-10-16 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20081016165019/http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0001454 }}</ref><!--

--> Второй процесс в развитии мозга, зависящий от наличия рилина — [[кортикогенез]], в частности, расщепление предпластинки ({{lang-en|preplate}}) на маргинальную зону и субпластинку и заселение пространства между ними — кортикальной пластинки — пятью горизонтальными слоями нейронов в «обратном» порядке. Обратный порядок построения слоев кортикальной пластинки, при котором более молодые нейробласты преодолевают ряды уже прижившихся клеток и выстраивают свой слой выше, отличает мозг млекопитающих от более эволюционно древнего мозга [[Пресмыкающиеся|пресмыкающихся]], в котором слои выстраиваются «снаружи внутрь». При отсутствии рилина, кортикальные слои мыши-мутанта reeler также выстраиваются снаружи внутрь, причём более молодые клетки не могут преодолеть уже созданные кортикальные слои. При этом в пространстве, расположенном под мягкой мозговой оболочкой, образуется так называемая «суперпластинка» — перенаселённый слой, в котором смешаны неправильно расположенные нейроны субпластинки, [[клетка Кахаля-Ретциуса|клетки Кахаля-Ретциуса]], и нейроны, которые должны были преодолеть субпластинку и остановиться непосредственно за ней, оставив место вверху для следующих слоев.

Нет единого мнения касательно роли рилина в правильном построении слоев. Изначальное предположение о том, что белок служит стоп-сигналом для мигрирующих клеток, подтверждается его способностью провоцировать разъединение нейронов,<!--

--><ref name="roleofreelin1">{{статья |заглавие=Reelin is a detachment signal in tangential chain-migration during postnatal neurogenesis |издание=[[Nature Neuroscience|Nat. Neurosci.]] |том=5 |номер=10 |страницы=939—945 |pmid=12244323 |doi=10.1038/nn923 |язык=en |автор=Hack I., Bancila M., Loulier K., Carroll P., Cremer H. |месяц=10 |год=2002 |тип=journal}}</ref><!--

--> его ролью в создании ровного слоя гранулярных клеток в зубчатой извилине [[Гиппокамп (часть мозга)|гиппокампа]], а также тем, что мигрирующие [[нейробласт]]ы избегают внедрения в зоны, насыщенные рилином. Однако данные о том, что нормальный кортикогенез восстанавливается независимо от положения слоя рилин-производящих клеток в опытах на мышах,<!--

--><ref name="pmid16410414">{{статья |заглавие=Massive loss of Cajal-Retzius cells does not disrupt neocortical layer order |издание=Development |том=133 |номер=3 |страницы=537—545 |pmid=16410414 |doi=10.1242/dev.02209 |ссылка=http://dev.biologists.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16410414 |язык=und |автор=Yoshida M., Assimacopoulos S., Jones K.R., Grove E.A. |месяц=2 |год=2006}}</ref><!--

--> а также отсутствие экспериментальных доказательств воздействия белка на [[конус роста|конусы роста]] и ведущие отростки нейронов, породили дополнительные [[гипотеза|гипотезы]]. По одной из них, рилин повышает чувствительность клеток к ещё неоткрытому позиционному сигналу.

Исследуется роль рилина в развитии [[спинной мозг|спинного мозга]]: в одном исследовании отмечается, что положение и концентрация рилина влияет на миграцию симпатических преганглионарных нейронов.<!--

--><ref name="pmid19412957">{{статья |заглавие=Ectopic expression of reelin alters migration of sympathetic preganglionic neurons in the spinal cord |издание={{Нп3|The Journal of Comparative Neurology|J. Comp. Neurol.||The Journal of Comparative Neurology}} |том=515 |номер=2 |страницы=260—268 |pmid=19412957 |doi=10.1002/cne.22044 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1002/cne.22044 |язык=en |тип=journal |автор=Yip Y.P., Mehta N., Magdaleno S., Curran T., Yip J.W. |месяц=3 |год=2009}}</ref>

[[Файл:Profile of intense and punctate reelin IR during hippocampal maturation journal pone 0005505 g001 cr.png|thumb|280px|Нейроны [[гиппокамп]]а, 12й день ''in vitro''. Верхнее изображение: «активное» окрашивание сомы рилин-производящего нейрона и «точечное» — нейрона, на котором содержатся рецепторы к рилину. Нижнее изображение: Иммунофлуоресцентный состав, связывающий рилин (красный цвет) и [[MAP2]] (зелёный). Фрагмент [[Commons:Image:Profile of intense and punctate reelin IR during hippocampal maturation journal pone 0005505 g001.png|иллюстрации]] из статьи Campo et al., 2009.<ref name="pmid19430527"/>]]

Роль рилина в нервной системе взрослого организма связана с двумя наиболее активными участками нейрогенеза во взрослом мозге — субвентрикулярной зоной и зубчатой извилиной. Цепочки нейробластов, осуществляющие в мозге некоторых видов животных тангенциальную миграцию по [[ростральный миграционный тракт|ростральному миграционному тракту]] (РМТ) из [[субвентрикулярная зона|субвентрикулярной зоны]] в [[обонятельная луковица|обонятельную луковицу]], под воздействием рилина распадаются на отдельные клетки. Эти клетки приобретают способность преодолевать уже существующие слои нейронов и осуществляют радиальную миграцию вдоль глиальных волокон. Есть данные, что в самом РМТ воздействие на оба рилиновых рецептора осуществляется не рилином,<!--

--><ref name="pmid17494763">{{статья |заглавие=ApoER2/VLDL receptor and Dab1 in the rostral migratory stream function in postnatal neuronal migration independently of Reelin |издание=[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]] |том=104 |номер=20 |страницы=8508—8513 |pmid=17494763 |pmc=1895980 |doi=10.1073/pnas.0611391104 |ссылка=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17494763 |язык=en |тип=journal |автор=Andrade N., Komnenovic V., Blake S.M., ''et al'' |месяц=5 |год=2007}}</ref><!--

--> а другим лигандом, вероятно, [[тромбоспондин 1|тромбоспондином 1]].<!--

--><ref name="pmid18946489">{{статья |заглавие=Thrombospondin-1 binds to ApoER2 and VLDL receptor and functions in postnatal neuronal migration |издание=[[The EMBO Journal|The EMBO journal]] |pmid=18946489 |doi=10.1038/emboj.2008.223 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1038/emboj.2008.223 |язык=en |тип=journal |автор=Blake S.M., Strasser V., Andrade N., ''et al'' |месяц=10 |год=2008}}</ref><!--

--> В [[зубчатая извилина|зубчатой извилине]] рилин отвечает за поддержание компактного слоя [[гранулярная клетка|гранулярных клеток]], постоянно пополняемого новыми нейронами, которые зарождаются в [[субгранулярная зона|субгранулярной зоне]].<!--

--><ref name="dentate_gyrus">{{cite pmid|12764039}}</ref><!--

-->

Рилин у взрослых также продолжает выделяться [[ГАМК]]ергическими интернейронами коры мозга, зародившимися в медиальном [[ганглионарный бугорок|ганглионарном бугорке]]. Выделяемый ими рилин усиливает синаптическую пластичность и [[долговременная потенциация|долговременную потенциацию]],<ref name="LTP2"/> взаимодействуя с рецепторами [[ApoER2]] и VLDLR.

По данным [[Франция|французских]] исследователей,<!--

--><ref name="OlivierManzoni">[http://www.inb.u-bordeaux2.fr/siteneuro2/pages/UniteINB/Manzoni/Manzoniavenir.htm INSERM — Olivier Manzoni — Physiopathology of Synaptic Transmission and Plasticity] {{Wayback|url=http://www.inb.u-bordeaux2.fr/siteneuro2/pages/UniteINB/Manzoni/Manzoniavenir.htm |date=20061125230210 }} — группа Оливьера Манцони, нейронаучный институт Бордо.</ref><!--

--> рилин может участвовать в [[возраст]]ном изменении композиции [[NMDA-рецептор]]а, повышая мобильность рецепторов, содержащих субъединицу [[GRIN2B|NR2B]] и тем самым уменьшая время их пребывания в синапсе.<!--

--><ref name="pmid15987942">{{статья |заглавие=Reelin, very-low-density lipoprotein receptor, and apolipoprotein E receptor 2 control somatic NMDA receptor composition during hippocampal maturation ''in vitro'' |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=25 |номер=26 |страницы=6127—6136 |pmid=15987942 |doi=10.1523/JNEUROSCI.1757-05.2005 |ссылка=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15987942 |язык=en |тип=journal |автор=Sinagra M., Verrier D., Frankova D., Korwek K.M., Blahos J., Weeber E.J., Manzoni O.J., Chavis P. |месяц=6 |год=2005}}</ref><ref name="pmid17881522">{{статья |заглавие=NMDA receptor surface trafficking and synaptic subunit composition are developmentally regulated by the extracellular matrix protein Reelin |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=27 |номер=38 |страницы=10165—10175 |pmid=17881522 |doi=10.1523/JNEUROSCI.1772-07.2007 |язык=en |тип=journal |автор=Groc L., Choquet D., Stephenson F.A., Verrier D., Manzoni O.J., Chavis P. |год=2007}}</ref><!--

--> По их мнению, это способствует «переключению NR2B->NR2A» ({{lang-en|NR2B-NR2A switch}}), отмечаемому<!--

--><ref name="pmid15470155">{{статья |заглавие=Switching of NMDA receptor 2A and 2B subunits at thalamic and cortical synapses during early postnatal development |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=24 |номер=40 |страницы=8885—8895 |pmid=15470155 |doi=10.1523/JNEUROSCI.2476-04.2004 |ссылка=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15470155 |язык=en |тип=journal |автор=Liu X.B., Murray K.D., Jones E.G. |месяц=10 |год=2004}}</ref><!--

--> при постнатальном развитии мозга. В [[2009 год]]у они предположили на основании нового исследования, что и во взрослом [[гиппокамп]]е постоянная секреция рилина необходима для поддержания на низком уровне числа NR2B-содержащих NMDA-рецепторов.<!--

--><ref name="pmid19430527">{{статья |заглавие=Reelin secreted by GABAergic neurons regulates glutamate receptor homeostasis |издание=[[PLOS One|PLoS ONE]] |том=4 |номер=5 |страницы=e5505 |pmid=19430527 |doi=10.1371/journal.pone.0005505 |ссылка=http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0005505 |язык=en |тип=journal |автор=Campo C.G., Sinagra M., Verrier D., Manzoni O.J., Chavis P. |год=2009}}</ref>

=== Эволюционное значение рилина ===
[[Файл:Cajal-Retzius cell drawing by Cajal 1891.gif|left|thumb|440px|[[Клетка Кахаля-Ретциуса|Клетки Кахаля-Ретциуса]], зарисованные [[Рамон-и-Кахаль, Сантьяго|Рамон-и-Кахалем]] в 1891 году. Появление развитого слоя рилин-выделяющих нейронов сыграло важную роль в эволюции мозга.]]
[[Файл:Schematic illustration of differences in neuronal specification and migration patterns between the mammalian and avian pallium.png|thumb|left|250px|Отличия в нейроразвитии: млекопитающие (слева) и птицы (справа). Нейроны, выделяющие рилин, окрашены розовым. Nomura T. et al., 2008.<ref name="pmid18197264"/>]]

Как предполагается, сигнальные взаимодействия рилин-[[DAB1]] сыграли ключевую роль в [[эволюция|эволюции]] архитектуры коры головного мозга, прошедшей путь от однослойного рептилоподобного кортекса у общего эволюционного прародителя [[амниоты|амниотов]] до многослойного кортекса у современных [[млекопитающие|млекопитающих]].<!--

--><ref name="pmid11137154">{{статья |заглавие=The evolution of cortical development. An hypothesis based on the role of the Reelin signaling pathway |издание={{Нп3|Trends (journals)|Trends Neurosci.||Trends (journals)}} |том=23 |номер=12 |страницы=633—638 |pmid=11137154 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0166-2236(00)01675-1 |язык=en |тип=journal |автор=Bar I., Lambert de Rouvroit C., Goffinet A.M. |месяц=12 |год=2000 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828132812/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0166-2236(00)01675-1 }}</ref><!--

--> В исследованиях разных видов показано, что при движении к более сложному кортексу интенсивность экспрессии рилина возрастает, достигая максимума у человека, у которого к тому же отмечено значительное усложнение аксонального сплетения [[клетка Кахаля-Ретциуса|клеток Кахаля-Ретциуса]].<!--

--><ref name="pmid16519657">{{статья |заглавие=Comparative aspects of cerebral cortical development |издание={{Нп3|European Journal of Neuroscience|Eur. J. Neurosci.||European Journal of Neuroscience}} |том=23 |номер=4 |страницы=921—934 |pmid=16519657 |pmc=1931431 |doi=10.1111/j.1460-9568.2006.04611.x |ссылка=www.blackwell-synergy.com/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0953-816X&date=2006&volume=23&issue=4&spage=921 |язык=en |тип=journal |автор=Molnár Z., Métin C., Stoykova A., ''et al'' |месяц=2 |год=2006 }}{{Недоступная ссылка|date=Октябрь 2019 |bot=InternetArchiveBot }}</ref><!--

--> Рилин присутствует в [[конечный мозг|конечном мозге]] всех исследованных на данный момент позвоночных, однако характер экспрессии значительно варьирует: у рыб [[Данио рерио|D. rerio]] не обнаружено клеток Кахаля-Ретциуса и рилин выделяется другими нейронами.<!--

--><ref name="pmid11173219"/><ref name="pmid12124768">{{статья |заглавие=Conserved and divergent patterns of Reelin expression in the zebrafish central nervous system |издание={{Нп3|The Journal of Comparative Neurology|J. Comp. Neurol.||The Journal of Comparative Neurology}} |том=450 |номер=1 |страницы=73—93 |pmid=12124768 |doi=10.1002/cne.10292 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1002/cne.10292 |язык=en |тип=journal |автор=Costagli A., Kapsimali M., Wilson S.W., Mione M. |месяц=8 |год=2002}}</ref><!--

--> Выраженного слоя клеток Кахаля-Ретциуса нет и у [[земноводные|земноводных]], у которых также крайне слабо выражена радиальная миграция.<!--

--><ref name="pmid11173219">{{статья |заглавие=Reelin-immunoreactive neurons in the adult vertebrate pallium |издание=J. Chem. Neuroanat. |том=21 |номер=1 |страницы=41—51 |pmid=11173219 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0891061800001046 |язык=und |автор=Pérez-García C.G., González-Delgado F.J., Suárez-Solá M.L., ''et al'' |месяц=1 |год=2001 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828141417/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0891061800001046 }}</ref><!--

-->

С усложнением коры и развитием извилин растёт роль миграции нейронов вдоль волокон [[радиальная глия|радиальной глии]], и здесь, как считается, важную эволюционную роль сыграло появление отчетливого слоя рилин-производящих клеток.<!--

--><ref name="pmid18197264"/> Противоречивые данные о важности этого слоя<ref name="pmid16410414"/> объясняются некоторыми исследователями либо наличием более тонкого [[механизм]]а позиционирования, вступающего во взаимодействие с рилиновым каскадом или противодействующего ему,<ref name="pmid16410414"/> либо избыточностью распределённого производства рилина в мозге мышей<!--

--><ref name="pmid17132178">{{статья |заглавие=What makes us human? A biased view from the perspective of comparative embryology and mouse genetics |издание=J Biomed Discov Collab |том=1 |страницы=16 |pmid=17132178 |pmc=1769396 |doi=10.1186/1747-5333-1-13 |ссылка=http://www.j-biomed-discovery.com/content/1//16 |язык=en |тип=journal |автор=Goffinet A.M. |год=2006}}</ref><!--

-->в противовес более локализованному синтезу у человека.<!--

--><ref name="pmid9671277">{{статья |заглавие=Prenatal development of reelin-immunoreactive neurons in the human neocortex |издание={{Нп3|The Journal of Comparative Neurology|J. Comp. Neurol.||The Journal of Comparative Neurology}} |том=397 |номер=1 |страницы=29—40 |pmid=9671277 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1096-9861(19980720)397:1 |язык=en |тип=journal |автор=Meyer G., Goffinet A.M. |месяц=7 |год=1998}}</ref>

В клетках Кахаля-Ретциуса, подавляющая часть которых исчезает к моменту рождения, одновременно с рилином экспрессируется ген [[HAR1]], структура которого у человека наиболее сильно отличается от [[шимпанзе]]; это наиболее «эволюционно ускоренный» ген из т. н. [[зоны ускоренного развития у человека|зон ускоренного развития у человека]] ({{lang-en|Human Accelerated Regions, HARs}}).<!--

--><ref name="pmid16915236">{{статья |заглавие=An RNA gene expressed during cortical development evolved rapidly in humans |издание=Nature |том=443 |номер=7108 |страницы=167—172 |pmid=16915236 |doi=10.1038/nature05113 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1038/nature05113 |язык=en |тип=journal |автор=Pollard K.S., Salama S.R., Lambert N., ''et al'' |месяц=9 |год=2006}}</ref><!--

--> Эволюция сигнального пути рилина продолжается: в исследовании 2007 года было отмечено недавнее эволюционное изменение гена [[DAB1]], распространившееся в [[китай]]ской популяции, но не затронувшее остальные.<!--

--><ref name="pmid17542651">{{статья |заглавие=Localizing recent adaptive evolution in the human genome |издание={{Нп3|PLOS Genetics|PLoS Genet.||PLOS Genetics}} |том=3 |номер=6 |страницы=e90 |pmid=17542651 |pmc=1885279 |doi=10.1371/journal.pgen.0030090 |ссылка=http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.0030090 |язык=en |тип=journal |автор=Williamson S.H., Hubisz M.J., Clark A.G., Payseur B.A., Bustamante C.D., Nielsen R. |месяц=6 |год=2007 |archivedate=2008-09-07 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20080907093530/http://www.plosgenetics.org/article/info:doi/10.1371/journal.pgen.0030090 }}</ref><ref name="NYT1">[https://www.nytimes.com/2007/06/26/science/26human.html?pagewanted=2&_r=1&ex=1340596800 Humans Have Spread Globally, and Evolved Locally] {{ref-en}} «Люди распространились глобально и эволюционировали локально» — The New York Times, 26 June 2007</ref>

=== Механизм действия ===
[[Файл:Model of Reelin and Lis1 signaling - journal.pone.0000252.g008.png|thumb|280px|Взаимодействие основного сигнального каскада рилина с [[PAFAH1B1|LIS1]]. Участники взаимодействий: [[Src-семейство киназ|SFK]], [[Фосфоинозитид-3-киназа|PI3K]], [[Протеинкиназа B|AKT]]. Из работы Zhang et al., 2008 год.<ref name="Zhang_2007_Pafah1b"/>]]
[[Файл:Reelin induces GFAP and FABP7 via Notch1.jpg|thumb|280px|Рилин стимулирует переход клеток-предшественников к фенотипу радиальной глии, индуцируя экспрессию маркера [[FABP7|BLBP]] воздействием на сигнальный каскад [[Notch1]]. Фрагмент [[Commons:Image:Reelin-induced radial glial phenotype is dependent on gamma-secretase activity.jpg|иллюстрации]] из Keilani et al., 2008.<ref name="pmid18593473"/>]]
Доказано, что рилин воздействует на рецепторы [[VLDLR]] и [[ApoER2]]. N-терминальный участок рилина связывается с [[Интегрин, альфа-3|альфа-3]]-[[Интегрин, бета-1|бета-1]]-[[интегрин]]ом.<!--

--><ref name="pmid15703255">{{статья |заглавие=Reelin, integrin and DAB1 interactions during embryonic cerebral cortical development |издание={{Нп3|Cerebral Cortex (journal)|Cereb. Cortex||Cerebral Cortex (journal)}} |том=15 |номер=10 |страницы=1632—1636 |pmid=15703255 |doi=10.1093/cercor/bhi041 |ссылка=http://cercor.oxfordjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=15703255 |язык=en |тип=journal |автор=Schmid R.S., Jo R., Shelton S., Kreidberg J.A., Anton E.S. |месяц=10 |год=2005}}</ref><!--

--> Предполагалось также действие на [[Кадгерины|кадгерин]]-связанные нейрональные рецепторы ({{lang-en|cadherin-related neuronal receptors; CNR-receptors}}),<!--

--><ref name="cadherin">{{статья |заглавие=Proteins of the CNR family are multiple receptors for Reelin |издание=[[Cell (журнал)|Cell]] |том=99 |номер=6 |страницы=635—647 |pmid=10612399 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092-8674(00)81552-4 |язык=en |тип=journal |автор=Senzaki K., Ogawa M., Yagi T. |месяц=12 |год=1999 |издательство=[[Cell Press]] |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828111037/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092-8674(00)81552-4 }}</ref><!--

--> но последнее было поставлено под сомнение.<ref name="pmid14724251"/> Внутриклеточные сегменты рецепторов VLDLR и ApoER2 вызывают [[фосфорилирование]] адаптерного белка [[цитоплазма|цитоплазмы]] DAB1 двумя [[src-семейство киназ|киназами src-семейства]], [[Src (киназа)|Src]]<!--

--><ref name="pmid9009273">{{статья |заглавие=Mouse disabled (mDab1): a Src binding protein implicated in neuronal development |издание=[[The EMBO Journal|EMBO J.]] |том=16 |номер=1 |страницы=121—132 |pmid=9009273 |pmc=1169619 |doi=10.1093/emboj/16.1.121 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1093/emboj/16.1.121 |язык=en |тип=journal |автор=Howell B.W., Gertler F.B., Cooper J.A. |месяц=1 |год=1997}}</ref><!--

--> и [[Fyn (киназа)|Fyn]].<!--

--><ref name="pmid12526739">{{статья |заглавие=Fyn tyrosine kinase is a critical regulator of disabled-1 during brain development |издание=[[Current Biology|Curr. Biol.]] |том=13 |номер=1 |страницы=9—17 |pmid=12526739 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960982202013970 |язык=en |тип=journal |автор=Arnaud L., Ballif B.A., Förster E., Cooper J.A. |месяц=1 |год=2003 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828115040/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960982202013970 }}</ref><!--

-->

Предположительно, фосфорилированный [[DAB1]] стимулирует перестройку [[актин]]ового [[цитоскелет]]а клетки и изменяет насыщенность клеточной поверхности [[рецептор]]ами альфа-3-бета-1-интегрина, что снижает силу сцепления мигрирующего [[нейрон]]а с волокнами [[радиальная глия|радиальной глии]]. В одном исследовании делается вывод, что для правильного [[кортикогенез|построения слоёв]] важно наличие [[Интегрин, бета-1|бета-1 интегриновых рецепторов]] не на самих перемещающихся нейробластах, а в первую очередь на глиальных клетках.<!--

--><ref name="pmid18077697">{{статья |заглавие=Beta1 integrins in radial glia but not in migrating neurons are essential for the formation of cell layers in the cerebral cortex |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=27 |номер=50 |страницы=13854—13865 |pmid=18077697 |doi=10.1523/JNEUROSCI.4494-07.2007 |ссылка=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18077697 |язык=en |тип=journal |автор=Belvindrah R., Graus-Porta D., Goebbels S., Nave K.A., Müller U. |месяц=12 |год=2007}}</ref><!--

--> Радиальная [[глия]], по данным одного исследования, содержит столько же рецепторов [[ApoER2]], как и нейроны, но вдесятеро меньшее число рецепторов VLDLR.<ref name="pmid12925587"/>

[[Фосфорилирование]] DAB1 через некоторое время вызывает его [[убиквитинирование]] и последующую деградацию,<!--

--><ref name="pmid17974915">{{статья |заглавие=Cullin 5 regulates Dab1 protein levels and neuron positioning during cortical development |издание=[[Genes & Development|Genes Dev.]] |том=21 |номер=21 |страницы=2717—2730 |pmid=17974915 |pmc=2045127 |doi=10.1101/gad.1604207 |ссылка=http://www.genesdev.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17974915 |язык=en |тип=journal |автор=Feng L., Allen N.S., Simo S., Cooper J.A. |месяц=11 |год=2007}}</ref><!--

--> поэтому при недостатке рилина его концентрация растёт; такая [[отрицательная обратная связь]] может играть важную роль в построении кортикальных слоёв.<!--

--><ref name="pmid18006681">{{cite pmid|18006681}}</ref><!--

--> Под воздействием двух антител, распознающих основные рецепторы, [[DAB1]] фосфорилируется, но последующего снижения его концентрации и исправления [[reeler]]-фенотипа не происходит, что может говорить о передаче части сигнала помимо DAB1.<ref name="pmid14724251"/>

С внутриклеточным сегментом VLDLR также связывается белок [[PAFAH1B1|LIS1]], известный благодаря своей роли в развитии [[лиссэнцефалия|лиссэнцефалии]].<!--

--><ref name="Zhang_2007_Pafah1b">{{cite pmid|17330141}}</ref><!--

--> Отслеживание путей миграции говорит о том, что VLDLR опосредует выполнение стоп-сигнала, а ApoER2 жизненно необходим для миграции поздно зародившихся нейронов [[неокортекс]]а.<!--

--><ref name="pmid17913789">{{статья |заглавие=Divergent roles of ApoER2 and Vldlr in the migration of cortical neurons |издание=Development |том=134 |номер=21 |страницы=3883—3891 |pmid=17913789 |doi=10.1242/dev.005447 |язык=en |тип=journal |автор=Hack I., Hellwig S., Junghans D., Brunne B., Bock H.H., Zhao S., Frotscher M. |год=2007}}</ref><!--

-->

Вызываемое рилином усиление [[дендритогенез]]а опосредовано [[киназа]]ми [[Src-семейство киназ|семейства Src]] и зависит от экспрессии [[Crk (белок)|Crk]] и [[CrkL (белок)|CrkL]], по результатам одного исследования,<!--

--><ref name="pmid18477607">{{статья |заглавие=Reduction of Crk and CrkL expression blocks reelin-induced dendritogenesis |издание={{Нп3|Journal of Cell Science}} |pmid=18477607 |doi=10.1242/jcs.027334 |ссылка=http://jcs.biologists.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18477607 |язык=en |тип=journal |автор=Matsuki T., Pramatarova A., Howell B.W. |месяц=5 |год=2008 |издательство={{Нп3|The Company of Biologists}} }}</ref><!--

--> согласующегося с ранними сообщениями о взаимодействии этих регуляторов с тирозин-фосфорилированным [[DAB1]].<!--

--><ref name="pmid15062102">{{статья |заглавие=Activation of a Dab1/CrkL/C3G/Rap1 pathway in Reelin-stimulated neurons |издание=[[Current Biology|Curr. Biol.]] |том=14 |номер=7 |страницы=606—610 |pmid=15062102 |doi=10.1016/j.cub.2004.03.038 |язык=en |тип=journal |автор=Ballif B.A., Arnaud L., Arthur W.T., Guris D., Imamoto A., Cooper J.A. |месяц=4 |год=2004}}</ref><!--

--> Более того, в одном исследовании с использованием [[Cre-Lox-рекомбинация|Cre-LoxP-рекомбинации]] заглушка экспрессии Crk и CrkL в нейронах вызвала у мыши [[reeler]]-фенотип, следовательно, эти [[адаптерный белок|адаптерные белки]] расположены между [[DAB1]] и [[Akt]] в сигнальной цепочке рилина.<!--

--><ref name="pmid19074029">{{статья |заглавие=Crk and crk-like play essential overlapping roles downstream of disabled-1 in the reelin pathway |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=28 |номер=50 |страницы=13551—13562 |pmid=19074029 |doi=10.1523/JNEUROSCI.4323-08.2008 |язык=en |тип=journal |автор=Park T.J., Curran T. |месяц=12 |год=2008}}</ref><!--

-->

Показано, что рилиновый сигнальный каскад неустановленным пока образом активирует каскад трансмембранного рецептора [[Notch-1]], что приводит к индукции экспрессии липид-связывающего белка мозга [[FABP7]] и переходу нейрональных клеток-предшественников к фенотипу [[радиальная глия|радиальной глии]].<!--

--><ref name="pmid18593473">{{статья |заглавие=Reelin induces a radial glial phenotype in human neural progenitor cells by activation of Notch-1 |издание=BMC Dev. Biol. |том=8 |номер=1 |страницы=69 |pmid=18593473 |doi=10.1186/1471-213X-8-69 |язык=en |тип=journal |автор=Keilani S., Sugaya K. |месяц=7 |год=2008}}</ref>

Было показано, что молекулы рилина объединяются в [[олигомер]]ы, необходимые для эффективного фосфорилирования DAB1.<!--

--><ref name="Utsunomiya_2000_oligomer">{{cite pmid|10920200}}</ref><ref name="Kubo_2002_homodimer">{{cite pmid|12135781}}</ref><!--

--> Более того, два основных рецептора рилина также способны образовывать кластеры,<!--

--><ref name="pmid14729980">{{статья |заглавие=Receptor clustering is involved in Reelin signaling |издание=[[Molecular and Cellular Biology|Molecular and cellular biology]] |том=24 |номер=3 |страницы=1378—1386 |pmid=14729980 |pmc=321426 |ссылка=http://mcb.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14729980 |язык=en |тип=journal |автор=Strasser V., Fasching D., Hauser C., ''et al'' |месяц=2 |год=2004}}</ref><!--

--> и этот процесс может быть важен для передачи сигнала, так как ведёт к объединению DAB1 в димеры или олигомеры, что активирует цепочку даже в отсутствие рилина.<ref name="pmid14729980"/>

С другой стороны, рилин одновременно является [[Сериновая протеаза|сериновой]] [[протеаза|протеазой]], имея способность разрушать белки расщеплением [[пептидная связь|пептидных связей]] между составляющими их [[аминокислота]]ми,<!--

--><ref name="pmid11689558">{{cite pmid|11689558}}</ref><!--

--> что может играть роль в регулировании сцепления и миграции нейронов.

Как показано в одной работе, правильный кортикогенез происходит лишь при разделении рилина на фрагменты, осуществляемое неидентифицированными [[металлопротеиназа]]ми, которые выделяются эмбриональными нейронами<ref name="pmid17442808"/> и, возможно, с участием ещё менее известных механизмов протеолиза.<!--

--><ref name="pmid12959647">{{статья |заглавие=Methodological factors influencing measurement and processing of plasma reelin in humans |издание=BMC Biochem. |том=4 |страницы=9 |pmid=12959647 |pmc=200967 |doi=10.1186/1471-2091-4-9 |ссылка=http://www.biomedcentral.com/1471-2091/4/9 |язык=en |тип=journal |автор=Lugli G., Krueger J.M., Davis J.M., Persico A.M., Keller F., Smalheiser N.R. |месяц=9 |год=2003 |archivedate=2006-06-25 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20060625203704/http://www.biomedcentral.com/1471-2091/4/9 }}</ref><!--

--> Как предполагается, полноразмерный рилин цепляется за волокна внеклеточного матрикса, а протеиназы позволяют высвободить важную центральную часть белка.<!--

--><ref name="pmid17442808">{{статья |заглавие=Processing of Reelin by embryonic neurons is important for function in tissue but not in dissociated cultured neurons |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=27 |номер=16 |страницы=4243—4252 |pmid=17442808 |doi=10.1523/JNEUROSCI.0023-07.2007 |ссылка=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=17442808 |язык=en |тип=journal |автор=Jossin Y., Gui L., Goffinet A.M. |месяц=4 |год=2007}}</ref><!--

--> Возможно, центральная часть, проникая в глубинные слои, в большей степени способствует миграции нейробластов, а приближаясь к верхнему слою, клетки прекращают дальнейшую миграцию либо из-за повышенной общей концентрации рилина, либо из-за того, что его полноразмерные молекулы и гомодимеры, закреплённые в матриксе, действуют отлично от центральных фрагментов.<!--

--><ref name="reelin_book_2008"/>

Как и другие белки суперсемейства липопротеиновых рецепторов, VLDLR и ApoER2 содержат в своей структуре так называемые ''интернализационные домены'' — [[структурный мотив|мотивы]] [[NPxY]], позволяющие захватывать лиганды, в том числе и рилин, и осуществлять их [[эндоцитоз]]. По данным одного исследования, после эндоцитоза рилина его N-терминальный участок может снова секретироваться клеткой.<!--

--><ref name="pmid19303411">{{статья |заглавие=The N-terminal fragment of Reelin is generated after endocytosis and released through the pathway regulated by Rab11 |издание={{Нп3|FEBS Letters|FEBS Lett.||FEBS Letters}} |pmid=19303411 |doi=10.1016/j.febslet.2009.03.024 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014-5793(09)00208-7 |язык=en |тип=journal |автор=Hibi T., Hattori M. |месяц=3 |год=2009 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828132949/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014-5793(09)00208-7 }}</ref><!--

--> Этот фрагмент белка, согласно другому исследованию, может препятствовать излишнему разрастанию апикальных [[дендрит]]ов [[пирамидальный нейрон|пирамидальных нейронов]] II\III слоя, активируя сигнальную цепочку, не связанную с основными рецепторами рилина.<!--

--><ref name="pmid19366679">{{статья |заглавие=The N-terminal region of reelin regulates postnatal dendritic maturation of cortical pyramidal neurons |издание=[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]] |pmid=19366679 |doi=10.1073/pnas.0810764106 |ссылка=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19366679 |язык=en |автор=Chameau P., Inta D., Vitalis T., Monyer H., Wadman W.J., van Hooft J.A. |месяц=4 |год=2009 |тип=journal}}</ref>

По данным одной группы исследователей, активация рилинового каскада приводит к [[фосфорилирование|фосфорилированию]] внутриклеточного белка [[кофилин 1|кофилин-1]] в позиции ser3, что может приводить к стабилизации [[актин]]ового [[цитоскелет]]а и останавливать рост нейрональных отростков при нейромиграции.<ref name="pmid19129405">{{статья |заглавие=Reelin stabilizes the actin cytoskeleton of neuronal processes by inducing n-cofilin phosphorylation at serine3 |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=29 |номер=1 |страницы=288—299 |pmid=19129405 |doi=10.1523/JNEUROSCI.2934-08.2009 |ссылка=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19129405 |язык=en |тип=journal |автор=Chai X., Förster E., Zhao S., Bock H.H., Frotscher M. |месяц=1 |год=2009}}</ref><ref name="pmid19396394">{{статья |заглавие=Role of Reelin in the development and maintenance of cortical lamination |издание={{Нп3|Journal of Neural Transmission|J Neural Transm||Journal of Neural Transmission}} |pmid=19396394 |doi=10.1007/s00702-009-0228-7 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1007/s00702-009-0228-7 |язык=en |тип=journal |автор=Frotscher M., Chai X., Bock H.H., Haas C.A., Förster E., Zhao S. |месяц=4 |год=2009}}</ref><ref name="chai3">{{cite pmid|19721896}}</ref>

==== Усиление долговременной потенциации ====

Вызываемое рилином усиление [[долговременная потенциация|долговременной потенциации]] происходит при взаимодействии [[ApoER2]] с глутаматным [[NMDA-рецептор]]ом. Было показано, что для этого взаимодействия рецептору ApoER2 необходим внутриклеточный домен, кодируемый [[экзон]]ом 19. Наличие экзона 19 зависит от альтернативного [[сплайсинг]]а гена; экспрессия [[ApoER2]] с экзоном 19 у мышей возрастает при повышении активности (бодрствование, прием пищи).<!--

--><ref name="Reelin_ApoER2_Exon19_2005_Beffert">{{cite pmid|16102539}}</ref><!--

--> В одном исследовании показано, что при необходимости формирования [[память|памяти]] экспрессия рилина в [[гиппокамп]]е быстро возрастает под воздействием [[деметилаза|деметилаз]].<!--

--><ref name="pmid17359920">{{статья |заглавие=Covalent modification of DNA regulates memory formation |издание=[[Neuron (журнал)|Neuron]] |том=53 |номер=6 |страницы=857—869 |pmid=17359920 |doi=10.1016/j.neuron.2007.02.022 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896-6273(07)00142-0 |язык=en |тип=journal |автор=Miller C.A., Sweatt J.D. |месяц=3 |год=2007 |издательство=[[Cell Press]] |archivedate=2008-06-07 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20080607203133/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896-6273(07)00142-0 }}</ref>

==== Взаимодействие с Cdk5 ====
[[Циклин-зависимая киназа 5]] (Cdk5), важный регулятор нейромиграции и позиционирования нейронов, взаимодействует с сигнальной цепочкой рилина,<ref name="reelin_book_2008"/>{{rp|глава 9}} фосфорилируя адаптер [[DAB1]].<!--

--><ref name="pmid14645539">{{статья |заглавие=Regulation of protein tyrosine kinase signaling by substrate degradation during brain development |издание=[[Molecular and Cellular Biology|Mol. Cell. Biol.]] |том=23 |номер=24 |страницы=9293—9302 |pmid=14645539 |pmc=309695 |ссылка=http://mcb.asm.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14645539 |язык=en |тип=journal |автор=Arnaud L., Ballif B.A., Cooper J.A. |месяц=12 |год=2003}}</ref><ref name="pmid16529723">{{статья |заглавие=Modulation of Reelin signaling by Cyclin-dependent kinase 5 |издание={{Нп3|Brain Research|Brain Res.||Brain Research}} |том=1140 |страницы=84—95 |pmid=16529723 |doi=10.1016/j.brainres.2006.01.121 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-8993(06)00373-8 |язык=en |тип=journal |автор=Ohshima T., Suzuki H., Morimura T., Ogawa M., Mikoshiba K. |месяц=4 |год=2007 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828143148/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-8993(06)00373-8 }}</ref><ref name="pmid12077184">{{статья |заглавие=Cyclin-dependent kinase 5 phosphorylates disabled 1 independently of Reelin signaling |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=22 |номер=12 |страницы=4869—4877 |pmid=12077184 |ссылка=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12077184 |язык=en |тип=journal |автор=Keshvara L., Magdaleno S., Benhayon D., Curran T. |месяц=6 |год=2002}}</ref><!--

--> Она также фосфорилирует некоторые молекулярные мишени, подверженные действию рилина, такие как [[Тау (белок)|Тау]],<!--

--><ref name="pmid8253190">{{статья |заглавие=A cdc2-related kinase PSSALRE/cdk5 is homologous with the 30 kDa subunit of tau protein kinase II, a proline-directed protein kinase associated with microtubule |издание={{Нп3|FEBS Letters|FEBS Lett.||FEBS Letters}} |том=335 |номер=2 |страницы=171—175 |pmid=8253190 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0014-5793(93)80723-8 |язык=en |тип=journal |автор=Kobayashi S., Ishiguro K., Omori A., Takamatsu M., Arioka M., Imahori K., Uchida T. |месяц=12 |год=1993 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828121312/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/0014-5793(93)80723-8 }}</ref><!--

--> активируемый рилином через деактивацию [[GSK3beta]],<!--

--><ref name="pmid12376533">{{статья |заглавие=Reelin-mediated signaling locally regulates protein kinase B/Akt and glycogen synthase kinase 3beta |издание=[[Journal of Biological Chemistry|J. Biol. Chem.]] |том=277 |номер=51 |страницы=49958—49964 |pmid=12376533 |doi=10.1074/jbc.M209205200 |ссылка=http://www.jbc.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=12376533 |язык=en |тип=journal |автор=Beffert U., Morfini G., Bock H.H., Reyna H., Brady S.T., Herz J. |месяц=12 |год=2002}}</ref><!--

--> и [[Nudel]],<!--

--><ref name="pmid11163259">{{статья |заглавие=A LIS1/NUDEL/cytoplasmic dynein heavy chain complex in the developing and adult nervous system |издание=[[Neuron (журнал)|Neuron]] |том=28 |номер=3 |страницы=681—696 |pmid=11163259 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896-6273(00)00146-X |язык=en |тип=journal |автор=Sasaki S., Shionoya A., Ishida M., Gambello M.J., Yingling J., Wynshaw-Boris A., Hirotsune S. |месяц=12 |год=2000 |издательство=[[Cell Press]] |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828125258/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896-6273(00)00146-X }}</ref><!--

--> ассоциированный с [[Lis1]], одной из мишеней DAB1. Усиление [[Долговременная потенциация|LTP]], обычно вызываемое рилином в срезах [[гиппокамп]]а, по данным одного исследования не происходит при нокауте [[CDK5R1|p35]], основного активатора Cdk5.<!--

--><ref name="pmid14985430">{{статья |заглавие=Reelin and cyclin-dependent kinase 5-dependent signals cooperate in regulating neuronal migration and synaptic transmission |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=24 |номер=8 |страницы=1897—1906 |pmid=14985430 |doi=10.1523/JNEUROSCI.4084-03.2004 |ссылка=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=14985430 |язык=en |тип=journal |автор=Beffert U., Weeber E.J., Morfini G., Ko J., Brady S.T., Tsai L.H., Sweatt J.D., Herz J. |месяц=2 |год=2004}}</ref><!--

--> Также при двойных [[Генетический нокаут|нокаутах]] p35/Dab1, p35/RELN, p35/ApoER2, p35/VLDLR отмечаются усиленные дефекты нейромиграции,<!--

--><ref name="pmid14985430"/><ref name="pmid11226314">{{статья |заглавие=Synergistic contributions of cyclin-dependant kinase 5/p35 and Reelin/Dab1 to the positioning of cortical neurons in the developing mouse brain |издание=[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]] |том=98 |номер=5 |страницы=2764—2769 |pmid=11226314 |pmc=30213 |doi=10.1073/pnas.051628498 |ссылка=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=11226314 |язык=en |тип=journal |автор=Ohshima T., Ogawa M., Veeranna, Hirasawa M., Longenecker G., Ishiguro K., Pant H.C., Brady R.O., Kulkarni A.B., Mikoshiba K. |месяц=2 |год=2001}}</ref><!--

--> что говорит о параллельной работе цепочки рилин->ApoER2/VLDLR->DAB1 с цепочкой p35/p39->Cdk5 в правильном построении слоёв при развитии мозга.

== Роль в заболеваниях ==

=== [[Агирия|Лиссенцефалия]] ===
Выявлены две отдельные мутации гена RELN, приводящие к [[Аутосомно-рецессивный тип наследования|аутосомно-рецессивной]] форме [[агирия|лиссенцефалии]] с гипоплазией мозжечка.<!--

--><ref name="liss2000">{{cite pmid|10973257}}</ref><ref name="liss2001">{{cite pmid|15309195}}</ref><!--

--> Мутации нарушают [[сплайсинг]] [[кДНК]] рилина и вызывают [[синдром Норман-Робертс]]. Уровень рилина падает, иногда наличие белка установить не удается. Фенотип пациентов характеризуется [[гипотония|гипотонией]], [[атаксия|атаксией]], задержкой физического развития, невозможностью поддерживать равновесие в сидячем положении без посторонней помощи и тяжелой задержкой психического развития с минимальными способностями к вербальному общению либо без них. Также наблюдаются судороги и врожденная [[лимфедема]]. В 2007 году описана новая гомозиготная сбалансированная хромосомная [[транслокация]], нарушающая структуру гена и связанная с [[родственный брак|родственными браками]].<!--

--><ref name="pmid17431900">{{статья |заглавие=Identification of a novel recessive RELN mutation using a homozygous balanced reciprocal translocation |издание={{Нп3|American Journal of Medical Genetics|Am. J. Med. Genet. A||American Journal of Medical Genetics}} |том=143A |номер=9 |страницы=939—944 |pmid=17431900 |doi=10.1002/ajmg.a.31667 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1002/ajmg.a.31667 |язык=en |тип=journal |автор=Zaki M., Shehab M., El-Aleem A.A., ''et al'' |месяц=5 |год=2007}}</ref><!--

-->

=== [[Шизофрения]] ===
Снижение экспрессии рилина и его мРНК в тканях [[мозг]]а больных шизофренией, достигающее 50 % в некоторых областях и сопровождающееся снижением концентрации фермента [[глутаматдекарбоксилаза|глутаматдекарбоксилазы-67]] (GAD67), было отмечено впервые в 1998<!---

---><ref name="szproof1">{{cite pmid|9861036}}</ref><!---

---> и в 2000 годах.<!---

---><ref name="szproof2">{{cite pmid|11074872}}</ref><!---

---> Позже эти данные получили независимое подтверждение в ходе посмертных исследований тканей [[гиппокамп]]а,<!---

---><ref name="szconfirm1">{{cite pmid|11126396}}</ref><!---

---> [[базальные ганглии|базальных ганглиев]],<ref name="BDP_basal_ganglia_2007"/> [[мозжечок|мозжечка]]<!--

--><ref name="pmid15560956">{{статья |заглавие=GABAergic dysfunction in schizophrenia and mood disorders as reflected by decreased levels of glutamic acid decarboxylase 65 and 67 kDa and Reelin proteins in cerebellum |издание={{Нп3|Schizophrenia Research}} |том=72 |номер=2—3 |страницы=109—122 |pmid=15560956 |doi=10.1016/j.schres.2004.02.017 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0920996404000891 |язык=en |тип=journal |автор=Fatemi S.H., Hossein Fatemi S., Stary J.M., Earle J.A., Araghi-Niknam M., Eagan E. |месяц=1 |год=2005 |издательство=[[Elsevier]] |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828135401/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0920996404000891 }}</ref><!--

--> и других областей головного мозга больных шизофренией.<!---

---><ref name="pmid15691526"/><ref name="szconfirm2">{{cite pmid|12931209}}</ref><ref name="szconfirm3">{{cite pmid|15717292}}</ref><ref name="eastwood2006">{{cite pmid|16513881}}</ref><!---

---> В 2001 году в 14 различных [[лаборатория]]х было проведено исследование тканей префронтальных областей больных шизофренией, предоставленных Невропатологическим Консорциумом Фонда Стэнли. После многомерного анализа полученных данных снижение уровней мРНК рилина было названо наиболее [[статистика|статистически]] значимым отклонением.<!--

--><ref name="Knable_2001">{{cite pmid|11576762}}</ref>

Предположительной причиной сниженного уровня рилина, согласно [[эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении|эпигенетической гипотезе патофизиологии шизофрении]] (авт. D.R.Grayson, A.Guidotti, [[Коста, Эрминио|E.Costa]]),<!--

--><ref name="Epigenetic_hypothesis_SRF">[http://www.schizophreniaforum.org/for/curr/grayson/default.asp An Epigenetic Hypothesis for Schizophrenia Pathophysiology] {{Wayback|url=http://www.schizophreniaforum.org/for/curr/grayson/default.asp |date=20080917064917 }}{{ref-en}}, Dennis R. Grayson, Alessandro Guidotti, Erminio Costa. Перевод: [http://forum.neuroscience.ru/blog.php?b=16 Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении] {{Wayback|url=http://forum.neuroscience.ru/blog.php?b=16 |date=20090116185052 }}</ref><ref name="pmid19395859">{{статья |заглавие=From trans-methylation to cytosine methylation: Evolution of the methylation hypothesis of schizophrenia |издание=Epigenetics |том=4 |номер=3 |pmid=19395859 |ссылка=http://www.landesbioscience.com/journals/epi/abstract.php?id=8534 |язык=en |тип=journal |автор=Grayson D.R., Chen Y., Dong E., Kundakovic M., Guidotti A. |месяц=4 |год=2009}}</ref><!--

--> считается [[Метилирование ДНК|гиперметилирование]] [[промотор]]а гена RELN,<!---

---><ref name="hypermeth">{{cite pmid|15961543}}</ref><ref name="dong">{{cite pmid|16113080}}</ref><!---

---> хотя в двух исследованиях подтвердить гиперметилирование не удалось.<!--

--><ref name="pmid17870056">{{статья |заглавие=Methylation Status of the Reelin Promoter Region in the Brain of Schizophrenic Patients |pmid=17870056 |doi=10.1016/j.biopsych.2007.07.003 |язык=en |тип=journal |автор=Tochigi M., Iwamoto K., Bundo M., Komori A., Sasaki T., Kato N., Kato T. |год=2007}}</ref><ref name="pmid18319075">{{статья |заглавие=Epigenomic profiling reveals DNA-methylation changes associated with major psychosis |издание={{Нп3|American Journal of Human Genetics|Am. J. Hum. Genet.||American Journal of Human Genetics}} |том=82 |номер=3 |страницы=696—711 |pmid=18319075 |doi=10.1016/j.ajhg.2008.01.008 |язык=en |тип=journal |автор=Mill J., Tang T., Kaminsky Z., Khare T., Yazdanpanah S., Bouchard L., Jia P., Assadzadeh A., Flanagan J., Schumacher A., Wang S.C., Petronis A. |год=2008}}</ref><!--

--> Гиперметилирование ДНК при шизофрении может быть виновно в усилении симптоматики у 60—70 % больных после приёма [[метионин]]а.<!---

---><ref name="methionine1">Pollin, W., Cardon, P.V., and Kety, S.S. (1961) ''Effects of amino acid feedings in schizophrenia patients treated with iproniazid.'' Science 133 , 104—105.</ref><ref name="methionine2">{{cite pmid|13873983}}</ref><ref name="methionine3">{{cite pmid|14258360}}</ref><ref name="methionine4">{{cite pmid|4932991}}</ref><!---

---> Ингибиторы метилирования, а также ингибиторы дезацетилазы [[гистон]]ов, например, [[вальпроевая кислота]], увеличивают уровни мРНК рилина,<!---

---><ref name ="valpro">{{cite pmid|15737665}}</ref><ref name="valproicreelin">{{cite pmid|12087179}}</ref><ref>{{cite pmid|15816871}}</ref><!---

---> в то время как L-метионин понижает [[фенотип]]ическую экспрессию белка.<!---

---><ref name="l-meth">{{cite pmid|12481028}}</ref><!---

---> В одном исследовании 2007 года было обнаружено повышенное содержание дезацетилазы гистонов [[HDAC1]] в гиппокампах больных шизофренией.<!--

--><ref name="pmid17553960">{{статья |заглавие=Regulation of the GABA cell phenotype in hippocampus of schizophrenics and bipolars |pmid=17553960 |doi=10.1073/pnas.0703806104 |язык=en |тип=journal |автор=Benes F.M., Lim B., Matzilevich D., Walsh J.P., Subburaju S., Minns M. |год=2007}} [http://www.pnas.org/cgi/reprint/0703806104v1.pdf free full text PDF] {{Wayback|url=http://www.pnas.org/cgi/reprint/0703806104v1.pdf |date=20070930225011 }}</ref><!--

--> Дезацетилазы гистонов подавляют промоторные комплексы [[ген]]ов. На мышиных моделях было показано, что гиперацетилирование [[гистоны|гистонов]] ведет к деметилированию промоторов как рилина, так и GAD67.<!--

--><ref name="Dong_2007">{{cite pmid|17360583}}</ref><!--

-->

У больных шизофренией также отмечено повышение внутриклеточного уровня метилирующего фермента [[ДНК-метилтрансфераза|ДНК-метилтрансферазы 1]] в вырабатывающих рилин ГАМКергических интернейронах, не распространяющееся на близлежащие [[пирамидальный нейрон|пирамидальные нейроны]].<!--

--><ref name="DNMT_inhibition_GAD67_Reelin_2004">{{cite pmid|14684836}}</ref><!--

--><!--

--><ref name="DNMT_inhibition_GAD67_Reelin_2005">{{cite pmid|15684088}}</ref><!--

--> Степень чрезмерной экспрессии [[ДНК-метилтрансфераза|DNMT1]] различна в разных слоях коры головного мозга больных и коррелирует со снижением уровней рилина и [[Глутаматдекарбоксилаза|GAD67]].<!--

--><ref name="epigenetic2007">{{cite pmid|17264840}}</ref><!--

--> Применение ингибиторов DNMT1 у подопытных животных приводит к росту экспрессии рилина и GAD67,<!--

--><ref name="DNMT_inhibition_GAD67_Reelin_2006">{{cite pmid|17065238}}</ref><!--

--> а воздействие как DNMT-, так и [[дезацетилазы гистонов|HDAC]]-ингибиторов на нейрональные [[Прогениторные клетки|клетки-предшественники]] активирует оба гена.<!--

--><ref name="pmid19029285">{{статья |заглавие=The reelin and GAD67 promoters are activated by epigenetic drugs that facilitate the disruption of local repressor complexes |издание={{Нп3|Molecular Pharmacology|Mol. Pharmacol.||Molecular Pharmacology}} |pmid=19029285 |doi=10.1124/mol.108.051763 |ссылка=http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19029285 |язык=en |тип=journal |автор=Kundakovic M., Chen Y., Guidotti A., Grayson D.R. |месяц=11 |год=2008}}</ref><!--

--> По данным одного исследования, концентрация [[S-аденозил-метионин]]а в префронтальной коре больных шизофренией и биполярным расстройством повышена вдвое. <!--

--><ref name="SAM_and_DNMT1_psychosis_2007">{{cite pmid|17259861}}</ref><!--

--> S-аденозил-метионин является донором [[Метильная группа|метильных групп]], необходимым для работы ДНК-метилтрансфераз. Таким образом, [[эпигенетика|эпигенетическое]] воздействие повышенного DNMT1 на уровень рилина очень вероятно, но причины повышения DNMT1 при шизофрении пока неизвестны.

Проводится оценка эпигенетического воздействия нейролептиков: например, в одном исследовании показано,<!--

--><ref name="pmid18757738">{{статья |заглавие=Clozapine and sulpiride but not haloperidol or olanzapine activate brain DNA demethylation |издание=[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]] |pmid=18757738 |doi=10.1073/pnas.0805493105 |ссылка=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=18757738 |язык=en |тип=journal |автор=Dong E., Nelson M., Grayson D.R., Costa E., Guidotti A. |месяц=8 |год=2008}}</ref><!--

--> что [[клозапин]] и [[сульпирид]], но не [[галоперидол]] и [[оланзапин]] активируют деметилирование промоторов RELN и GAD67.

Уровни рилина и его изоформ в крови больных шизофренией и другими психотическими заболеваниями также отличаются от нормальных, по данным одного исследования.<!---

---><ref name="fatemi_blood_reelin">{{cite pmid|11711858}}</ref>

Данные о том, что заболевание [[грипп]]ом во время второго триместра [[беременность человека|беременности]] приводит к увеличению риска шизофрении у плода, коррелируют с результатами исследования беременных мышей, зараженных человеческим вирусом [[грипп]]а на девятый день беременности<!---

---><ref name="influenza1">{{cite pmid|10208446}}</ref><!---

---> либо подвергнутых искусственной активации иммунной системы.<!--

--><ref name="pmid18023140">{{статья |заглавие=Adult brain and behavioral pathological markers of prenatal immune challenge during early/middle and late fetal development in mice |издание={{Нп3|Brain, Behavior, and Immunity|Brain Behav Immun||Brain, Behavior, and Immunity}} |pmid=18023140 |doi=10.1016/j.bbi.2007.09.012 |язык=en |тип=journal |автор=Meyer U., Nyffeler M., Yee B.K., Knuesel I., Feldon J. |год=2007}}</ref><!--

--> Выработка рилина [[клетка Кахаля-Ретциуса|клетками Кахаля-Ретциуса]] в мозге новорожденных мышат значительно снижается, несмотря на нормальный синтез теми же клетками белка [[калретинин]]а и фермента [[нейрональная синтаза оксида азота|nNOS]].

Отключение [[транскрипционный фактор|транскрипционного фактора]] [[NPAS3]], нарушение структуры которого было обнаружено у двух больных шизофренией родственников,<!--

--><ref name="Kamnasaran_2003">{{cite pmid|12746393}}</ref><!--

--> и схожего с ним по структуре белка [[NPAS1]] приводит у [[генетический нокаут|нокаутных]] мышей к снижению уровня рилина.<!--

--><ref name="Erbel-Sieler_NPAS3_deficient_mice_2004">{{cite pmid|15347806}}</ref><!--

--> Механизм воздействия NPAS1 и NPAS3 на уровень рилина неизвестен. У мыши, нокаутной по связанному с шизофренией гену [[метилентетрагидрофолатредуктаза|MTHFR]], наблюдается снижение уровня рилина в [[мозжечок|мозжечке]].<!--

--><ref name="pmid15979267">{{статья |заглавие=Postnatal cerebellar defects in mice deficient in methylenetetrahydrofolate reductase |издание={{Нп3|International Journal of Developmental Neuroscience|Int. J. Dev. Neurosci.||International Journal of Developmental Neuroscience}} |том=23 |номер=5 |страницы=465—474 |pmid=15979267 |doi=10.1016/j.ijdevneu.2005.05.007 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0736-5748(05)00058-4 |язык=en |тип=journal |автор=Chen Z., Schwahn B.C., Wu Q., He X., Rozen R. |месяц=8 |год=2005 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828133710/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0736-5748(05)00058-4 }}</ref><!--

-->

Хромосомный регион 7q22, в котором располагается ген RELN, связан с развитием шизофрении.<!--

--><ref name="pmid17684500">{{статья |заглавие=Replication of linkage on chromosome 7q22 and association of the regional Reelin gene with working memory in schizophrenia families |издание={{Нп3|Molecular Psychiatry|Mol Psychiatry||Molecular Psychiatry}} |pmid=17684500 |doi=10.1038/sj.mp.4002047 |язык=en |тип=journal |автор=Wedenoja J., Loukola A., Tuulio-Henriksson A., Paunio T., Ekelund J., Silander K., Varilo T., Heikkilä K., Suvisaari J., Partonen T., Lönnqvist J., Peltonen L. |год=2007}}</ref><!--

--> Была обнаружена ассоциация [[аллель]]ных вариантов гена с показателями памяти, вербальной и визуальной [[рабочая память|рабочей памяти]] и [[исполнительные функции|исполнительных функций]] у членов [[нуклеарная семья|нуклеарных семей]] больных шизофренией.<ref name="pmid17684500"/> Ассоциация рабочей памяти с одним из аллелей была впоследствии [[репликация|реплицирована]].<!--

--><ref name="pmid19922905">{{статья |заглавие=Replication of Association Between Working Memory and Reelin, a Potential Modifier Gene in Schizophrenia |издание={{Нп3|Biological Psychiatry (journal)|Biol. Psychiatry||Biological Psychiatry (journal)}} |pmid=19922905 |doi=10.1016/j.biopsych.2009.09.026 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-3223(09)01153-6 |язык=en |тип=journal |автор=Wedenoja J., Tuulio-Henriksson A., Suvisaari J., Loukola A., Paunio T., Partonen T., Varilo T., Lönnqvist J., Peltonen L. |месяц=11 |год=2009 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828131222/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-3223(09)01153-6 }}</ref><!--

--> Одно крупное исследование нескольких популяций говорит об ассоциации [[Однонуклеотидный полиморфизм|однонуклеотидного полиморфизма]] [[rs7341475]] гена RELN с риском шизофрении у [[женщина|женщин]], но не у мужчин.<!--

--><ref name="pmid18282107">{{статья |заглавие=Genome-Wide Association Identifies a Common Variant in the Reelin Gene That Increases the Risk of Schizophrenia Only in Women |издание={{Нп3|PLOS Genetics|PLoS Genet.||PLOS Genetics}} |том=4 |номер=2 |страницы=e28 |pmid=18282107 |doi=10.1371/journal.pgen.0040028 |язык=en |тип=journal |автор=Shifman S., Johannesson M., Bronstein M., Chen S.X., Collier D.A., Craddock N.J., Kendler K.S., Li T., O'Donovan M., O'Neill F.A., Owen M.J., Walsh D., Weinberger D.R., Sun C., Flint J., Darvasi A. |год=2008}} [http://genetics.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pgen.0040028 free full text] {{Архивировано|url=https://archive.today/20130113061137/http://genetics.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pgen.0040028 |date=2013-01-13 }}</ref><!--

--> По данным исследования, риск развития болезни у обладательниц этого распространённого полиморфизма повышен в 1.4 раза. В исследовании 25 пациентов с использованием МРТ была отмечена ассоциация полиморфизма [[Val997Leu]] гена RELN с увеличением размеров правого и левого желудочков мозга.<!--

--><ref name="pmid19054571">{{статья |заглавие=Polymorphisms in genes involved in neurodevelopment may be associated with altered brain morphology in schizophrenia: Preliminary evidence |издание={{Нп3|Psychiatry Research|Psychiatry Res||Psychiatry Research}} |pmid=19054571 |doi=10.1016/j.psychres.2007.08.011 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165-1781(07)00298-3 |язык=en |тип=journal |автор=Gregório S.P., Sallet P.C., Do K.A., Lin E., Gattaz W.F., Dias-Neto E. |месяц=12 |год=2008 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828120728/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0165-1781(07)00298-3 }}</ref>

По данным одного исследования, у нелеченных пациентов наблюдается сниженная экспрессия рилинового рецептора [[VLDLR]] в периферических [[лимфоцит]]ах.<!--

--><ref name="pmid17936586">{{статья |заглавие=Decreased expression of reelin receptor VLDLR in peripheral lymphocytes of drug-naive schizophrenic patients |pmid=17936586 |doi=10.1016/j.schres.2007.09.029 |язык=en |тип=journal |автор=Suzuki K., Nakamura K., Iwata Y., Sekine Y., Kawai M., Sugihara G., Tsuchiya K.J., Suda S., Matsuzaki H., Takei N., Hashimoto K., Mori N. |год=2007}}</ref><!--

--> После шести месяцев терапии экспрессия повышается. По словам исследователей, уровень экспрессии VLDLR может служить надежным периферийным биомаркером заболевания.

Учитывая роль белка в [[дендрит]]огенезе,<ref name="Niu_2004"/><ref name="pmid18477607"/> выдвигаются предположения о том, что наблюдаемое при шизофрении значительное локализованное снижение количества [[дендритный шипик|дендритных шипиков]]<!--

--><ref name="pmid18463626">{{статья |заглавие=Reduced Dendritic Spine Density in Auditory Cortex of Subjects with Schizophrenia |издание={{Нп3|Neuropsychopharmacology (журнал)|Neuropsychopharmacology||Neuropsychopharmacology (journal)}} |pmid=18463626 |doi=10.1038/npp.2008.67 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1038/npp.2008.67 |язык=en |тип=journal |автор=Sweet R.A., Henteleff R.A., Zhang W., Sampson A.R., Lewis D.A. |месяц=5 |год=2008 |издательство=[[Nature Publishing Group]] }}</ref><ref name="pmid10632234">{{статья |заглавие=Decreased dendritic spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons in schizophrenia |издание={{Нп3|JAMA Psychiatry|Arch. Gen. Psychiatry||JAMA Psychiatry}} |том=57 |номер=1 |страницы=65—73 |pmid=10632234 |ссылка=http://archpsyc.ama-assn.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10632234 |язык=en |тип=journal |автор=Glantz L.A., Lewis D.A. |месяц=1 |год=2000 }}{{Недоступная ссылка|date=Октябрь 2019 |bot=InternetArchiveBot }}</ref><!--

--> может быть связано с дефицитом рилина.<!--

--><ref name="pmid10725376">{{статья |заглавие=Colocalization of integrin receptors and reelin in dendritic spine postsynaptic densities of adult nonhuman primate cortex |издание=[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]] |том=97 |номер=7 |страницы=3550—3555 |pmid=10725376 |pmc=16277 |doi=10.1073/pnas.050589797 |ссылка=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=10725376 |язык=en |тип=journal |автор=Rodriguez M.A., Pesold C., Liu W.S., ''et al'' |месяц=3 |год=2000}}</ref><ref name="pmid11592844">{{статья |заглавие=Dendritic spine hypoplasticity and downregulation of reelin and GABAergic tone in schizophrenia vulnerability |издание={{Нп3|Neurobiology of Disease|Neurobiol. Dis.||Neurobiology of Disease}} |том=8 |номер=5 |страницы=723—742 |pmid=11592844 |doi=10.1006/nbdi.2001.0436 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0969-9961(01)90436-X |язык=en |тип=journal |автор=Costa E., Davis J., Grayson D.R., Guidotti A., Pappas G.D., Pesold C. |месяц=10 |год=2001 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828123732/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0969-9961(01)90436-X }}</ref><!--

-->

Ген, кодирующий [[NMDAr]]-субъединицу [[GRIN2B|NR2B]], на мобильность которой влияет рилин в процессе возрастной смены конфигурации NMDA-рецептора,<ref name="pmid17881522"/> по совокупности генетических исследований<!--

--><ref name="GRIN2B_SZ_GENE_DB">[http://www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/geneoverview.asp?geneid=135 Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for GRIN2B] {{Wayback|url=http://www.schizophreniaforum.org/res/sczgene/geneoverview.asp?geneid=135 |date=20100913030040 }} — Сводка публикаций по гену GRIN2B в генетической базе данных по шизофрении.</ref><!--

--> является одним из наиболее устойчивых кандидатов в числе [[ген-кандидат|возможных генов риска]] шизофрении. Также RELN и NR2B объединяет то, что оба гена имеют в своей структуре «T-элемент» и оттого подвержены регуляции со стороны транскрипционного фактора [[TBR1]].<ref name="pmid15066269"/>

У гетерозиготных мышей reeler, [[гаплонедостаточность|гаплонедостаточных]] по гену RELN, отмечается ряд нейрохимических и [[поведение|поведенческих]] отклонений, типичных для шизофрении и биполярного расстройства,<!--

--><ref name="pmid16769115"/><ref name="HRM_shared_abnormalities_with_SZ">{{статья |заглавие=Reelin in the extracellular matrix and dendritic spines of the cortex and hippocampus: a comparison between wild type and heterozygous reeler mice by immunoelectron microscopy |издание=J. Neurocytol. |том=30 |номер=5 |страницы=413—425 |pmid=11951052 |doi=10.1023/A:1015017710332 |язык=en |тип=journal |автор=Pappas G.D., Kriho V., Pesold C. |месяц=5 |год=2001}}</ref><!--

--> но эти свойства сочтены недостаточными для использования данных мышей в качестве генетической модели шизофрении.<!--

--><ref name="HRM_not_SZ">{{статья |заглавие=The heterozygous reeler mouse: behavioural phenotype |издание={{Нп3|Behavioural Brain Research|Behav. Brain Res.||Behavioural Brain Research}} |том=153 |номер=1 |страницы=43—54 |pmid=15219705 |doi=10.1016/j.bbr.2003.10.033 |язык=en |тип=journal |автор=Podhorna J., Didriksen M. |месяц=8 |год=2004}}</ref>

=== [[Биполярное аффективное расстройство]] ===
Снижение экспрессии рилина и фермента [[GAD67]] совместно с повышением экспрессии [[DNMT1]], наблюдающееся при шизофрении, характерно лишь для психотической формы биполярного расстройства.<ref name="szproof2"/> Одно исследование позволяет предположить, что при психотическом биполярном расстройстве, в отличие от шизофрении, указанные комплексные нарушения обнаруживаются в коре, но не затрагивают глубинные структуры мозга. В ГАМКергических нейронах базальных ганглиев больных не наблюдалось повышения уровня DNMT1 и сопутствующего эпигенетического подавления экспрессии рилина и GAD67.<!--

--><ref name="BDP_basal_ganglia_2007">{{cite pmid|17270400}}</ref><!--

-->

При депрессивной непсихотической форме биполярного расстройства снижения уровня рилина не наблюдается, что может говорить о специфической связи нарушения с [[психоз]]ами.

В 2009 году в ходе генетического анализа получено предварительное, требующее репликации, свидетельство в пользу того, что вариация гена RELN ([[Однонуклеотидный полиморфизм|SNP]] [[rs362719]])<!--

--><ref name="BipWoman09">{{cite pmid|19691043}}</ref><!--

--> ассоциирована с предрасположенностью к биполярному расстройству у [[женщина|женщин]].

=== [[Височная эпилепсия]]: дисперсия гранулярных клеток ===
Характерная патология мозга при височной эпилепсии — дисперсия [[гранулярная клетка|гранулярных клеток]] [[гиппокамп]]а. Дисперсия встречается, по разным оценкам, у 45 %-73 % пациентов. Тяжесть этой патологии напрямую связана с недостатком рилина<!--

--><ref name="TLE1">{{cite pmid|12122039}}</ref><ref name="TLE2">{{cite pmid|16641251}}</ref><ref name="pmid19633980">{{статья |заглавие=Reelin deficiency causes granule cell dispersion in epilepsy |издание={{Нп3|Experimental Brain Research|Exp Brain Res||Experimental Brain Research}} |pmid=19633980 |doi=10.1007/s00221-009-1948-5 |ссылка=https://dx.doi.org/10.1007/s00221-009-1948-5 |язык=en |автор=Haas C.A., Frotscher M. |месяц=7 |год=2009 |тип=journal}}</ref><!--

--> и, по данным одного небольшого исследования, коррелирует с гиперметилированием промотора гена RELN.<!--

--><ref name="pmid19287316">{{статья |заглавие=Increased Reelin Promoter Methylation Is Associated With Granule Cell Dispersion in Human Temporal Lobe Epilepsy |издание={{Нп3|Journal of Neuropathology & Experimental Neurology|J. Neuropathol. Exp. Neurol.||Journal of Neuropathology & Experimental Neurology}} |pmid=19287316 |doi=10.1097/NEN.0b013e31819ba737 |язык=en |тип=journal |автор=Kobow K., Jeske I., Hildebrandt M., Hauke J., Hahnen E., Buslei R., Buchfelder M., Weigel D., Stefan H., Kasper B., Pauli E., Blümcke I. |месяц=3 |год=2009}}</ref><!--

--> В мышиной модели медиальной височной эпилепсии, длительные судороги приводят к потере рилин-вырабатывающих [[интернейрон]]ов и последующему нарушению позиционирования новорожденных гранулярных клеток [[зубчатая извилина|зубчатой извилины]]. Сниженная концентрация рилина не позволяет цепочкам мигрирующих [[нейробласт]]ов вовремя разъединиться и прекратить миграцию.<!--

--><ref name="Gonq_2007">{{cite pmid|17314278}}</ref><!--

--> Более того, в одном исследовании с использованием [[каинова кислота|каинатной]] мышиной модели эпилепсии экзогенная подача рилина в гиппокамп значительно снизила дисперсию гранулярных клеток.<!--

--><!--

--><ref name="pmid19185570">{{статья |заглавие=Exogenous reelin prevents granule cell dispersion in experimental epilepsy |издание={{Нп3|Experimental Neurology|Exp. Neurol.||Experimental Neurology}} |pmid=19185570 |doi=10.1016/j.expneurol.2008.12.029 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014-4886(08)00482-2 |язык=en |автор=Müller M.C., Osswald M., Tinnes S., Häussler U., Jacobi A., Förster E., Frotscher M., Haas C.A. |месяц=1 |год=2009 |тип=journal |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828123133/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0014-4886(08)00482-2 }}</ref>

=== [[Болезнь Альцгеймера]] ===
По данным одного исследования, при болезни Альцгеймера изменён характер экспрессии и [[гликозилирование|гликозилирования]] рилина. В коре головного мозга пациентов уровень рилина повышен на 40 %, в то время как мозжечковый уровень рилина остаётся нормальным.<!--

--><ref name="alz">{{cite pmid|16567613}}</ref><!--

--> Присутствие рилина до этого было отмечено в [[предшественник бета-амилоида|бета-амилоидных]] бляшках у трансгенных мышей, служащих моделью болезни Альцгеймера.<!--

--><ref name="alzmouse">{{cite pmid|11744223}}</ref><!--

--> Одно генетическое исследование 2008 года говорит об ассоциации гена RELN с болезнью Альцгеймера; воздействие вариантов гена оказалось более выраженным у женщин.<!--

--><ref name="pmid18599960">{{статья |заглавие=The RELN locus in Alzheimer's disease |издание={{Нп3|Journal of Alzheimer's Disease|J. Alzheimers Dis.||Journal of Alzheimer's Disease}} |том=14 |номер=3 |страницы=335—344 |pmid=18599960 |ссылка=http://iospress.metapress.com/openurl.asp?genre=article&issn=1387-2877&volume=14&issue=3&spage=335 |язык=en |автор=Seripa D., Matera M.G., Franceschi M., ''et al'' |месяц=7 |год=2008 |тип=journal}}</ref><!--

--> При болезни Альцгеймера отмечено значительное сокращение числа [[клетка Кахаля-Ретциуса|клеток Кахаля-Ретциуса]] в первом слое коры.<!--

--><ref name="pmid16051543">{{статья |заглавие=Morphological and morphometric alterations of Cajal-Retzius cells in early cases of Alzheimer's disease: a Golgi and electron microscope study |издание={{Нп3|International Journal of Neuroscience|Int. J. Neurosci.||International Journal of Neuroscience}} |том=115 |номер=7 |страницы=965—980 |pmid=16051543 |doi=10.1080/00207450590901396 |ссылка=http://www.informaworld.com/openurl?genre=article&doi=10.1080/00207450590901396&magic=pubmed |язык=en |тип=journal |автор=Baloyannis S.J. |месяц=7 |год=2005}}</ref><ref name="pmid17453452">{{статья |заглавие=Dendritic and spinal pathology in the acoustic cortex in Alzheimer's disease: morphological and morphometric estimation by Golgi technique and electron microscopy |издание={{Нп3|Acta Oto-Laryngologica|Acta Otolaryngol.||Acta Oto-Laryngologica}} |том=127 |номер=4 |страницы=351—354 |pmid=17453452 |doi=10.1080/00016480601126986 |ссылка=http://www.informaworld.com/openurl?genre=article&doi=10.1080/00016480601126986&magic=pubmed |язык=en |тип=journal |автор=Baloyannis S.J., Costa V., Mauroudis I., Psaroulis D., Manolides S.L., Manolides L.S. |месяц=4 |год=2007}}</ref><!--

--> Показано, что рилин взаимодействует с [[прекурсор бета-амилоида|прекурсором бета-амилоида]],<!--

--><ref name="pmid19515914">Публикация, обзор работы с комментариями исследователей на [[Форум исследования болезни Альцгеймера|форуме исследования болезни Альцгеймера]], и новостная заметка в научном блоге:
* {{статья |заглавие=Interaction of reelin with amyloid precursor protein promotes neurite outgrowth |издание={{Нп3|The Journal of Neuroscience|J. Neurosci.||The Journal of Neuroscience}} |том=29 |номер=23 |страницы=7459—7473 |pmid=19515914 |doi=10.1523/JNEUROSCI.4872-08.2009 |ссылка=http://www.jneurosci.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=19515914 |язык=en |тип=journal |автор=Hoe H.S., Lee K.J., Carney R.S., Lee J., Markova A., Lee J.Y., Howell B.W., Hyman B.T., Pak D.T., Bu G., Rebeck G.W. |месяц=6 |год=2009}}
* {{cite web|url=http://www.alzforum.org/new/detail.asp?id=2170|title=Another Take on APP and Neurite Outgrowth—The Role of Reelin (Tom Fagan, 19 June 2009)|accessdate=2009-06-24|archiveurl=https://www.webcitation.org/64ynXKBkN?url=http://www.alzforum.org/new/detail.asp?id=2170|archivedate=2012-01-26|deadlink=no}}
* {{cite web|url=http://www.sciencecodex.com/protein_linked_to_alzheimers_disease_doesnt_act_alone|title=Protein linked to Alzheimer's disease doesn't act alone (www.sciencecodex.com)|format=|work=|accessdate=2009-06-16|archiveurl=https://www.webcitation.org/64ynXtg0y?url=http://www.sciencecodex.com/protein_linked_to_alzheimers_disease_doesnt_act_alone|archivedate=2012-01-26|deadlink=no}}; перевод: [http://forum.neuroscience.ru/blog.php?b=111 Взаимодействие предшественника бета-амилоида с рилином]{{Недоступная ссылка|date=Июнь 2019 |bot=InternetArchiveBot }} (блог neuroscience.ru)</ref><!--

--> и, по данным одного исследования in vitro, сдерживает вызываемое бета-амилоидом подавление активности [[NMDA-рецептор]]а.<!--

--><ref name="Herz2009relnabeta">Научная публикация, описание в новостной заметке:
* {{cite pmid|19805234}}
* [http://www.sciencecentric.com/news/article.php?q=09100758-new-findings-about-brain-proteins-suggest-possible-way-fight-alzheimers New findings about brain proteins suggest possible way to fight Alzheimer’s] {{Wayback|url=http://www.sciencecentric.com/news/article.php?q=09100758-new-findings-about-brain-proteins-suggest-possible-way-fight-alzheimers |date=20140810220425 }} — Science Centric</ref> Некоторые авторы предполагают, что сигнальный путь рилина связывает болезнь Альцгеймера с шизофренией.<!--

--><ref name="Relation_ALZ_SCHZ_RELN">{{cite doi|10.1111/j.1479-8301.2005.00091.x}}</ref><!--

--> По данным одного исследования, рилин противодействует снижению активности [[NMDA-рецептор]]а, вызываемому [[Предшественник бета-амилоида|бета-амилоидом]].<!--

--><ref name="Durakoglugil2009">{{cite pmid|19805234}}</ref>

=== [[Аутизм]] ===
Данные о связи рилина с аутизмом противоречивы. В трёх исследованиях подобной связи не выявлено,<!--

--><ref name="noautism1">{{cite pmid|15048647}}</ref><ref name="noautism2">{{cite pmid|15048648}}</ref><ref name="pmid18597938">{{статья |заглавие=Genetic analysis of reelin gene (RELN) SNPs: No association with autism spectrum disorder in the Indian population |издание={{Нп3|Neuroscience Letters|Neurosci. Lett.||Neuroscience Letters}} |том=441 |номер=1 |страницы=56—60 |pmid=18597938 |doi=10.1016/j.neulet.2008.06.022 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0304-3940(08)00843-4 |язык=en |тип=journal |автор=Dutta S., Sinha S., Ghosh S., Chatterjee A., Ahmed S., Usha R. |месяц=8 |год=2008 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828135745/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0304-3940(08)00843-4 }}</ref><!--

--> в двух исследованиях обнаружено предполагаемое воздействие гена RELN.<!--

--><ref name="autism1">{{cite pmid|16311013}}</ref><ref name="autism2">{{cite pmid|15558079}}</ref><!--

--> Одно [[смерть|посмертное]] исследование показало значительное снижение уровня рилина в коре [[мозжечок|мозжечка]] у пятерых людей, страдавших [[аутизм]]ом.<!--

--><ref name="pmid11814262">{{статья |заглавие=Dysregulation of Reelin and Bcl-2 proteins in autistic cerebellum |издание={{Нп3|Journal of Autism and Developmental Disorders|J Autism Dev Disord||Journal of Autism and Developmental Disorders}} |том=31 |номер=6 |страницы=529—535 |pmid=11814262 |ссылка=http://www.kluweronline.com/art.pdf?issn=0162-3257&volume=31&page=529 |язык=en |тип=journal |автор=Fatemi S.H., Stary J.M., Halt A.R., Realmuto G.R. |месяц=12 |год=2001}}</ref><!--

--> В исследовании 2002 года отмечено значительное снижение уровней рилина в крови как у пациентов с аутизмом, так и у их родственников.<!--

--><ref name="pmid12363196">{{статья |заглавие=Reduced blood levels of reelin as a vulnerability factor in pathophysiology of autistic disorder |издание=[[Cellular and Molecular Neurobiology|Cell. Mol. Neurobiol.]] |том=22 |номер=2 |страницы=139—152 |pmid=12363196 |ссылка=http://www.kluweronline.com/art.pdf?issn=0272-4340&volume=22&page=139 |язык=en |тип=journal |автор=Fatemi S.H., Stary J.M., Egan E.A. |месяц=4 |год=2002}}</ref>

=== [[Злокачественная опухоль|Злокачественные опухоли]] ===

В клетках злокачественных опухолей часто нарушаются паттерны [[метилирование|метилирования]] ДНК. По результатам одного исследования, при [[рак поджелудочной железы|раке поджелудочной железы]] наблюдается подавление экспрессии гена RELN и других компонентов сигнального пути белка рилин, а искусственная заглушка сигнального пути рилина в раковых клетках усиливает их подвижность, инвазивность, склонность к формированию колоний.<!--

--><ref name="Pancreatic_Cancer_2006">{{cite doi|10.1053/j.gastro.2005.11.008}}</ref><!--

--> С другой стороны, в [[рак простаты|раковых клетках простаты]] экспрессия рилина, наоборот, повышена и коррелирует со степенью агрессивности опухоли по [[шкала Глисона|шкале Глисона]]. <!--

--><ref name="Prostate_Cancer_2007_1">{{cite doi|10.1038/modpathol.3800743}}</ref><!--

--> Повышена экспрессия рилина и в клетках [[ретинобластома|ретинобластомы]].<!--

--><ref name="pmid17615543">{{статья |заглавие=Human embryonic and neuronal stem cell markers in retinoblastoma |издание={{Нп3|Molecular Vision|Mol. Vis.||Molecular Vision}} |том=13 |страницы=823—832 |pmid=17615543 |ссылка=http://www.molvis.org/molvis/v13/a90/ |язык=en |тип=journal |автор=Seigel G.M., Hackam A.S., Ganguly A., Mandell L.M., Gonzalez-Fernandez F. |год=2007 |archivedate=2008-05-09 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20080509012500/http://www.molvis.org/molvis/v13/a90/ }}</ref><!--

-->

=== Другие состояния ===
В одном исследовании отмечена ассоциация гена RELN с [[отосклероз]]ом.<!--

--><ref name="pmid19230858">{{статья |заглавие=A Genome-wide Analysis Identifies Genetic Variants in the RELN Gene Associated with Otosclerosis |издание={{Нп3|American Journal of Human Genetics|Am. J. Hum. Genet.||American Journal of Human Genetics}} |pmid=19230858 |doi=10.1016/j.ajhg.2009.01.023 |язык=en |тип=journal |автор=Schrauwen I., Ealy M., Huentelman M.J., Thys M., Homer N., Vanderstraeten K., Fransen E., Corneveaux J.J., Craig D.W., Claustres M., Cremers C.W., Dhooge I., Van de Heyning P., Vincent R., Offeciers E., Smith R.J., Van Camp G. |месяц=2 |год=2009}}</ref><!--

--> Согласно [[статистика|статистическому]] генетическому исследованию [[2007 год]]а, экспрессия RELN и [[DAB1]] повышена в [[мозг]]е мышей, устойчивых к поражению мозга [[малярия|малярией]], в отличие от восприимчивых мышей. Авторы исследования предположили, что сигнальная цепочка рилина способна оказывать защитный эффект.<!--

--><ref name="pmid18062806">{{статья |заглавие=Gene expression analysis reveals early changes in several molecular pathways in cerebral malaria-susceptible mice versus cerebral malaria-resistant mice |издание={{Нп3|BMC Genomics}} |том=8 |страницы=452 |pmid=18062806 |pmc=2246131 |doi=10.1186/1471-2164-8-452 |ссылка=http://www.biomedcentral.com/1471-2164/8/452 |язык=en |тип=journal |автор=Delahaye N.F., Coltel N., Puthier D., Barbier M., Benech P., Joly F., Iraqi F.A., Grau G.E., Nguyen C., Rihet P. |год=2007 |archivedate=2009-10-15 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20091015054735/http://www.biomedcentral.com/1471-2164/8/452 }}</ref>

Одна группа исследователей в [[2009 год]]у сообщила о том, что при старении у грызунов и приматов в мозге отмечаются [[амилоид]]оподобные отложения рилина.<!--

--><ref name="amyRELN1">{{cite doi|10.1016/j.neurobiolaging.2007.08.011}}</ref><ref name="amyRELN2">{{cite doi|10.1111/j.1460-9568.2009.06884.x}}</ref>

== Регуляция экспрессии рилина ==
[[Файл:Differential reelin levels in the cortex of adult high and low LG rats.gif|thumb|330px|Повышенная экспрессия рилина в коре у детенышей «заботливых» (High LG) крыс (LG — сокр. {{lang-en|[[:m:wikt: ru:lick|licking]] and [[:m:wikt: ru:grooming|grooming]]}}). Иллюстрация из статьи Smit-Rigter et al., 2009<ref name="pmid19357777"/>]]
Помимо общего числа рилин-производящих клеток, на экспрессию белка влияет множество факторов. На [[эпигенетика|эпигенетическом]] уровне [[фактор транскрипции]] [[TBR1]] регулирует экспрессию RELN и других генов, имеющих в своей структуре «T-элемент».<!--

--><ref name="pmid15066269">{{статья |заглавие=Transcriptional modification by a CASK-interacting nucleosome assembly protein |издание=[[Neuron (журнал)|Neuron]] |том=42 |номер=1 |страницы=113—128 |pmid=15066269 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896627304001394 |язык=en |тип=journal |автор=Wang G.S., Hong C.J., Yen T.Y., Huang H.Y., Ou Y., Huang T.N., Jung W.G., Kuo T.Y., Sheng M., Wang T.F., Hsueh Y.P. |месяц=4 |год=2004 |издательство=[[Cell Press]] |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828113407/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896627304001394 }}</ref><!--

--> Диета, богатая метионином, может активировать эпигенетические механизмы подавления экспрессии. Исследуется также роль поведения и общения: так, отмечена корреляция материнской заботы ({{iw|Груминг|груминга|d|Q616914}}) у крыс с уровнем рилина как в гиппокампе,<!--

--><ref name="pmid16484373">{{статья |заглавие=Maternal care effects on the hippocampal transcriptome and anxiety-mediated behaviors in the offspring that are reversible in adulthood |издание=[[Proceedings of the National Academy of Sciences|Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]] |том=103 |номер=9 |страницы=3480—3485 |pmid=16484373 |pmc=1413873 |doi=10.1073/pnas.0507526103 |ссылка=http://www.pnas.org/cgi/pmidlookup?view=long&pmid=16484373 |язык=en |тип=journal |автор=Weaver I.C., Meaney M.J., Szyf M. |месяц=2 |год=2006}}</ref><!--

--> так и в коре мозга детёнышей.<!--

--><ref name="pmid19357777">{{статья |заглавие=Lifelong impact of variations in maternal care on dendritic structure and function of cortical layer 2/3 pyramidal neurons in rat offspring |издание=[[PLOS One|PLoS ONE]] |том=4 |номер=4 |страницы=e5167 |pmid=19357777 |pmc=2663818 |doi=10.1371/journal.pone.0005167 |ссылка=http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0005167 |язык=en |тип=journal |автор=Smit-Rigter L.A., Champagne D.L., van Hooft J.A. |год=2009}}</ref><!--

--> У крыс, выращенных в условиях социальной изоляции, к 80 дню отмечается сниженный уровень рилина в мозге и нарушенное [[преимпульсное ингибирование]], что может говорить о крайней важности социальных взаимодействий для [[аксональное наведение|установления]] нормальной [[коннектом|карты связей]] в развивающейся префронтальной коре.<!--

--><ref name="pmid20035841">{{статья |заглавие=Developmental emergence of reelin deficits in the prefrontal cortex of Wistar rats reared in social isolation |издание={{Нп3|Neuroscience (журнал)|Neuroscience||Neuroscience (journal)}} |pmid=20035841 |doi=10.1016/j.neuroscience.2009.12.045 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0306-4522(09)02080-6 |язык=en |тип=journal |автор=Cassidy A.W., Mulvany S.K., Pangalos M.N., Murphy K.J., Regan C.M. |месяц=12 |год=2009 |издательство=[[Elsevier]] |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828115713/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0306-4522(09)02080-6 }}</ref><!--

--> В одном исследовании отмечено значительное снижение уровня рилина в [[гиппокамп]]ах мышей, длительно получавших [[кортикостерон]]:<!--

--><ref name="pmid19477232">{{статья |заглавие=Repeated exposure to corticosterone, but not restraint, decreases the number of reelin-positive cells in the adult rat hippocampus |издание={{Нп3|Neuroscience Letters|Neurosci. Lett.||Neuroscience Letters}} |pmid=19477232 |doi=10.1016/j.neulet.2009.05.050 |язык=en |тип=journal |автор=Lussier A.L., Caruncho H.J., Kalynchuk L.E. |месяц=5 |год=2009}}</ref><!--

--> избыточное воздействие [[глюкокортикоид]]ов на гиппокамп является одним из гипотетических механизмов [[депрессия|депрессивных расстройств]]. В одном небольшом посмертном исследовании отмечено повышенное [[Метилирование ДНК|метилирование гена]] RELN в коре мозга психически здоровых лиц, прошедших [[пубертат]], по сравнению с теми, кто ещё не вступил в период полового созревания.<!--

--><ref name="pmid19952965">{{статья |заглавие=Neocortical RELN promoter methylation increases significantly after puberty |издание={{Нп3|NeuroReport|Neuroreport||NeuroReport}} |pmid=19952965 |doi=10.1097/WNR.0b013e328334b343 |ссылка=http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0959-4965&volume=&issue=&spage= |язык=en |тип=journal |автор=Lintas C., Persico A.M. |месяц=12 |год=2009 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170731065248/http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?issn=0959-4965&volume=&issue=&spage= |archivedate=2017-07-31 }}</ref><!--

--> По данным одного исследования, инъекция [[трийодтиронин]]а усилила экспрессию рилина и [[BDNF]] в [[гиппокамп]]е [[серая крыса|крыс]].<!--

--><ref name="pmid20018181">{{статья |заглавие=Administration of thyroid hormone increases reelin and brain-derived neurotrophic factor expression in rat hippocampus ''in vivo'' |издание={{Нп3|Brain Research|Brain Res||Brain Research}} |pmid=20018181 |doi=10.1016/j.brainres.2009.12.010 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-8993(09)02644-4 |язык=en |тип=journal |автор=Sui L., Ren W.W., Li B.M. |месяц=12 |год=2009 |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828134629/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0006-8993(09)02644-4 }}</ref>

=== Психотропные медикаменты ===
Оценка влияния медикаментов важна, так как уровень рилина обычно измеряется посмертно у пациентов, проходивших длительную терапию. Возлагаются надежды на то, что средства, активирующие деметилирование, такие как клозапин, сульпирид<ref name="pmid18757738"/> и вальпроевая кислота, будут способны лучше влиять на симптоматику, однако другие исследования говорят о том, что психотропные вещества могут снижать экспрессию белка, и данные по метилированию промотеров в одних публикациях не согласуются с данными экспрессии в других, что говорит о необходимости дальнейшего изучения механизмов, связанных с рилином и [[GAD67]].

Например, Fatemi et al. была проведена оценка воздействия психотропных медикаментов на экспрессию мРНК и белка рилина во фронтальной коре крыс (цитируется по 22й главе сборника, стр. 328<ref name="reelin_book_2008"/>):
{| class="wikitable"
|-
|   ||  || [[Клозапин]] || [[Флуоксетин]] || [[Галоперидол]] || [[Литий]] || [[Оланзапин]] || [[Вальпроевая кислота]]
|-
| Reelin: || Protein || ↓ || без изм. || ↓ || ↓ || ↑ || без изм.
|-
| || mRNA || ↑ || ↑ || ↓ || ↑ || ↑ || ↓
|-
|}
В 2009 году группа Fatemi et al. опубликовала результаты расширенных исследований, в ходе которых, кроме рилина, анализировалась экспрессия молекул-участников рилиновой цепочки ([[VLDLR]], [[DAB1]], [[GSK3beta]]), а также ферментов [[GAD65]] и [[GAD67]] под воздействием тех же медикаментов.<ref name="pmid19359144">{{статья |заглавие=Chronic psychotropic drug treatment causes differential expression of Reelin signaling system in frontal cortex of rats |издание={{Нп3|Schizophrenia Research}} |pmid=19359144 |doi=10.1016/j.schres.2009.03.002 |ссылка=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0920-9964(09)00086-3 |язык=en |тип=journal |автор=Fatemi S.H., Reutiman T.J., Folsom T.D. |месяц=4 |год=2009 |издательство=[[Elsevier]] |archivedate=2017-08-28 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20170828113950/http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0920-9964(09)00086-3 }}</ref>

== Книги и монографии по теме ==
* «Гликопротеин рилин: структура, биология, роли в нормальном функционировании и при заболеваниях». Под редакцией Хусейна Фатеми. На английском языке. ''[https://www.springer.com/biomed/neuroscience/book/978-0-387-76760-4 Reelin Glycoprotein: Structure, Biology and Roles in Health and Disease]'' by Fatemi, S. Hossein (Ed.) 2008, XXIV, 444 p. 111 illus., 36 in color., Hardcover ISBN 978-0-387-76760-4

== Обзорные статьи ==
{{Навигация|Тема=Рилин}}
# [http://www.mediasphera.ru/uppic/Zhurnal%20nevrologii%20i%20psikhiatrii%20imeni%20S.S.%20Korsakova/2009/8/19/NEV_2009_08_19.pdf Роль процессов метилирования в этиологии и патогенезе шизофрении]{{Недоступная ссылка|date=Октябрь 2019 |bot=InternetArchiveBot }} А. В. Наумов Ю. Е. Разводовский; Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова 8/2009
# Forster E, Jossin Y, Zhao S, Chai X, Frotscher M, Goffinet AM. (2006) ''Recent progress in understanding the role of Reelin in radial neuronal migration, with specific emphasis on the dentate gyrus.'' Eur J Neurosci. 23(4):901-9. Review. PMID 16519655 ([https://web.archive.org/web/20071222064502/http://www.blackwell-synergy.com/doi/full/10.1111/j.1460-9568.2006.04612.x полный текст в открытом доступе]{{ref-en}}) — «Недавний прогресс в понимании роли, играемой белком Рилин в радиальной миграции нейронов. Особый разбор роли белка в зубчатой извилине. Обзорная статья.»
# Роль рилина при аутизме, обзор 2009 года: {{статья |заглавие=Neuroendocrine pathways altered in autism. Special role of reelin |издание={{Нп3|Neuroendocrinology Letters|Neuro Endocrinol Lett||Neuroendocrinology Letters}} |том=30 |номер=4 |pmid=20010491 |язык=en |тип=journal |автор=Kelemenova S., Ostatnikova D. |месяц=10 |год=2009}}

== Ссылки ==
* С сайта [[Schizophrenia Research Forum]]:
** [https://web.archive.org/web/20070927092306/http://www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1229 Are You Reelin in the Years? Not without Alternative Splicing] — обзор двух публикаций.<ref name="LTP2"/><ref name="Reelin_ApoER2_Exon19_2005_Beffert"/> Перевод: [http://forum.neuroscience.ru/blog.php?b=35 Кто старое помянет? О пользе альтернативного сплайсинга]{{Недоступная ссылка|date=Октябрь 2019 |bot=InternetArchiveBot }}.
** [https://web.archive.org/web/20070429060411/http://www.schizophreniaforum.org/new/detail.asp?id=1330 On Again, Off Again—DNA Methylation, Genes, and Plasticity] — обзор двух публикаций.<ref name="pmid17359920"/><ref name="Dong_2007"/> Перевод: [http://forum.neuroscience.ru/blog.php?b=34 И включаем, и выключаем. Метилирование ДНК, гены и пластичность]{{Недоступная ссылка|date=Октябрь 2019 |bot=InternetArchiveBot }}.
** [https://web.archive.org/web/20080917064917/http://www.schizophreniaforum.org/for/curr/grayson/default.asp An Epigenetic Hypothesis for Schizophrenia Pathophysiology]{{ref-en}}, Dennis R. Grayson, Alessandro Guidotti, [[Коста, Эрминио|Erminio Costa]]. Перевод: [https://web.archive.org/web/20090116185052/http://forum.neuroscience.ru/blog.php?b=16 Эпигенетическая гипотеза патофизиологии шизофрении]; описывается возможный механизм снижения экспрессии рилина при шизофрении.
* С сайта «[[Форум исследования болезни Альцгеймера]]»:
** [http://www.alzforum.org/new/detail.asp?id=2231 Reelin, Aβ, α7 Play Yin and Yang Around NMDA Receptors] — синопсис трёх исследований, одно (Durakoglugil et al., 2009)<ref name="Durakoglugil2009"/> связано с рилином.
* Изображения:
** [https://web.archive.org/web/20130731110218/http://www.stjudebgem.org/web/view/probe/viewProbeDetails.php?gensatNumber=g00404 Экспрессия рилина в мозге мыши]{{ref-en}} — Brain Gene Expression Map (BGEM)
** [http://www.brain-map.org/aba/mouse/brain/Reln.html Экспрессия рилина в мозге мыши]{{Недоступная ссылка|date=Октябрь 2019 |bot=InternetArchiveBot }}{{ref-en}} — Allen Brain Atlas.
** [http://humancortex.alleninstitute.org/has/human/brain/RELN.html Экспрессия рилина в коре мозга человека]{{Недоступная ссылка|date=Октябрь 2019 |bot=InternetArchiveBot }}{{ref-en}} — проект Gene Expression in the Human Cortex, Институт Аллена.
** [https://web.archive.org/web/20071224015746/http://www.sciencedirect.com/science?_ob=MiamiCaptionURL&_method=retrieve&_udi=B6VRT-44PC6R0-G&_image=fig2&_ba=2&_user=10&_coverDate=12%2F11%2F2001&_fmt=full&_orig=search&_cdi=6243&_qd=1&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=61889242c72086d56e74e498ceadd958 Corticogenesis in wild-type, reeler mutant and β1 deficient mice] — иллюстрация к статье [http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6VRT-44PC6R0-G&_user=10&_coverDate=12%2F11%2F2001&_fmt=full&_orig=search&_qd=1&_cdi=6243&view=c&_acct=C000050221&_version=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=9cd4490d51e5521bf474e2149146209f&ref=full Brain development: Integrins and the Reelin pathway]{{Недоступная ссылка|date=Октябрь 2019 |bot=InternetArchiveBot }}, показывающая отличия в строении слоев коры мозга у здоровой мыши, у мыши «reeler», и у мыши с недостатком бета-1 [[интегрин]]а (рилин опосредованно изменяет насыщенность клеточной мембраны интегриновыми рецепторами).
** [http://www.ambion.com/tools/pathway/pathway.php?pathway=Reelin%20Pathway%20(Cajal-Retzius%20cells) Reelin Pathway (Cajal-Retzius cells)]
* [http://www.jcb.org/cgi/content/full/159/1/15-b The real role of reelin]{{ref-en}} — «Реальная роль белка рилин», публикация в Журнале Клеточной Биологии за 7 октября 2002 года. Перевод: [http://www.neuroscience.ru/index.php?option=com_content&task=view&id=375&Itemid=2 Реальная роль белка рилин].
* [https://web.archive.org/web/20080725055259/http://www.lifesci.rutgers.edu/%7Emolbiosci/faculty/darcangelo.html Gabriella D’Arcangelo] — страница Габриэлы Д`Арканджело, первооткрывателя гена RELN и белка Reelin.

== Примечания ==
{{примечания}}

{{Сериновые эндопептидазы}}
{{^|12px}}{{Хорошая статья|Биология|Химия}}

[[Категория:Нейрохимия]]
[[Категория:Гликопротеины]]
[[Категория:КФ 3.4.21]]
[[Категория:Шизофрения]]
[[Категория:Биполярное расстройство]]

{{спам-ссылки|1=
* www.blackwell-synergy.com/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0953-816X&date=2006&volume=23&issue=4&spage=921}}