Просмотр кода страницы BRCA1

{{Ген}}
'''''BRCA1''''' и '''BRCA1''' — человеческий [[ген]] и кодируемый им [[Белки|белок]]<ref><cite class="citation web">Hamel PJ (2007-05-29). </cite></ref>. Используются следующие обозначения: ''BRCA1'', косой шрифт для гена и BRCA1, прямой шрифт для протеина. Официальное название ('''breast cancer 1''') поддерживается HGNC. [[Гомология (биология)|Гомологи]], ''Brca1'' и Brca1 известны у других [[Млекопитающие|млекопитающих]]<ref name="OrthoMaM"><cite class="citation web">[http://www.orthomam.univ-ontp2.fr/orthomam/data/cds/detailMarkers/ENSG00000139618_BRCA2.xml «OrthoMaM phylogenetic marker: BRCA2 coding sequence»]{{Недоступная ссылка|date=лютий 2019|bot=InternetArchiveBot}}.</cite></ref>. ''BRCA1'' является человеческим [[Ген-супрессор опухолей|геном-супрессором опухолей]]<ref name="pmid10193517"><cite class="citation journal">Duncan JA, Reeves JR, Cooke TG (October 1998). </cite></ref><ref name="pmid15546503"><cite class="citation journal">Yoshida K, Miki Y (November 2004). </cite></ref>; ген и [[Белки|протеин]], из него экспрессируемые отвечают за [[Репарация ДНК|репарацию ДНК]]<ref name="CAP"><cite class="citation web">Check W (2006-09-01). </cite></ref>.

BRCA1 и BRCA2 экспрессируются в тканях [[Женская грудь|молочных желез]] и других органов, где они участвуют в [[Репарация ДНК|устранении повреждений ДНК]] или в уничтожении клеток, в которых репарация ДНК невозможна. Эти белки ответственны за восстановление поврежденных [[Хромосома|хромосом]] с особой ролью в ремонте двуцепных разрывов ([[Репарация ДНК|DNA]] double-strand breaks)<ref name="Friedenson2007"><cite class="citation journal">Friedenson B (August 2007). </cite></ref><ref name="scivee.tv"><cite class="citation web">Friedenson B (2008-06-08). </cite></ref>. Если ''BRCA1'' или ''BRCA2'' повреждены мутациями, блокируется процесс ремонта ДНК, что повышает риск возникновения [[Рак молочной железы|рака молочной железы]]<ref name="urlBreast and Ovarian Cancer Genetic Screening"><cite class="citation web">[http://www.pamf.org/health/guidelines/geneticscreening.html «Breast and Ovarian Cancer Genetic Screening»] {{Wayback|url=http://www.pamf.org/health/guidelines/geneticscreening.html |date=20081004080235 }}. </cite></ref><ref name="pmid17683622"><cite class="citation journal">Friedenson B (2007). </cite></ref>.

Способ скрининга пациентов на вероятность развития [[Рак молочной железы|рака молочной железы]] в будущем из-за мутации ''BRCA1'' и ''BRCA2'' был запатентован компанией [[Myriad Genetics]]<ref name="US_5747282"><span class="citation patent" id="CITEREFSkolnick_HS.2C_Goldgar_DE.2C_Miki_Y.2C_Swenson_J.2C_Kamb_A.2C_Harshman_KD.2C_Shattuck-Eidens_DM.2C_Tavtigian_SV.2C_Wiseman_RW.2C_Futreal_PA1998">[http://worldwide.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX=US5747282 US patent 5747282], Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, «7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene», issued 1998-05-05, assigned to Myriad Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, and University of Utah Research Foundation</span><span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Apatent&rft.number=5747282&rft.cc=US&rft.title=7Q-linked+breast+and+ovarian+cancer+susceptibility+gene&rft.inventor=Skolnick+HS%2C+Goldgar+DE%2C+Miki+Y%2C+Swenson+J%2C+Kamb+A%2C+Harshman+KD%2C+Shattuck-Eidens+DM%2C+Tavtigian+SV%2C+Wiseman+RW%2C+Futreal+PA&rft.assignee=Myriad+Genetics%2C+Inc.%2C+The+United+States+of+America+as+represented+by+the+Secretary+of+Health+and+Human+Services%2C&rft.date=1998-05-05&rft.appldate=1995-06-07"> </span></ref><ref name="US_5837492"><span class="citation patent" id="CITEREFTavtigian_SV.2C_Kamb_A.2C_Simard_J.2C_Couch_F.2C_Rommens_JM.2C_Weber_BL1998">[http://worldwide.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX=US5837492 US patent 5837492], Tavtigian SV, Kamb A, Simard J, Couch F, Rommens JM, Weber BL, «Chromosome 13-linked breast cancer susceptibility gene», issued 1998-11-17, assigned to Myriad Genetics, Inc., Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership, Trustees of the University of Pennsylvania</span><span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Apatent&rft.number=5837492&rft.cc=US&rft.title=Chromosome+13-linked+breast+cancer+susceptibility+gene&rft.inventor=Tavtigian+SV%2C+Kamb+A%2C+Simard+J%2C+Couch+F%2C+Rommens+JM%2C+Weber+BL&rft.assignee=Myriad+Genetics%2C+Inc.%2C+Endo+Recherche%2C+Inc.%2C+HSC+Research+%26+Development+Limited+Partnership%2C+Trustees+of+the+University+of+Pennsylvania&rft.date=1998-11-17&rft.appldate=1996-04-29"> </span></ref>. Благодаря этой технологии Myriad прошла путь от [[стартап]]а, основанного в 1994 году, до крупной компании со штатом в 1200 работников и годовой прибылью $500 млн в 2012 году<ref name="MyriadInvestorPage">[http://investor.myriad.com/index.cfm Myriad Investor Page—see «Myriad at a glance»] {{Архивировано|url=https://web.archive.org/web/20121018224334/http://investor.myriad.com/index.cfm|date=2012-10-18}} accessed October 2012</ref>. Возникало много споров по поводу высокой стоимости диагностики и невозможности проводить аналогичные тесты в других лабораториях; это привело к эпохальному судебному процессу «Ассоциация молекулярной патологии против Myriad Genetics» ([[:en:Association for Molecular Pathology v. Myriad Genetics, Inc.|''Association for Molecular Pathology vs.'' ''Myriad Genetics]])''<ref name="SchwartzNYTimes"><cite class="citation web">Schwartz J (2009-05-12). </cite></ref>.

BRCA1 вместе с другими супрессорами опухолей, сенсорами повреждения ДНК и сигнальными протеинами образуют многокомпонентный белковый комплекс, известный как BRCA1-ассоциированный комплекс наблюдения за геномом (BRCA1-associated genome surveillance complex, BASC)<ref name="pmid10783165"><cite class="citation journal">Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (April 2000). </cite></ref>. Белок BRCA1 ассоциируется с РНК-полимеразой II, а также через С-концевой домен взаимодействует с гистон-деацетилазным комплексом. Таким образом, этот белок играет роль в транскрипции, [[Репарация ДНК|репарации]] двухцепных разрывов в ДНК<ref name="pmid17683622" />, [[Убиквитин|убиквитинировании]] и других процессах<ref name="Starita2003"><cite class="citation journal">Starita LM, Parvin JD (2003). </cite></ref>.
[[Файл:BRCA1partB.png|альт=text|мини|500x500пкс| Карта доменов BRCA1; показаны домены цинковый палец — RING, сериновый домен (serine containing domain, SCD), а также BRCT. Черные горизонтальные линии показывают участки, через которые BRCA1 взаимодействует с другими белками (названия белков — над линиями). Красные круги обозначают места [[Посттрансляционная модификация|фосфориляции]]<ref name="pmid22737296"><cite class="citation journal">Clark SL, Rodriguez AM, Snyder RR, Hankins GD, Boehning D (April 2012). </cite></ref>.]]
Энзим BRCA1 человека содержит четыре основных домена: цинковый палец Znf C3HC4, сериновый домен BRCA1 и два BRCT домена.

== Сведения о гене ==
Человеческий ген ''BRCA1'' расположен на длинном плече [[17-я хромосома человека|хромосомы 17]], область 2 полоса 1, от [[Спаренные основания|пары оснований]] 41,196,312 до пары оснований 41,277,500 (билд генома GRCh37/hg19)<ref>National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/672 EntrezGene reference information for BRCA1 breast cancer 1, early onset (Homo sapiens)] {{Wayback|url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/672 |date=20160303193022 }}</ref>. Гомологи ''BRCA1''<ref name="OrthoMaM" /> были идентифицированы у большинства [[Млекопитающие|млекопитающих,]] геномы которых были секвенированы.

== Открытие ==
Первые доказательства существования гена кодирующего ДНК-репарирующий энзим, приводящий к возникновению рака молочной железы, были найдены в лаборатории Мари-Клер Кинг (Mary-Claire King) в [[Калифорнийский университет в Беркли|Университете Беркли]] в 1990 году<ref name="pmid2270482"><cite class="citation journal">Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, King MC (December 1990). </cite></ref>. После четырёх лет напряженных поисков силами многих лабораторий<ref>[http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2012/02/28/high-impact-science-tracking-down-the-brca-genes-part-1/ High-Impact Science: Tracking down the BRCA genes (Part 1)] {{Wayback|url=http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2012/02/28/high-impact-science-tracking-down-the-brca-genes-part-1/ |date=20160220074818 }} — Cancer Research UK science blog, 2012</ref> этот ген был клонирован в 1994 году учеными из [[Университет Юты|Университета Юты]], Национального Института Наук о Здоровье и Окружающей Среде (National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS) и Myriad Genetics<ref name="US_5747282" /><ref name="pmid7545954"><cite class="citation journal">Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W (October 1994). </cite></ref>.

== Структура протеина ==
Белок BRCA1 содержит следующие домены<ref name="pmid9553742"><cite class="citation journal">Paterson JW (February 1998). </cite></ref>:

* «цинковый палец» типа C3HC4 (RING finger)
* BRCA1 C-терминальный домен (BRCT)

Белок содержит также сигнальные пептиды ядерной локализации (nuclear localization signal) и ядерного экспорта (nuclear export signal)<ref name="pmid16108063"><cite class="citation journal">Henderson BR (September 2005). </cite></ref>.

=== Домен «цинковый палец» ===
BRCA1 серин-кластерный домен (serine cluster domain, SCD) расположен в районе аминокислотных остатков 1280—1524. Часть домена расположена в экзонах 11-13, в которых наблюдается высокая частота мутаций. Известные сайты фосфориляции BRCA1 сконцентрированы в SCD. Фосфориляция киназами ATM/ATR происходит как ''[[in vitro]]'' и ''[[in vivo]]''. ATM/ATR киназы активируются при [[Репарация ДНК|повреждении ДНК]] . Мутации остатков серина могут повлиять на локализацию BRCA1 возле сайтов повреждения ДНК и его ДНК-репарирующую роль<ref name="pmid22737296" /><ref><cite class="citation journal">Beckta JM, Dever SM, Gnawali N, Khalil A, Sule A, Golding SE, Rosenberg E, Narayanan A, Kehn-Hall K, Xu B, Povirk LF, Valerie K (Sep 2015). </cite></ref>.

=== Серин-кластерный домен ===
RING домен является важным элементом убиквитина E3 лигазы, которая катализирует убиквитирование протеина. [[Убиквитин]] является небольшим регуляторным протеином, регулирующим компартментализацию протеинов в клетке. BRCA1 полипептид, а именно Lys-48-связанный полиубиквитин равномерно распространены в ядре клетки в состоянии покоя. Но после начала [[Репликация ДНК|репликации ДНК]] эти белки кластеризуются в составе агрегатов, также содержащих BRCA2 и BARD1. Считается, что BARD1 принимает участие в распознавании и связывании с протеинами-мишенями для убиквитинилирования<ref name="pmid11573079"><cite class="citation journal">Baer R (October 2001). </cite></ref>. Он присоединяется к белкам и метит их для уничтожения. Убиквитирование происходит через BRCA1-объединенный белок и нарушается при хелации цинка<ref name="pmid11573085"><cite class="citation journal">Brzovic PS, Rajagopal P, Hoyt DW, King MC, Klevit RE (October 2001). </cite></ref>.

RING-мотив, домен типа «цинковый палец» обычно имеет длину в 40-60 аминокислот и содержит восемь консервативных металл-связывающих аминокислотных остатков, два квартета [[цистеин]]ов или [[гистидин]]ов, [[Комплексные соединения|координирующих]] два атома цинка<ref name="pmid11573085" />. Этот мотив содержит короткий антипараллельный [[бета-лист]], два цинк-связывающих сайта и центральную альфа-спираль. RING-домен взаимодействует с ассоциированными протеинами, в том числе с BARD1, который также имеет мотив RING, образуя гетеродимер. BRCA1 RING мотив по обе стороны окружен альфа-спиралями образованными аминокслотами номер 8-22 и 81-96 полипептида BRCA1. Он взаимодействует с гомологичным участком BARD1, образованным другим RING, окруженным двумя альфа спиралями (аминокислотные остатки номер 36-48 и 101—116). Эти четыре спирали объединяются, образуя гетеродимеризационный интерфейс, и стабилизируют BRCA1-BARD1 гетеродимер. Дополнительная стабилизация достигается взаимодействием между смежными аминокислотными остатками в обрамляющих участках и гидрофобными взаимодействиями. BARD1/BRCA1 взаимодействия нарушаются канцерогенными мутационными заменами аминокислот в BRCA1, что предполагает, что образование стабильного комплекса между этими белками является важным аспектом функционирования BRCA1 как супрессора опухолей<ref name="pmid11573085" />.

== Примечания ==
{{Примечания|2}}
[[Категория:Гены-супрессоры опухолей]]
[[Категория:Опухолевые маркеры]]
[[Категория:Страницы с непроверенными переводами]]