Комплекс MRN: различия между версиями
| [отпатрулированная версия] | [отпатрулированная версия] |
м Бот: удаление шаблона {{не переведено}} |
Minina (обсуждение | вклад) Нет описания правки |
||
| Строка 1: | Строка 1: | ||
''' |
'''Ко́мплекс MRN''' (комплекс MRX у дрожжей) — [[белковый комплекс]], состоящий из белков {{нп5|Mre11|Mre11||MRE11A}}, [[Rad50]] и [[Nbs1]] (также известный как [[нибрин]]<ref>{{cite web |url=http://atlasgeneticsoncology.org//Genes/NBS1ID160.html |title=Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology - NBS1 |accessdate=2008-02-12}}</ref> у человека и как Xrs2 у дрожжей). У эукариот комплекс MRN/Х играет важную роль в инициации процесса [[Репарация ДНК|репарации двунитевых разрывов ДНК]] перед [[гомологичная рекомбинация|гомологичной рекомбинацией]] или [[Негомологичное соединение концов|негомологичным соединением концов]]. Комплекс MRN эффективно связывает двунитевые разрывы как ''[[in vitro]]'', так и ''[[in vivo]]'' и может служить для фиксации концов разрыва перед репарацией. Комплекс MRN также участвует в активации киназы контрольной точки [[ATM (белок)|ATM]] в ответ на повреждение [[ДНК]]<ref>{{cite pmid|15790808}}</ref>. В активации ATM комплексом MRN задействовано образование коротких одноцепочечных олигонуклеотидов эндонуклеазой Mre11<ref>{{cite pmid|18596698}}</ref>. |
||
== Функции == |
|||
== Эволюционная родословная и биологические функции == |
|||
У эукариот комплекс MRN является ключевым участником многих этапов репарации двуцепочечных разрывов. Он участвует в обнаружении повреждения, остановке клеточного цикла перед репарацией, выборе механизма репарации (негомологичное соединение концов или гомологичная рекомбинация) и удержании вместе двух концов разрыва перед репарацией. Считается, что в обнаружении повреждения задействованы Mre11 и Nbs1. Остановка клеточного цикла связана с активностью киназы ATM, которая регулируется Mre11 и Nbs1. В выборе механизма репарации участвует только Mre11, а в выравнивании концов разрыва задействованы Mre11 и Rad50: Rad50 удерживает концы вместе, а Mre11 настраивает выравнивания, связываясь с концами повреждённых хромосом. |
|||
| ⚫ | Комплекс MRN |
||
Теломеры и связанные с ними белки поддерживают целостность концов хромосом в ходе репликации и не дают комплексам репарации принять конец хромосомы за двуцепочечный разрыв. Комплекс MRN задействован в поддержании целостности теломер посредством связывания с белком TERF2, входящим в шелтериновый комплекс, расположенный на концах теломер. Кроме того, Nbs1 необходим для удлинения теломер ферментом теломеразой. При нокдауне MRN в клетках человека значительно уменьшается длина торчащих концов ДНК в теломерах, что может мешать правильному формированию Т-петли, приводя к дестабилизации теломер. Удлинение теломер в раковых клетках, которое происходит по механизму альтернативного удлинения теломер ({{lang-en|alternative lengthening of telomeres, ALT}}), тоже зависит от комплекса MRN, в частности, от Nbs1. |
|||
== Эволюция == |
|||
| ⚫ | Комплекс MRN изучался в основном у эукариот. Тем не менее, показано, что два из трёх белковых компонентов этого комплекса, Mre11 и Rad50, имеются у архей<ref>{{cite pmid|21265740}}</ref>. Этот факт позволяет предположить, что ключевые компоненты эукариотического комплекса MRN были получены от архейного предка. У археи ''Sulfolobus acidocaldarius'', белок Mre11 взаимодействует с белком Rad50 и, по-видимому, играет активную роль в репарации повреждений ДНК, экспериментально созданных гамма-излучением<ref>{{cite pmid|18294364}}</ref>. Кроме того, во время [[мейоз]]а у инфузории ''Tetrahymena'' Mre11 требуется для репарации повреждений [[ДНК]], в данном случае двунитевых разрывов<ref>{{cite pmid|20422424}}</ref>, с помощью процесса, который, вероятно, включает в себя гомологичную рекомбинацию. |
||
== Роль в болезнях человека == |
== Роль в болезнях человека == |
||
Мутации в человеческой субъединице комплекса MRN |
Мутации в человеческой субъединице Nbs1 комплекса MRN приводят к развитию редкого генетического нарушения, известного какт[[синдром повреждения Неймегена]]<ref name=eMed>{{cite web |url=http://www.emedicine.com/DERM/topic725.htm |title=eMedicine - Nijmegen Breakage Syndrome |accessdate=2008-02-12}}</ref>. |
||
Комплекс MRN так или иначе связан с развитием многих онкологических заболеваний. Поскольку двуцепочечные разрывы могут служить причиной злокачественного перерождения клетки, комлекс MRN играет защитную роль. Однако в некоторых линиях раковых клеток наблюдается повышенная экспрессия компонентов MRN по сравнению с нормальными соматическими клетками, поэтому для клеток некоторых форм рака сверхэкспрессия MRN жизненно необходима. Кажется правдоподобным, что это связано с тем, что для усиленной репликации, которая просходит в раковых клетках, нужно много MRN. Однако появляется всё больше свидетельств того, что MRN участвует в зарождении опухоли и метастазировании. |
|||
У мышей мутации, затрагивающие только Nbs1, не приводят к образованию опухоли. Однако у мышей с мутантным Nbs1, которые, к тому же, нокаутны по p53, опухоли появляются значительно раньше, чем у мышей дикого типа. По-видимому, мутации в Nbs1 не приводят к раку вследствие активности p53, а не их безобидности. У мышей, имеющих мутантный Nbs1 и сниженную экспрессию p53, повышена частота B- и T-клеточных лимфом, поэтому частое появление лимфом у пациентов с синдромом повреждения Неймегена связано с инактивацией p53. При нокдауне MRE11 в клетках разных раковых линий в три раза повышается уровень экспрессии супрессора опухолей p16INK4a, который активирует старение раковых клеток и приводит к остановке их пролиферации. Возможная причина лежит в метилировании промотора p16INK4 белком Mre11. |
|||
Подавление экспрессии Mre11 в линиях клеток рака груди (MCF7) и костей (U2OS) снижает способность этих клеток к миграции, что свидетельствует о том, что MRN способствует метастазированию. В клетках с нокдауном по Mre11 наблюдается сниженная экспрессия матриксных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-3, которые способствуют распространению раковых клеток и метастазированию. Сверхэкспрессия Nbs1 в клетках чешуйчатоклеточной карциномы шеи и головы (HNSCC) активирует эпителиально-мезенхимальный переход, который играет важнейшую роль в метастазировании. Уровень Nbs1 в клетках вторичной опухоли был существенно выше, чем в клетках первичной, что указывает на положительную связь свехэкспрессии MRN и метастазирования. Таким образом, по крайней мере две из трёх субъединиц MRN участвуют в метастазировании. |
|||
Практически всегда в раковых клетках наблюдается повышенная экспрессия белков, которые участвуют в поддержании целостности теломер, что обеспечивает их неограниченный репликативный потенциал. В клеточных линиях HNSCC нокаут по Nbs1, который приводит к сниженной экспрессии всего комплекса MRN, приводит к сокращению длины теломер, которая в конечном счёте приводит к гибели раковых клеток. Если такие клетки обработать ингибитором поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), то теломеры уменьшаются в длине ещё сильнее, из-за чего пролиферация клеток останавливается как ''in vitro'', так и ''in vivo''. Обработка ингибитором PARP приводит к апоптозу у раковых клеток, мутантных по BRCA, и снижение экспрессии комплекса MRN повышает чувствительность к ингибитору PARP клеток, не имеющих мутаций в BRCA, что может служить дополнительным механизмом контроля роста опухоли. |
|||
Комплекс MRN также задействован в некоторых механизмах, снижающих чувствительность раковых клеток к хемотерапии и радиотерапии, которые приводят к повреждениям в ДНК. Ингибитор Mre11, известный как мирин, не даёт киназе ATM управлять контрольной точкой G2-M, что необходимо для запуска репарации двуцепочечных разрывов в ДНК. Это не даёт раковым клеткам восстанавливать свою ДНК после действия хемо- или радиотерапии, резко повышая их чувствительность к лечению. Сверхэкспрессия Nbs1 в клетках HNSCC приводит к активации сигнального пути PI3K/AKT, который повышает агрессивность опухоли, подавляя апоптоз. |
|||
== См. также == |
|||
* [[Гомологичная рекомбинация]] |
|||
* [[MRE11A]] |
|||
* [[Rad50]] |
|||
== Примечания == |
== Примечания == |
||
{{Примечания}} |
{{Примечания|2}} |
||
[[Категория: |
[[Категория:Белковые комплексы]] |
||
[[Категория:Репарация ДНК]] |
|||
Версия от 18:23, 29 июня 2018
Ко́мплекс MRN (комплекс MRX у дрожжей) — белковый комплекс, состоящий из белков Mre11[англ.], Rad50 и Nbs1 (также известный как нибрин[1] у человека и как Xrs2 у дрожжей). У эукариот комплекс MRN/Х играет важную роль в инициации процесса репарации двунитевых разрывов ДНК перед гомологичной рекомбинацией или негомологичным соединением концов. Комплекс MRN эффективно связывает двунитевые разрывы как in vitro, так и in vivo и может служить для фиксации концов разрыва перед репарацией. Комплекс MRN также участвует в активации киназы контрольной точки ATM в ответ на повреждение ДНК[2]. В активации ATM комплексом MRN задействовано образование коротких одноцепочечных олигонуклеотидов эндонуклеазой Mre11[3].
Функции
У эукариот комплекс MRN является ключевым участником многих этапов репарации двуцепочечных разрывов. Он участвует в обнаружении повреждения, остановке клеточного цикла перед репарацией, выборе механизма репарации (негомологичное соединение концов или гомологичная рекомбинация) и удержании вместе двух концов разрыва перед репарацией. Считается, что в обнаружении повреждения задействованы Mre11 и Nbs1. Остановка клеточного цикла связана с активностью киназы ATM, которая регулируется Mre11 и Nbs1. В выборе механизма репарации участвует только Mre11, а в выравнивании концов разрыва задействованы Mre11 и Rad50: Rad50 удерживает концы вместе, а Mre11 настраивает выравнивания, связываясь с концами повреждённых хромосом.
Теломеры и связанные с ними белки поддерживают целостность концов хромосом в ходе репликации и не дают комплексам репарации принять конец хромосомы за двуцепочечный разрыв. Комплекс MRN задействован в поддержании целостности теломер посредством связывания с белком TERF2, входящим в шелтериновый комплекс, расположенный на концах теломер. Кроме того, Nbs1 необходим для удлинения теломер ферментом теломеразой. При нокдауне MRN в клетках человека значительно уменьшается длина торчащих концов ДНК в теломерах, что может мешать правильному формированию Т-петли, приводя к дестабилизации теломер. Удлинение теломер в раковых клетках, которое происходит по механизму альтернативного удлинения теломер (англ. alternative lengthening of telomeres, ALT), тоже зависит от комплекса MRN, в частности, от Nbs1.
Эволюция
Комплекс MRN изучался в основном у эукариот. Тем не менее, показано, что два из трёх белковых компонентов этого комплекса, Mre11 и Rad50, имеются у архей[4]. Этот факт позволяет предположить, что ключевые компоненты эукариотического комплекса MRN были получены от архейного предка. У археи Sulfolobus acidocaldarius, белок Mre11 взаимодействует с белком Rad50 и, по-видимому, играет активную роль в репарации повреждений ДНК, экспериментально созданных гамма-излучением[5]. Кроме того, во время мейоза у инфузории Tetrahymena Mre11 требуется для репарации повреждений ДНК, в данном случае двунитевых разрывов[6], с помощью процесса, который, вероятно, включает в себя гомологичную рекомбинацию.
Роль в болезнях человека
Мутации в человеческой субъединице Nbs1 комплекса MRN приводят к развитию редкого генетического нарушения, известного кактсиндром повреждения Неймегена[7].
Комплекс MRN так или иначе связан с развитием многих онкологических заболеваний. Поскольку двуцепочечные разрывы могут служить причиной злокачественного перерождения клетки, комлекс MRN играет защитную роль. Однако в некоторых линиях раковых клеток наблюдается повышенная экспрессия компонентов MRN по сравнению с нормальными соматическими клетками, поэтому для клеток некоторых форм рака сверхэкспрессия MRN жизненно необходима. Кажется правдоподобным, что это связано с тем, что для усиленной репликации, которая просходит в раковых клетках, нужно много MRN. Однако появляется всё больше свидетельств того, что MRN участвует в зарождении опухоли и метастазировании.
У мышей мутации, затрагивающие только Nbs1, не приводят к образованию опухоли. Однако у мышей с мутантным Nbs1, которые, к тому же, нокаутны по p53, опухоли появляются значительно раньше, чем у мышей дикого типа. По-видимому, мутации в Nbs1 не приводят к раку вследствие активности p53, а не их безобидности. У мышей, имеющих мутантный Nbs1 и сниженную экспрессию p53, повышена частота B- и T-клеточных лимфом, поэтому частое появление лимфом у пациентов с синдромом повреждения Неймегена связано с инактивацией p53. При нокдауне MRE11 в клетках разных раковых линий в три раза повышается уровень экспрессии супрессора опухолей p16INK4a, который активирует старение раковых клеток и приводит к остановке их пролиферации. Возможная причина лежит в метилировании промотора p16INK4 белком Mre11.
Подавление экспрессии Mre11 в линиях клеток рака груди (MCF7) и костей (U2OS) снижает способность этих клеток к миграции, что свидетельствует о том, что MRN способствует метастазированию. В клетках с нокдауном по Mre11 наблюдается сниженная экспрессия матриксных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-3, которые способствуют распространению раковых клеток и метастазированию. Сверхэкспрессия Nbs1 в клетках чешуйчатоклеточной карциномы шеи и головы (HNSCC) активирует эпителиально-мезенхимальный переход, который играет важнейшую роль в метастазировании. Уровень Nbs1 в клетках вторичной опухоли был существенно выше, чем в клетках первичной, что указывает на положительную связь свехэкспрессии MRN и метастазирования. Таким образом, по крайней мере две из трёх субъединиц MRN участвуют в метастазировании.
Практически всегда в раковых клетках наблюдается повышенная экспрессия белков, которые участвуют в поддержании целостности теломер, что обеспечивает их неограниченный репликативный потенциал. В клеточных линиях HNSCC нокаут по Nbs1, который приводит к сниженной экспрессии всего комплекса MRN, приводит к сокращению длины теломер, которая в конечном счёте приводит к гибели раковых клеток. Если такие клетки обработать ингибитором поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP), то теломеры уменьшаются в длине ещё сильнее, из-за чего пролиферация клеток останавливается как in vitro, так и in vivo. Обработка ингибитором PARP приводит к апоптозу у раковых клеток, мутантных по BRCA, и снижение экспрессии комплекса MRN повышает чувствительность к ингибитору PARP клеток, не имеющих мутаций в BRCA, что может служить дополнительным механизмом контроля роста опухоли.
Комплекс MRN также задействован в некоторых механизмах, снижающих чувствительность раковых клеток к хемотерапии и радиотерапии, которые приводят к повреждениям в ДНК. Ингибитор Mre11, известный как мирин, не даёт киназе ATM управлять контрольной точкой G2-M, что необходимо для запуска репарации двуцепочечных разрывов в ДНК. Это не даёт раковым клеткам восстанавливать свою ДНК после действия хемо- или радиотерапии, резко повышая их чувствительность к лечению. Сверхэкспрессия Nbs1 в клетках HNSCC приводит к активации сигнального пути PI3K/AKT, который повышает агрессивность опухоли, подавляя апоптоз.
Примечания
- ↑ Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology - NBS1. Дата обращения: 12 февраля 2008.
- ↑ Lee J. H., Paull T. T. ATM activation by DNA double-strand breaks through the Mre11-Rad50-Nbs1 complex. (англ.) // Science (New York, N.Y.). — 2005. — 22 April (vol. 308, no. 5721). — P. 551—554. — doi:10.1126/science.1108297. — PMID 15790808.
- ↑ Jazayeri A., Balestrini A., Garner E., Haber J. E., Costanzo V. Mre11-Rad50-Nbs1-dependent processing of DNA breaks generates oligonucleotides that stimulate ATM activity. (англ.) // The EMBO Journal. — 2008. — 23 July (vol. 27, no. 14). — P. 1953—1962. — doi:10.1038/emboj.2008.128. — PMID 18596698.
- ↑ White M. F. Homologous recombination in the archaea: the means justify the ends. (англ.) // Biochemical Society Transactions. — 2011. — January (vol. 39, no. 1). — P. 15—19. — doi:10.1042/BST0390015. — PMID 21265740.
- ↑ Quaiser A., Constantinesco F., White M. F., Forterre P., Elie C. The Mre11 protein interacts with both Rad50 and the HerA bipolar helicase and is recruited to DNA following gamma irradiation in the archaeon Sulfolobus acidocaldarius. (англ.) // BMC Molecular Biology. — 2008. — 22 February (vol. 9). — P. 25—25. — doi:10.1186/1471-2199-9-25. — PMID 18294364.
- ↑ Lukaszewicz A., Howard-Till R. A., Novatchkova M., Mochizuki K., Loidl J. MRE11 and COM1/SAE2 are required for double-strand break repair and efficient chromosome pairing during meiosis of the protist Tetrahymena. (англ.) // Chromosoma. — 2010. — October (vol. 119, no. 5). — P. 505—518. — doi:10.1007/s00412-010-0274-9. — PMID 20422424.
- ↑ eMedicine - Nijmegen Breakage Syndrome. Дата обращения: 12 февраля 2008.