BRCA1
BRCA1 и BRCA1 — человеческий ген и кодируемый им протеин[5]. Используются следующие обозначения: BRCA1, косой шрифт для гена и BRCA1, прямой шрифт для протеина. Официальное название (breast cancer 1) поддерживается HGNC. Гомологи, Brca1 и Brca1 известны у других млекопитающих[6]. BRCA1 является человеческим геном-супрессором опухолей[7][8]; ген и протеин, из него экспрессируемые отвечают за репарацию ДНК[9].
BRCA1 и BRCA2 экспрессируются в тканях молочных желез и других органов, где они участвуют в устранении повреждений ДНК или в уничтожении клеток, в которых репарация ДНК невозможна. Эти белки ответственны за восстановление поврежденных хромосом с особой ролью в ремонте двуцепных разрывов (DNA double-strand breaks)[10][11]. Если BRCA1 или BRCA2 повреждены мутациями, блокируется процесс ремонта ДНК, что повышает риск возникновения рака молочной железы[12][13].
Способ скрининга пациентов на вероятность развития рака молочной железы в будущем из-за мутации BRCA1 и BRCA2 был запатентован компанией Myriad Genetics[14][15]. Благодаря этой технологии Myriad прошла путь от стартапа, основанного в 1994 году, до крупной компании со штатом в 1200 работников и годовой прибылью $500 млн в 2012 году[16]. Возникало много споров по поводу высокой стоимости диагностики и невозможности проводить аналогичные тесты в других лабораториях; это привело к эпохальному судебному процессу «Ассоциация молекулярной патологии против Myriad Genetics» (Association for Molecular Pathology vs. Myriad Genetics)[17].
BRCA1 вместе с другими супрессорами опухолей, сенсорами повреждения ДНК и сигнальными протеинами образуют многокомпонентный белковый комплекс, известный как BRCA1-ассоциированный комплекс наблюдения за геномом (BRCA1-associated genome surveillance complex, BASC)[18]. Белок BRCA1 ассоциируется с РНК-полимеразой II, а также через С-концевой домен взаимодействует с гистон-деацетилазным комплексом. Таким образом, этот белок играет роль в транскрипции, репарации двухцепных разрывов в ДНК[13], убиквитинировании и других процессах[19].
Энзим BRCA1 человека содержит четыре основных домена: цинковый палец Znf C3HC4, сериновый домен BRCA1 и два BRCT домена.
Сведения о гене[править | править код]
Человеческий ген BRCA1 расположен на длинном плече хромосомы 17, область 2 полоса 1, от пары оснований 41,196,312 до пары оснований 41,277,500 (билд генома GRCh37/hg19)[21]. Гомологи BRCA1[6] были идентифицированы у большинства млекопитающих, геномы которых были секвенированы.
Открытие[править | править код]
Первые доказательства существования гена кодирующего ДНК-репарирующий энзим, приводящий к возникновению рака молочной железы, были найдены в лаборатории Мари-Клер Кинг (Mary-Claire King) в Университете Беркли в 1990 году[22]. После четырёх лет напряженных поисков силами многих лабораторий[23] этот ген был клонирован в 1994 году учеными из Университета Юты, Национального Института Наук о Здоровье и Окружающей Среде (National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS) и Myriad Genetics[14][24].
Структура протеина[править | править код]
Белок BRCA1 содержит следующие домены[25]:
- «цинковый палец» типа C3HC4 (RING finger)
- BRCA1 C-терминальный домен (BRCT)
Белок содержит также сигнальные пептиды ядерной локализации (nuclear localization signal) и ядерного экспорта (nuclear export signal)[26].
Домен «цинковый палец»[править | править код]
BRCA1 серин-кластерный домен (serine cluster domain, SCD) расположен в районе аминокислотных остатков 1280—1524. Часть домена расположена в экзонах 11-13, в которых наблюдается высокая частота мутаций. Известные сайты фосфориляции BRCA1 сконцентрированы в SCD. Фосфориляция киназами ATM/ATR происходит как in vitro и in vivo. ATM/ATR киназы активируются при повреждении ДНК . Мутации остатков серина могут повлиять на локализацию BRCA1 возле сайтов повреждения ДНК и его ДНК-репарирующую роль[20][27].
Серин-кластерный домен[править | править код]
RING домен является важным элементом убиквитина E3 лигазы, которая катализирует убиквитирование протеина. Убиквитин является небольшим регуляторным протеином, регулирующим компартментализацию протеинов в клетке. BRCA1 полипептид, а именно Lys-48-связанный полиубиквитин равномерно распространены в ядре клетки в состоянии покоя. Но после начала репликации ДНК эти белки кластеризуются в составе агрегатов, также содержащих BRCA2 и BARD1. Считается, что BARD1 принимает участие в распознавании и связывании с протеинами-мишенями для убиквитинилирования[28]. Он присоединяется к белкам и метит их для уничтожения. Убиквитирование происходит через BRCA1-объединенный белок и нарушается при хелации цинка[29].
RING-мотив, домен типа «цинковый палец» обычно имеет длину в 40-60 аминокислот и содержит восемь консервативных металл-связывающих аминокислотных остатков, два квартета цистеинов или гистидинов, координирующих два атома цинка[29]. Этот мотив содержит короткий антипараллельный бета-лист, два цинк-связывающих сайта и центральную альфа-спираль. RING-домен взаимодействует с ассоциированными протеинами, в том числе с BARD1, который также имеет мотив RING, образуя гетеродимер. BRCA1 RING мотив по обе стороны окружен альфа-спиралями образованными аминокслотами номер 8-22 и 81-96 полипептида BRCA1. Он взаимодействует с гомологичным участком BARD1, образованным другим RING, окруженным двумя альфа спиралями (аминокислотные остатки номер 36-48 и 101—116). Эти четыре спирали объединяются, образуя гетеродимеризационный интерфейс, и стабилизируют BRCA1-BARD1 гетеродимер. Дополнительная стабилизация достигается взаимодействием между смежными аминокислотными остатками в обрамляющих участках и гидрофобными взаимодействиями. BARD1/BRCA1 взаимодействия нарушаются канцерогенными мутационными заменами аминокислот в BRCA1, что предполагает, что образование стабильного комплекса между этими белками является важным аспектом функционирования BRCA1 как супрессора опухолей[29].
Примечания[править | править код]
- ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000012048 - Ensembl, May 2017
- ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000017146 - Ensembl, May 2017
- ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ↑ Hamel PJ (2007-05-29).
- ↑ 1 2 «OrthoMaM phylogenetic marker: BRCA2 coding sequence» (недоступная ссылка).
- ↑ Duncan JA, Reeves JR, Cooke TG (October 1998).
- ↑ Yoshida K, Miki Y (November 2004).
- ↑ Check W (2006-09-01).
- ↑ Friedenson B (August 2007).
- ↑ Friedenson B (2008-06-08).
- ↑ «Breast and Ovarian Cancer Genetic Screening» Архивная копия от 4 октября 2008 на Wayback Machine.
- ↑ 1 2 Friedenson B (2007).
- ↑ 1 2 US patent 5747282, Skolnick HS, Goldgar DE, Miki Y, Swenson J, Kamb A, Harshman KD, Shattuck-Eidens DM, Tavtigian SV, Wiseman RW, Futreal PA, «7Q-linked breast and ovarian cancer susceptibility gene», issued 1998-05-05, assigned to Myriad Genetics, Inc., The United States of America as represented by the Secretary of Health and Human Services, and University of Utah Research Foundation
- ↑ US patent 5837492, Tavtigian SV, Kamb A, Simard J, Couch F, Rommens JM, Weber BL, «Chromosome 13-linked breast cancer susceptibility gene», issued 1998-11-17, assigned to Myriad Genetics, Inc., Endo Recherche, Inc., HSC Research & Development Limited Partnership, Trustees of the University of Pennsylvania
- ↑ Myriad Investor Page—see «Myriad at a glance» Архивировано 18 жовтень 2012. accessed October 2012
- ↑ Schwartz J (2009-05-12).
- ↑ Wang Y, Cortez D, Yazdi P, Neff N, Elledge SJ, Qin J (April 2000).
- ↑ Starita LM, Parvin JD (2003).
- ↑ 1 2 Clark SL, Rodriguez AM, Snyder RR, Hankins GD, Boehning D (April 2012).
- ↑ National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine EntrezGene reference information for BRCA1 breast cancer 1, early onset (Homo sapiens) Архивная копия от 3 марта 2016 на Wayback Machine
- ↑ Hall JM, Lee MK, Newman B, Morrow JE, Anderson LA, Huey B, King MC (December 1990).
- ↑ High-Impact Science: Tracking down the BRCA genes (Part 1) Архивная копия от 20 февраля 2016 на Wayback Machine — Cancer Research UK science blog, 2012
- ↑ Miki Y, Swensen J, Shattuck-Eidens D, Futreal PA, Harshman K, Tavtigian S, Liu Q, Cochran C, Bennett LM, Ding W (October 1994).
- ↑ Paterson JW (February 1998).
- ↑ Henderson BR (September 2005).
- ↑ Beckta JM, Dever SM, Gnawali N, Khalil A, Sule A, Golding SE, Rosenberg E, Narayanan A, Kehn-Hall K, Xu B, Povirk LF, Valerie K (Sep 2015).
- ↑ Baer R (October 2001).
- ↑ 1 2 3 Brzovic PS, Rajagopal P, Hoyt DW, King MC, Klevit RE (October 2001).