Эта статья входит в число добротных статей

Фактор фон Виллебранда

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к: навигация, поиск

Локус: Локус 12p13.3

Фактор фон Виллебранда
PBB Protein VWF image.jpg
Обозначения
Символы VWF
Entrez Gene 7450
HGNC 12726
OMIM 193400
RefSeq NM_000552
UniProt P04275
Другие данные
Локус 12-я хр., 12p13.3

Фактор фон Виллебранда (англ. von Willebrand factor, VWF) — гликопротеин плазмы крови, играющий важную роль в гемостазе, а именно обеспечивающий прикрепление тромбоцитов к участку повреждённого сосуда. Кодируется геном VWF, расположенным на 12-й хромосоме. Нехватка или дефекты фактора фон Виллебранда приводят к развитию болезни Виллебранда и многих других заболеваний, в числе которых тромботическая пурпура[en], синдром Гейде[en] и уремическо-гемолитический синдром[en].

Ген[править | править вики-текст]

Фактор фон Виллебранда кодируется геном VWF, расположенным на коротком плече 12-й хромосомы в локусе 13.3 (с 5 948 874-й по 6 124 670-ю пару оснований). Известно более 300 мутаций гена VWF, приводящих к болезни Виллебранда[1].

Биохимия[править | править вики-текст]

Синтез[править | править вики-текст]

VWF — крупный мультимерный гликопротеин плазмы крови, который постоянно производится в виде ультра-крупных мультимеров клетками эндотелиятельцах Вайбеля — Паладе), мегакариоцитами (α-гранулы тромбоцитов) и субэндотелиальной соединительной тканью[2].

Структура[править | править вики-текст]

Мономер VWF представляет собой белок, состоящий из 2050 аминокислотных остатков. Каждый мономер содержит ряд доменов, выполняющих специфические функции; среди них стоит особо выделить:

После синтеза мономеры подвергаются N-гликозилированию[en], собираются в димеры в эндоплазматическом ретикулуме и в мультимеры в аппарате Гольджи путём образования дисульфидных мостиков между остатками цистеина. Димеризацию осуществляют белковые дисульфидизомеразы[3]. VWF — один из немногих белков, несущих антигены системы групп крови ABO[en][2].

Мультимеры VWF могут быть очень крупными: состоять из более чем 80 субъединиц массой 250 кДа каждая и иметь массу более 20 000 кДа. Функциональны только крупные мультимеры[2].

Мономеры и мультимеры VWF

Катаболизм[править | править вики-текст]

Биологическое разрушение (катаболизм) фактора фон Виллебранда осуществляет в основном фермент ADAMTS13[en]металлопротеиназа[en], которая разрезает VWF между остатками тирозина 842 и метионина 843 в домене А2. Это приводит к распаду мультимеров на мелкие составляющие, которые разрушаются другими пептидазами[4].

Функции[править | править вики-текст]

Фактор фон Виллебранда играет важную роль в прикреплении тромбоцитов к местам повреждения сосудов, связываясь с другими белками, прежде всего фактором свёртывания крови VIII. Фактор свёртывания крови VIII связан с VWF, когда в неактивном состоянии циркулирует по кровотоку, и быстро разрушается, когда не связан с VWF. Связь фактора VIII с VWF разрушается под действием тромбина. Кроме того, VWF связывается с коллагеном (типа 1 альфа 1[en][5]), в том числе тогда, когда он соприкасается с эндотелиальными клетками в результате повреждения сосуда. Показано, что в связывании VWF с коллагеном имеет место эффект кооперативности[6]. VWF связывается с гликопротеином Ib[en], когда он формирует комплекс с гликопротеинами IX[en] и V. Это связывание может происходить в любых условиях, однако оно наиболее сильно в условиях сильного напряжения сдвига, то есть при быстром движении крови в узких сосудах. Наконец, VWF связывается с другими рецепторами тромбоцитов, когда они активированы, например, тромбином (то есть когда уже произошла стимуляция коагуляции)[2].

Таким образом, VWF играет важную роль в свёртывании (коагуляции) крови, поэтому его недостаток или дисфункция увеличивает склонность к кровотечениям, особенно в тканях, в которых наблюдается высокая скорость кровотока в узких сосудах. В этих условиях VWF разворачивается, уменьшая скорость движения тромбоцитов[2]. Скорость рефолдинга домена А2 VWF увеличивается в присутствии ионов кальция, благодаря чему VWF может функционировать как сенсор напряжения сдвига[7].

Клиническое значение[править | править вики-текст]

Наследственные или приобретённые дефекты фактора фон Виллебранда приводят к болезни Виллебранда — геморрагическому диатезу[en]* кожи и слизистых оболочек, который выражается в носовых кровотечениях, меноррангии[en] и желудочно-кишечных кровотечениях[en]. Точка возникновения мутации определяет степень выраженности симптомов геморрагического диатеза[8]. Выделяют три типа болезни Виллебранда (I, II и III), а тип II, в свою очередь, делится на несколько подтипов. Большая часть случаев болезни Виллебранда носит наследственный характер, однако болезнь может быть и приобретённой. Так, стеноз аортального клапана связан с болезнью Виллебранда типа IIA и потому приводит к желудочно-кишечным кровотечениям; такое связанное заболевание получило название синдрома Гейде (англ. Heyde's syndrome)[9].

При тромботической пурпуре и уремическо-гемолитическом синдроме наблюдается недостаток фермента ADAMTS13 или его подавление антителами. Это приводит к снижению разрушения ультра-крупных мультимеров VWF и микроангиопатической гемолитической анемии[en], при которой в узких сосудах накапливаются фибрин и тромбоциты, из-за чего происходит некроз капилляров. При тромботической пурпуре поражается в основном мозг, а при уремико-гемолитическом синдроме — почки[10].

Высокий уровень VWF в крови характерен для людей, которые пережили первый ишемический инсульт в результате сворачивания крови. ADAMTS13 с этим не связана, и единственным значимым генетическим фактором в случае такого инсульта может быть группа крови пациента[11].

История изучения[править | править вики-текст]

Фактор назван по имени финского врача Эрика Адольфа фон Виллебранда[en] (1870—1949), который в 1924 году описал наследственное заболевание крови (позже ставшее известным как болезнь Виллебранда) в нескольких семьях с Аландских островов. Члены этих семей имели склонность к кровотечениям из кожи и слизистых (включая меноррангию). Хотя фон Виллебранд не смог установить причину болезни, он сумел отличить её от гемофилии и других форм геморрагических диатезов[12]. В 1950-х годах было показано, что болезнь Виллебранда обусловлена нехваткой фактора плазмы крови, а не нарушением функционирования тромбоцитов, а в 1970-х годах был выделен[en] фактор фон Виллебранда[2].

Примечания[править | править вики-текст]

  1. Genetics Home Reference: VWF.
  2. 1 2 3 4 5 6 7 Sadler J. E. Biochemistry and genetics of von Willebrand factor. (англ.) // Annual review of biochemistry. — 1998. — Vol. 67. — P. 395—424. — DOI:10.1146/annurev.biochem.67.1.395. — PMID 9759493. исправить
  3. Lippok S., Kolsek K., Löf A., Eggert D., Vanderlinden W., Müller J. P., König G., Obser T., Röhrs K., Schneppenheim S., Budde U., Baldauf C., Aponte-Santamaría C., Gräter F., Schneppenheim R., Rädler J. O., Brehm M. A. Von Willebrand factor is dimerized by protein disulfide isomerase. (англ.) // Blood. — 2015. — DOI:10.1182/blood-2015-04-641902. — PMID 26670633. исправить
  4. Levy G. G., Motto D. G., Ginsburg D. ADAMTS13 turns 3. (англ.) // Blood. — 2005. — Vol. 106, no. 1. — P. 11—17. — DOI:10.1182/blood-2004-10-4097. — PMID 15774620. исправить
  5. Pareti F. I., Fujimura Y., Dent J. A., Holland L. Z., Zimmerman T. S., Ruggeri Z. M. Isolation and characterization of a collagen binding domain in human von Willebrand factor. (англ.) // The Journal of biological chemistry. — 1986. — Vol. 261, no. 32. — P. 15310—15315. — PMID 3490481. исправить
  6. Heidari M., Mehrbod M., Ejtehadi M. R., Mofrad M. R. Cooperation within von Willebrand factors enhances adsorption mechanism. (англ.) // Journal of the Royal Society, Interface / the Royal Society. — 2015. — Vol. 12, no. 109. — P. 20150334. — DOI:10.1098/rsif.2015.0334. — PMID 26179989. исправить
  7. Jakobi A. J., Mashaghi A., Tans S. J., Huizinga E. G. Calcium modulates force sensing by the von Willebrand factor A2 domain. (англ.) // Nature communications. — 2011. — Vol. 2. — P. 385. — DOI:10.1038/ncomms1385. — PMID 21750539. исправить
  8. Sadler J. E., Budde U., Eikenboom J. C., Favaloro E. J., Hill F. G., Holmberg L., Ingerslev J., Lee C. A., Lillicrap D., Mannucci P. M., Mazurier C., Meyer D., Nichols W. L., Nishino M., Peake I. R., Rodeghiero F., Schneppenheim R., Ruggeri Z. M., Srivastava A., Montgomery R. R., Federici A. B. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. (англ.) // Journal of thrombosis and haemostasis : JTH. — 2006. — Vol. 4, no. 10. — P. 2103—2114. — DOI:10.1111/j.1538-7836.2006.02146.x. — PMID 16889557. исправить
  9. Vincentelli A., Susen S., Le Tourneau T., Six I., Fabre O., Juthier F., Bauters A., Decoene C., Goudemand J., Prat A., Jude B. Acquired von Willebrand syndrome in aortic stenosis. (англ.) // The New England journal of medicine. — 2003. — Vol. 349, no. 4. — P. 343—349. — DOI:10.1056/NEJMoa022831. — PMID 12878741. исправить
  10. Moake J. L. von Willebrand factor, ADAMTS-13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. (англ.) // Seminars in hematology. — 2004. — Vol. 41, no. 1. — P. 4—14. — PMID 14727254. исправить
  11. Bongers T. N., de Maat M. P., van Goor M. L., Bhagwanbali V., van Vliet H. H., Gómez Garc E. B., Dippel D. W., Leebeek F. W. High von Willebrand factor levels increase the risk of first ischemic stroke: influence of ADAMTS13, inflammation, and genetic variability. (англ.) // Stroke; a journal of cerebral circulation. — 2006. — Vol. 37, no. 11. — P. 2672—2677. — DOI:10.1161/01.STR.0000244767.39962.f7. — PMID 16990571. исправить
  12. Von Willebrand E. A. Hereditary pseudohaemophilia. (англ.) // Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. — 1999. — Vol. 5, no. 3. — P. 223—231. — PMID 10444294. исправить

Литература[править | править вики-текст]