Просмотр кода страницы Фактор фон Виллебранда

{{Другие значения|Виллебранд (значения)}}
{{Локус|12|p|13.3|gene=VWF|display=title}}
{{белок
|Name= Фактор фон Виллебранда
|caption=
| image = PBB Protein VWF image.jpg
| width = 
| HGNCid = 12726
| Symbol = VWF 
| AltSymbols = 
| EntrezGene = 7450
| OMIM = 193400
| RefSeq = NM_000552
| UniProt = P04275
| PDB = 
| ECnumber = 
| Chromosome = 12
| Arm = p
| Band = 13.3
| LocusSupplementaryData =
}}

'''Фактор фон Виллебранда''' ({{lang-en|von Willebrand factor, VWF}}) — [[Белок|гликопротеин]] [[Плазма крови|плазмы крови]], играющий важную роль в [[гемостаз]]е, а именно обеспечивающий прикрепление [[тромбоцит]]ов к участку повреждённого [[Кровеносные сосуды|сосуда]]. Кодируется [[ген]]ом ''VWF'', расположенным на [[12-я хромосома человека|12-й хромосоме]]. Нехватка или дефекты фактора фон Виллебранда приводят к развитию [[Болезнь Виллебранда|болезни Виллебранда]] и многих других заболеваний, в числе которых {{iw|Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура|тромботическая пурпура|en|Thrombotic thrombocytopenic purpura}}, {{нп5|синдром Гейде||en|Heyde's syndrome}} и {{нп5|гемолитико-уремический синдром||en|Hemolytic-uremic syndrome}}.

== Ген ==
Фактор фон Виллебранда кодируется геном ''VWF'', расположенным на коротком плече 12-й [[хромосомы]] в [[локус]]е 13.3 (с 5 948 874-й по 6 124 670-ю [[Спаренные основания|пару оснований]]). Известно более 300 [[Мутации|мутаций]] гена ''VWF'', приводящих к болезни Виллебранда<ref name="gen">{{cite web |url=http://ghr.nlm.nih.gov/gene/VWF |title=Genetics Home Reference: ''VWF'' |access-date=2016-01-08 |archive-date=2015-12-22 |archive-url=https://web.archive.org/web/20151222190716/http://ghr.nlm.nih.gov/gene/VWF |deadlink=no }}</ref>.

== Биохимия ==
=== Синтез ===
VWF — крупный мультимерный [[гликопротеин]] плазмы крови, который постоянно производится в виде ультра-крупных мультимеров [[Клетка (биология)|клетками]] [[Эндотелий|эндотелия]] (в [[Тельца Вайбеля — Паладе|тельцах Вайбеля — Паладе]]), [[Мегакариоциты|мегакариоцитами]] (α-гранулы тромбоцитов) и субэндотелиальной [[Соединительная ткань|соединительной тканью]]<ref name="r99" />.

=== Структура ===
[[Мономер]] VWF представляет собой белок, состоящий из 2050 [[Аминокислоты|аминокислотных]] [[Остаток (биохимия)|остатков]]. Каждый мономер содержит ряд [[Домен белка|доменов]], выполняющих специфические функции; среди них стоит особо выделить:
* домен D'/D3 ({{нп5|домен типа D фактора фон Виллебранда||en|Von Willebrand factor type D domain}}), который связывается с [[Фактор свёртывания крови VIII|фактором свёртывания крови VIII]]; 
* домен А1, который связывается с [[Гликопротеин Ib|гликопротеином Ib]] тромбоцитов, [[гепарин]]ом и, возможно, [[коллаген]]ом;
* домен А3 ({{нп5|домен типа A фактора фон Виллебранда||en|Von Willebrand factor type A domain}}), который связывается с коллагеном;
* домен С1, в котором [[Мотив (молекулярная биология)|мотив]] [[аргинин]]-[[глицин]]-[[аспартат]] (RGD) связывается с тромбоцитарным [[интегрин]]ом α<sub>IIb<sub>β<sub>3</sub></sub></sub> при активации тромбоцитов;
* домен «цистеиновый узел», располагается на [[C-конец|С-конце]] белка ({{нп5|домен типа C фактора фон Виллебранда||en|Von Willebrand factor type C domain}}). Такой домен имеется также у [[Тромбоцитарный фактор роста|тромбоцитарного фактора роста]] (PDGF), [[Трансформирующий ростовой фактор бета (TGF-beta)|трансформирующего фактора роста β]] (TGFβ) и человеческого [[Хорионический гонадотропин|хорионического гонадотропина]] β (βHCG)<ref name="r99" />.

После синтеза мономеры подвергаются {{нп5|N-гликозилирование|N-гликозилированию|en|N-linked glycosylation}}, собираются в [[димер]]ы в [[Эндоплазматический ретикулум|эндоплазматическом ретикулуме]] и в мультимеры в [[Аппарат Гольджи|аппарате Гольджи]] путём образования [[Дисульфидная связь|дисульфидных мостиков]] между остатками [[цистеин]]а. Димеризацию осуществляют белковые дисульфидизомеразы<ref>{{cite pmid|26670633}}</ref>. VWF — один из немногих белков, несущих антигены {{нп5|Система групп крови ABO|системы групп крови ABO|en|ABO blood group system}}<ref name="r99" />.

Мультимеры VWF могут быть очень крупными: состоять из более чем 80 [[Белковая субъединица|субъединиц]] массой 250 кДа каждая и иметь массу более 20 000 [[Дальтон (единица измерения)|кДа]]. Функциональны только крупные мультимеры<ref name="r99" />.

[[Файл:VWF.svg|center|thumb|700px|Мономеры и мультимеры VWF]]

=== Катаболизм ===
Биологическое разрушение ([[катаболизм]]) фактора фон Виллебранда осуществляет в основном [[фермент]] {{нп5|ADAMTS13||en|ADAMTS13}} — {{нп5|металлопротеиназа||en|Metalloproteinase}}, которая [[Протеолиз|разрезает]] VWF между остатками [[тирозин]]а 842 и [[метионин]]а 843 в домене А2. Это приводит к распаду мультимеров на мелкие составляющие, которые разрушаются другими пептидазами<ref>{{cite pmid|15774620}}</ref>.

== Функции ==
Фактор фон Виллебранда играет важную роль в прикреплении тромбоцитов к местам повреждения сосудов, связываясь с другими белками, прежде всего фактором свёртывания крови VIII. Фактор свёртывания крови VIII связан с VWF, когда в неактивном состоянии циркулирует по кровотоку, и быстро разрушается, когда не связан с VWF. Связь фактора VIII с VWF разрушается под действием [[тромбин]]а. Кроме того, VWF связывается с коллагеном ({{нп5|Коллаген типа I альфа 1|типа 1 альфа 1|en|Collagen, type I, alpha 1}}<ref>{{cite pmid|3490481}}</ref>), в том числе тогда, когда он соприкасается с эндотелиальными клетками в результате повреждения сосуда. Показано, что в связывании VWF с коллагеном имеет место эффект [[Кооперативность|кооперативности]]<ref>{{cite pmid|26179989}}</ref>. VWF связывается с [[Гликопротеин Ib|гликопротеином Ib]], когда он формирует комплекс с гликопротеинами [[Гликопротеин IX|IX]] и V. Это связывание может происходить в любых условиях, однако оно наиболее сильно в условиях сильного [[Напряжение сдвига|напряжения сдвига]], то есть при быстром движении крови в узких сосудах. Наконец, VWF связывается с другими [[Клеточный рецептор|рецепторами]] тромбоцитов, когда они активированы, например, тромбином (то есть когда уже произошла стимуляция [[Коагуляция (гематология)|коагуляции]])<ref name="r99" />.

Таким образом, VWF играет важную роль в свёртывании (коагуляции) [[Кровь|крови]], поэтому его недостаток или дисфункция увеличивает склонность к кровотечениям, особенно в [[Ткань (биология)|тканях]], в которых наблюдается высокая скорость кровотока в узких сосудах. В этих условиях VWF разворачивается, уменьшая скорость движения тромбоцитов<ref name="r99" />. Скорость [[Фолдинг белка|рефолдинга]] домена А2 VWF увеличивается в присутствии ионов кальция, благодаря чему VWF может функционировать как сенсор напряжения сдвига<ref>{{cite pmid|21750539}}</ref>.

== Клиническое значение ==
Наследственные или приобретённые дефекты фактора фон Виллебранда приводят к болезни Виллебранда — [[Геморрагический диатез|геморрагическому диатезу]] [[Кожа|кожи]] и [[Слизистая оболочка|слизистых оболочек]], который выражается в [[Носовое кровотечение|носовых кровотечениях]], [[Меноррагия|меноррагии]] и {{нп5|Желудочно-кишечное кровотечение|желудочно-кишечных кровотечениях|en|Gastrointestinal bleeding}}. Точка возникновения мутации определяет степень выраженности [[симптом]]ов геморрагического диатеза<ref>{{cite pmid|16889557}}</ref>. Выделяют три типа болезни Виллебранда (I, II и III), а тип II, в свою очередь, делится на несколько подтипов. Большая часть случаев болезни Виллебранда носит наследственный характер, однако болезнь может быть и приобретённой. Так, [[стеноз аортального клапана]] связан с болезнью Виллебранда типа IIA и потому приводит к желудочно-кишечным кровотечениям; такое связанное заболевание получило название синдрома Гейде ({{lang-en|Heyde's syndrome}})<ref>{{cite pmid|12878741}}</ref>.

При тромботической пурпуре и уремическо-гемолитическом синдроме наблюдается недостаток фермента ADAMTS13 или его подавление [[антитела]]ми. Это приводит к снижению разрушения ультра-крупных мультимеров VWF и {{нп5|Микроангиопатическая гемолитическая анемия|микроангиопатической гемолитической анемии|en|Microangiopathic hemolytic anemia}}, при которой в узких сосудах накапливаются [[фибрин]] и тромбоциты, из-за чего происходит некроз капилляров. При тромботической пурпуре поражается в основном [[мозг]], а при уремико-гемолитическом синдроме — [[Почка (анатомия)|почки]]<ref>{{cite pmid|14727254}}</ref>.

Высокий уровень VWF в крови характерен для людей, которые пережили первый ишемический [[инсульт]] в результате сворачивания крови. ADAMTS13 с этим не связана, и единственным значимым генетическим фактором в случае такого инсульта может быть [[группа крови]] пациента<ref>{{cite pmid|16990571}}</ref>.

== История изучения ==
Фактор назван по имени [[Финляндия|финского]] врача [[Виллебранд, Эрик Адольф фон|Эрика Адольфа фон Виллебранда]] (1870—1949), который в 1924 году описал наследственное заболевание крови (позже ставшее известным как болезнь Виллебранда) в нескольких семьях с [[Аландские острова|Аландских островов]]. Члены этих семей имели склонность к кровотечениям из кожи и слизистых (включая меноррангию). Хотя фон Виллебранд не смог установить причину болезни, он сумел отличить её от [[Гемофилия|гемофилии]] и других форм геморрагических диатезов<ref>{{cite pmid|10444294}}</ref>. В 1950-х годах было показано, что болезнь Виллебранда обусловлена нехваткой фактора плазмы крови, а не нарушением функционирования тромбоцитов, а в 1970-х годах был {{нп5|Очистка белка|выделен|en|Protein purification}} фактор фон Виллебранда<ref name="r99">{{cite pmid|9759493}}</ref>.

== Примечания ==
{{Примечания|2}}

== Литература ==
* {{cite pmid|26705879}}
* {{cite pmid|26702279}}
* {{cite pmid|26640545}}

[[Категория:Гематология]]
{{Добротная статья|Молекулярная биология}}