Дистрофин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск
Дистрофин
PBB Protein DMD image.jpg
Доступные структуры: 1DXX, 1EG3, 1EG4, 3UUN
Идентификаторы
Символ DMD; BMD; CMD3B; DXS142; DXS164; DXS206; DXS230; DXS239; DXS268; DXS269; DXS270; DXS272;
Другие Идентификаторы OMIM: 3000377 MGI94909 HomoloGene20856
Ортологи
Человек Мышь
Entrez 1756 13405
Ensembl ENSG00000198947 ENSMUSG00000045103
Uniprot P11532 p11531
Refseq NM_000109.3 (мРНК)
NP_000100.2 (белок)
NM_007868.5 (мРНК)
NP_031894.1 (белок)
Хромосомная локализация Chr x: 3.14 - 33.36 Mb Chr x: 82.95 - 85.21 Mb
Поиск по Pubmed [1] [2]

Дистрофин — это структурный стержневидный белок, содержащийся в цитоплазме. Является необходимой составляющей дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса (ДАГ-комплекса), который соединяет цитоскелет мышечных волокон с окружающим его внеклеточным матриксом. ДАГ-комплекс также известен как костамер. В костамере с дистрофином колокализируются многие мышечные белки, такие как α-дистробревин, синкойлин, синемин, саркогликан, дистрогликан, саркоспан.

Дистрофин состоит из 4 доменов, его молекулярная масса равна 427 кД[1]. Ген дистрофина является одним из самых длинных в человеческом организме. Он состоит примерно из 2,5 млн пар нуклеотидов[1] и занимает 0,07% от всего генома человека (2,220,223 оснований[2]).

Строение[править | править вики-текст]

Молекула дистрофина состоит из 4 доменов и располагается на цитоплазматической поверхности мышечной сарколеммы. N-концевой домен контактирует с частями мышечных клеток, участвующими в мышечном сокращении. Затем идет основной домен, обеспечивающий гибкость молекулы. Он представлен последовательностями аминокислот, несколько раз меняющих направление, имеет структуру трехгранного стержня. Рядом с ним находится цистеин-богатый домен, в области которого формируются кальциевые каналы и осуществляется связь цитоскелета мышечного волокна с внеклеточным матриксом. С-концевая часть связана с другими белками мембраны и формирует дистрофин-протеиновый комплекс.

Роль дистрофина[править | править вики-текст]

  • Поглощение энергии
При мышечном сокращении длина молекулы дистрофина меняется, ее складчатая структура выполняет функцию пружины. Этот механизм позволяет не подвергать мембраны миоцитов, структуры за их пределами, соединительные ткани, а также сухожилия избыточной механической нагрузке[2].
  • Регуляция некоторых процессов (например, поддержание уровня кальция, контроль над ростом мышц)[2].
  • Формирует структуру ДАГ-комплекса[2].

Патологии[править | править вики-текст]

Было доказано, что дефицит дистрофина является одной из основных причин заболевания, известного как мышечная дистрофия. Мышечная дистрофия была описана в 1986 году, а сам белок дистрофин был открыт через год после этого Луисом М. Кункелем.

В нормальной ткани скелетной мышцы содержится лишь небольшое количество дистрофина (около 0,002% от основной массы белка мышцы), но его отсутствие или изменение приводит к развитию тяжелой и практически неизлечимой болезни мышечной дистрофии, в процессе которой наблюдается некроз мышечных волокон, а также прогрессирующая мышечная слабость и утомляемость, что может приводить к инвалидности и даже летальному исходу.

Различают две основные формы мышечной дистрофии в зависимости от влияния изменений на функционирование рамки считывания РНК. Если изменения захватывают участки дистрофина, не имеющие критического значения, функция белка может быть частично сохранена. В этом случае рамка считывания продолжает работать, но синтезируемый дистрофин может быть короче или длиннее нормальной молекулы, что приводит к развитию мышечной дистрофии Беккера. Однако, если мутация приводит к сдвигу рамки считывания вследствие повреждения одной или двух пар оснований, её функционирование нарушается. Это приводит к изменению правильной аминокислотной последовательности белка. Неполная молекула дистрофина не может выполнять функции этого белка, она разрушается, что приводит к развитию мышечной дистрофии Дюшенна. В этих случаях дистрофин у больных вообще не образуется.

Основные направления в разработке методов лечения МД[править | править вики-текст]

На 2012 год не существует методов полного излечения от мышечной дистрофии. Современные медицинские исследования позволяют говорить лишь о замедлении скорости прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна, при котором течение заболевания становится похожим на мышечную дистрофию Беккера.

Научные исследования базируются на следующих основных подходах к лечению МД:

  • Пропуск экзонов[3]
  • Замещение дистрофина атрофином;
  • Использование стероидных препаратов;
  • Регенерация мышц с использованием стволовых клеток

Одна из самых перспективных методик основывается на пропуске экзонов путем введения АОНов, которые, присоединяясь к нужным экзонам в гене, “маскируют” нужные экзоны. В результате такое замещение приводит к тому, что ген считывается без “замаскированных” экзонов и синтезируется менее дефектная форма дистрофина, которая может выполнять функции не мутировавшего дистрофина[3].

См. также[править | править вики-текст]

Примечания[править | править вики-текст]

  1. 1 2 «Англо-русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд-во ВНИРО, 1995 год
  2. 1 2 3 4 Gunter Scheuerbrandt, доклад "Достижения в изучении методов лечения мышечной дистрофии Дюшенна"
  3. 1 2 сайт благотворительной организации "Muscular Dystrophy Campaign"

Источники[править | править вики-текст]