Тромбопоэтин

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Тромбопоэтин
PDB rendering based on 1v7m.PDB rendering based on 1v7m.
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB

1V7M, 1V7N

Идентификаторы
Символ THPO ; MGDF; MKCSF; ML; MPLLG; THCYT1; TPO
Внешние ID OMIM: 600044 MGI: 101875 HomoloGene: 398 ChEMBL: 1293256 GeneCards: Ген THPO
Генная онтология
Функция • cytokine activity

• hormone activity

• growth factor activity
Компонент клетки • extracellular space
Биологический процесс • positive regulation of protein phosphorylation

• multicellular organismal development
• blood coagulation
• cell proliferation
• myeloid cell differentiation
• platelet activation
• thrombopoietin-mediated signaling pathway
• positive regulation of megakaryocyte differentiation
• positive regulation of protein kinase B signaling

• positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade
Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 7066 21832
Ensembl ENSG00000090534 ENSMUSG00000022847
UniProt P40225 P40226
RefSeq (мРНК) NM_000460 NM_001173505
RefSeq (белок) NP_000451 NP_001166976
Локус (UCSC) Chr 3:
184.09 – 184.1 Mb		 Chr 16:
20.73 – 20.73 Mb
Поиск в PubMed Искать Искать

Тромбопоэтин — белок, известный также как фактор роста и развития мегакариоцитов. Тромбопоэтин - это гликопротеиновый гормон, производимый, главным образом, печенью, в меньшей степени — в почках и поперечно-полосатой мускулатуре, регулирующий выработку тромбоцитов костным мозгом. Стимулирует выработку и дифференцировку мегакариоцитов, клеток костного мозга. Мегакариоцитопоэз — это процесс клеточного развития, приводящий к выработке тромбоцитов. Белок является лигандом для MLP/C_MPL, продукта миелопролиферативного вирусного онкогена лейкемии.

Открытие[править | править код]

Тромбопоэтин был клонирован пятью независимыми группами в 1994 году. Гипотезы о его функциях были выдвинуты ещё более 30 лет назад, задолго до идентификации. В самых ранних публикациях тромбопоэтин был описан как лиганд мембранного рецептора с-Mpl. Тромбопоэтин входит в состав 1-го класса кроветворных цитокинов. Было доказано, что тромбопоэтин является основным регулятором мегакариоцитопоэза, то есть образования новых тромбоцитов.

Генетика[править | править код]

Ген тромбопоэтина (у человека — THPO) располагается на длинном (q) плече 3-й хромосомы человека, в локусе 3q26.3-27. Мутации этого гена могут приводить к наследственной форме тромбоцитоза и некоторым случаям лейкемии. Первый участок из 155 аминокислот имеет заметную степень гомологии с эритропоэтином.

Функции и регуляция[править | править код]

В печени тромбопоэтин производится паренхимными клетками и синусоидальными эндотелиальными клетками; в почках -- проксимальными клетками извитых канальцев. Вместе с этим тромбопоэтин производится клетками поперечно-полосатых мышц и стромальными клетками костного мозга. В печени его производство увеличивается за счёт фактора стимуляции В-клеток 6. Физиологически именно печень и стромальные клетки костного мозга являются важнейшими участками производства тромбопоэтина. Тромбопоэтин регулирует дифференцировку мегакариоцитов и тромбоцитов, но исследования с помощью удаления рецепторов тромбопоэтина показывают, что его воздействие на гемопоэз более разносторонне.

Регуляция его действия с помощью отрицательной обратной связи отлична от таковой для большинства гормонов: эффектор непосредственно регулирует гормон. Тромбопоэтин связывается с mpl (CD 110) рецептором на поверхности тромбоцитов и уничтожается. Таким образом уменьшается воздействие гормона на мегакариоциты. Следовательно, повышение и понижение концентрации тромбоцитов регулирует уровень тромбопоэтина. Низкий уровень тромбоцитов приводит к увеличению воздействия тромбопоэтина на недифференцированные клетки костного мозга; приводит к дифференцировке и дальнейшему развитию этих клеток. С другой стороны, высокая концентрация тромбоцитов приводит к ингибированию этого воздействия.

Рецептор тромбопоэтина также известен как белок миелопролиферативной лейкемии или CD110 (Cluster of Differentiation 110).  У человека кодируется онкогеном MPL (myeloproliferative leukemia virus).

В 1990 году онкоген (v-mpl) был выделен из вируса мышиной миелопролиферативной лейкемии, который  был способен иммортализовать стволовые клетки костного мозга разного происхождения (обеспечить их неограниченно долгое деление). Впоследствии был обнаружен гомолог этого онкогена в человеческом геноме.

Терапевтическое применение[править | править код]

Несмотря на многочисленные испытания, тромбопоэтин не используется в терапии. В теории его можно применять для заготовки донорских тромбоцитов[1], а также для восстановления числа тромбоцитов после миелосупрессивной химиотерапии[2].

Исследования модифицированных рекомбинантных форм фактора роста и дифференцировки мегакариоцитов (ФРДМ) были остановлены, когда у здоровых добровольцев были обнаружены аутоиммунные антитела, а позже у добровольцев была выявлена тромбоцитопения[3].

Вместо тромбопоэтина используются препараты, которые воздействуют на его рецепторы, в частности, для лечения иммунной тромбоцитопении[4].

Romiplostim[править | править код]

Ромиплостим[5][6], торговое название Энплейт (Nplate), представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО-рецептор-связывающих фрагмента[7].

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного тромбопоэтина. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрёстной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным тромбопоэтином.

Eltrombopag[править | править код]

Элтромбопаг[8][9], торговое название Револейд (Revolade), взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоээтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга[10].

Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием АДФ и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Примечания[править | править код]

  1. ↑ Kuter D. J., Goodnough L. T., Romo J., DiPersio J., Peterson R., Tomita D., Sheridan W., McCullough J. Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors. (англ.) // Blood. — 2001. — Vol. 98, no. 5. — P. 1339—1345. — doi:10.1182/blood.V98.5.1339. — PMID 11520780.
  2. ↑ Kaushansky K. Lineage-specific hematopoietic growth factors. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2006. — Vol. 354, no. 19. — P. 2034—2045. — doi:10.1056/NEJMra052706. — PMID 16687716.
  3. ↑ Li J., Yang C., Xia Y., Bertino A., Glaspy J., Roberts M., Kuter D. J. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. (англ.) // Blood. — 2001. — Vol. 98, no. 12. — P. 3241—3248. — doi:10.1182/blood.V98.12.3241. — PMID 11719360.
  4. ↑ Imbach P., Crowther M. Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2011. — Vol. 365, no. 8. — P. 734—741. — doi:10.1056/NEJMct1014202. — PMID 21864167.
  5. ↑ Энплейт. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  6. ↑ Chalmers S., Tarantino M. D. Romiplostim as a treatment for immune thrombocytopenia: a review. (англ.) // Journal of blood medicine. — 2015. — Vol. 6. — P. 37—44. — doi:10.2147/JBM.S47240. — PMID 25632241.
  7. ↑ FDA Approves Nplate™ for Long-Term Treatment of Adult Chronic ITP // Amgen Inc. Aug. 22, 2008. Дата обращения: 4 апреля 2015. Архивировано 10 октября 2015 года.
  8. ↑ Револейд. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  9. ↑ Park R. Eltrombopag: a new treatment option for chronic refractory adult immune thrombocytopenia. (англ.) // Blood research. — 2015. — Vol. 50, no. 1. — P. 1—2. — doi:10.5045/br.2015.50.1.1. — PMID 25830121.
  10. ↑ FDA approves Promacta® (eltrombopag), the first oral medication to increase platelet production for people with serious blood disorder Архивная копия от 9 апреля 2015 на Wayback Machine // GlaxoSmithKline group, 20 November 2008

Ссылки[править | править код]

  • a b c d e f g h Kaushansky K (2006). «Lineage-specific hematopoietic growth factors». N. Engl. J. Med. 354 (19): 2034-45.[1]
  • «Entrez Gene: THPO thrombopoietin (myeloproliferative leukemia virus oncogene ligand, megakaryocyte growth and development factor)»[2]
  • Online 'Mendelian Inheritance in Man'[3]
  • Kuter DJ, Goodnough LT, Romo J, et al. (2001). «Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors»[4]
  • Li J, Yang C, Xia Y, Bertino A, Glaspy J, Roberts M, Kuter DJ (December 2001). «Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin».[5]
  • Imbach P, Crowther M (August 2011). «Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia». N. Engl. J. Med. 365 (8): 734-41.[6]
  • Nakamura T, Miyakawa Y, Miyamura A, et al. (2006). «A novel nonpeptidyl human c-Mpl activator stimulates human megakaryopoiesis and thrombopoiesis»[7]
  • Jenkins JM, Williams D, Deng Y, et al. (2007). «Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist»[8]
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Тромбопоэтин&oldid=124854387