Просмотр кода страницы АТФ-чувствительные калиевые каналы

{{белок
| Name = potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 8
| caption = 
| image = 
| width = 
| HGNCid = 6269
| Symbol = [[KCNJ8]]
| AltSymbols = K<sub>ir</sub>6.1
| EntrezGene = 3764
| OMIM = 600935
| RefSeq = NM_004982
| UniProt = Q15842
| PDB = 
| ECnumber = 
| Chromosome = 12
| Arm = p
| Band = 12.1
| LocusSupplementaryData = 
}}
{{белок
| Name = potassium inwardly-rectifying channel, subfamily J, member 11
| caption = 
| image = 
| width = 
| HGNCid = 6257
| Symbol = [[Kir6.2|KCNJ11]]
| AltSymbols = K<sub>ir</sub>6.2
| EntrezGene = 3767
| OMIM = 600937
| RefSeq = NM_000525
| UniProt = Q14654
| PDB = 
| ECnumber = 
| Chromosome = 11
| Arm = p
| Band = 15.1
| LocusSupplementaryData = 
}}
{{белок
| Name = ATP-binding cassette, sub-family C (CFTR/MRP), member 8
| caption = 
| image = 
| width = 
| HGNCid = 59
| Symbol = [[ABCC8]]
| AltSymbols = SUR1
| EntrezGene = 6833
| OMIM = 600509
| RefSeq = NM_000352
| UniProt = Q09428
| PDB = 
| ECnumber = 
| Chromosome = 11
| Arm = p
| Band = 15.1
| LocusSupplementaryData = 
}}
{{белок
| Name = ATP-binding cassette, sub-family C (CFTR/MRP), member 9
| caption = 
| image = 
| width = 
| HGNCid = 60
| Symbol = [[ABCC9]]
| AltSymbols = SUR2A, SUR2B
| EntrezGene = 10060
| OMIM = 601439
| RefSeq = NM_005691
| UniProt = O60706
| PDB = 
| ECnumber = 
| Chromosome = 12
| Arm = p
| Band = 12.1
| LocusSupplementaryData = 
}}
'''АТФ-чувствительные калиевые каналы''' (англ. ''ATP-sensitive potassium channels'' или ''K<sub>ATP</sub> channel'')&#x20;— группа [[Белки|белковых]] [[Калиевые каналы|калиевых каналов]], активность которых регулируется внутриклеточными [[Нуклеотиды|нуклеотидами]], такими как [[Аденозинтрифосфат|АТФ]] и [[Аденозиндифосфат|АДФ]]. Впервые были открыты в [[Кардиомиоцит|клетках сердца]]<ref>{{Cite doi|10.1038/305147a0}}</ref>. АТФ-зависимые калиевые каналы относятся к классу [[Калиевые каналы внутреннего выпрямления|калиевых каналов внутреннего выпрямления]] (K<sub>ir</sub> -каналы) и представляют собой семейство K<sub>ir</sub>6. Они работают в основном в [[Мышцы|мышцах]] и [[нейрон]]ах, где в условиях недостатка энергии в виде АТФ переводят клетки в состояние покоя, снижая их [[Возбуждение (физиология)|возбудимость]] и [[сократимость]]. Также K<sub>ATP</sub>-каналы задействованы в регуляции выделения [[инсулин]]а в [[Бета-клетка|бета-клетках поджелудочной железы]]. АТФ-зависимые калиевые каналы являются мишенями действия лекарственных средств, которые защищают [[сердце]] и [[Кровеносные сосуды|сосуды]] во время перегрузки.

== Молекулярная структура ==
K<sub>ATP</sub>-каналы&#x20;— это функциональные [[Олигомер|октамеры]], которые состоят из четырёх Kir6.х субъединиц, формирующих пору канала, и четырёх дополнительных белков&#x20;— [[Рецептор сульфонилмочевины|рецепторов к сульфонилмочевине]] SURx (Sulphonylurea Receprors). Название последней субъединицы обусловлено тем, что при блокировании канала сульфонилмочевиной, она связывается именно с SUR.

K<sub>ir</sub>6.x включает в себя два [[Трансмембранный белок|трансмембранных]] участка и один погружённый в мембрану и формирующий внутреннюю поверхность поры канала с селективным фильтром (P-домен или P-петля). K<sub>ir</sub> субъединица отвечает за [[Ингибитор|ингибирование]] канала, то есть поддержание его в закрытом состоянии с помощью АТФ (за исключением каналов в [[Гладкие мышцы|гладких мышцах]]).

[[Рецептор сульфонилмочевины|SUR субъединица]] состоит из трёх [[Трансмембранный белок|трансмембранных]] доменов (TMD0, TMD1, TMD2), первый из которых содержит в себе пять, а остальные два&#x20;— шесть трансмембранных сегментов. Также между TMD1 и TMD2 и после TMD2 на [[цитоплазма]]тической стороне мембраны находятся нуклеотид связующие домены (NBD1, NBD2). Именно SURx субъединицы отвечают за активацию канала. Они относятся к классу {{Не переведено 3|ABC-транспортёр|ABC-транспортёров|en|ATP-binding cassette transporter}} (ATP-binding cassette transporters), основная функция которых&#x20;— использовать энергию АТФ на нужды клетки, такие как транслокация различных субстратов вдоль мембраны<ref>{{Cite pmid|15052411}}</ref><ref>{{Cite pmid|18535149}}</ref>.

Данные [[ионные каналы]] имеют высокую селективность в отношении к К<sup>+</sup>. Селективный фильтр, определяющий какой катион (например, Na<sup>+</sup> или K<sup>+</sup>) может пройти через канал, расположен в самой узкой его части. Исследования показали, что сегмент H5 необходим для селективности к K<sup>+</sup>. H5 имеет в себе консенсусную последовательность ([[Треонин|Thr]]-[[Валин|Val]]-[[Глицин|Gly]]-Tyr-Gly), которая была найдена во всех калиевых каналах с минимальными изменениями в ходе эволюции. Атомы кислорода создают отрицательный заряд в области фильтра, который имитирует водную среду, в которой находится [[калий]] в растворе. Считается, что селективность именно к ионам калия обеспечивается жёстко закреплённым размером поры. То есть, другие ионы, такие, как, например, [[литий]] не могут пройти (проходят с меньшей вероятностью) потому, что кислород находится от них слишком далеко, гораздо дальше, чем диполи воды, которые окружают ион в растворе, то есть для лития такая «имитация» некорректна.

== Тканевая специфичность и гены, кодирующие K<sub>ATP</sub> ==
Для каждой ткани характерна своя конфигурация различных субъединиц. Например, для гладкой мускулатуры сосудов характерен набор K<sub>ir</sub>6.1-SUR2B и они образуют подтип K<sub>ATP</sub>&#x20;— K<sub>NDP</sub>, который назван так, чтобы подчеркнуть важность активации с помощью [[НДФ]] и то, что АТФ сам не может их открыть<ref>{{Cite pmid|8242233}}</ref>. В то же время существуют и другие конфигурации, такие как K<sub>ir</sub>6.2-SUR2B в мышцах сосудов. Есть сведения о том, что гладкие мышцы [[Мочевой пузырь|мочевого пузыря]] содержат K<sub>ir</sub>6.2-SUR2A(B)<ref>{{Cite pmid|17435796}}</ref>. Для сердца характерна конфигурация K<sub>ir</sub>6.2-SUR2A. Но если с порообразующей единицей всё чётко и понятно, то с другой возникают некоторые вопросы. Было показано, что у мышей SUR1 [[Экспрессия генов|экспрессируется]] в [[Предсердие|предсердии]], в то время как SUR2A&#x20;— в [[Желудочек сердца|желудочке]]<ref>{{Cite pmid|18974387}}</ref>. Глюкозо-чувствительные нейроны мозга содержат K<sub>ir</sub>6.2-SUR1 субодинцы<ref>{{Cite pmid|9575284}}</ref><ref name="Hibino">{{Cite pmid|20086079}}</ref>. Однако также есть исследования, которые показывают, что глюкозо-чувствительные нейроны в вентромедиальном ядре [[гипоталамус]]а, а такие же холинергические в [[Полосатое тело|полосатом теле]] мозга содержат в себе конфигурацию из субъединиц K<sub>ir</sub>6.1-SUR1. В поджелудочной железе β-клетки содержат K<sub>ATP</sub>-каналы в конформации K<sub>ir</sub>6.2-SUR1<ref>{{Cite pmid|8630239}}</ref>.

Все вариации K<sub>ATP</sub> кодируются четырьмя генами: KCNJ8, KCNJ11, ABCC8, ABCC9. Они отвечают за субъединицы K<sub>ir</sub>6.1, K<sub>ir</sub>6.2, SUR1 и SUR2 соответственно. Последняя образует два сплайс варианта и так появляются субъединицы SUR2A и SUR2B. У крысы эти гены расположены в следующем порядке: в первой [[Хромосома|хромосоме]] ABCC8&#x20;— 39 [[экзон]] и KCNJ11&#x20;— 2 экзон, в четвёртой хромосоме ABCC9&#x20;— 40 экзон и KCNJ8&#x20;— 3 экзон.

== Функции в организме ==

=== Поджелудочная железа ===
Главная функция K<sub>ATP</sub>-каналов в эндокринной части [[Поджелудочная железа|поджелудочной железы]]&#x20;— это секреция [[инсулин]]а. Инсулиновая секреция активируется высоким уровнем глюкозы в крови. Во время допорогового уровня глюкозы K<sub>ATP</sub>-каналы открыты и поддерживают отрицательный [[электрохимический потенциал]]. В момент, когда уровень глюкозы в крови возрастает, запускается метаболизм в β-клетках островков Лангерганса. Как следствие в клетке возрастает уровень АТФ, а уровень АДФ падает. Вслед за этим K<sub>ATP</sub>-каналы закрываются, клетки [[Деполяризация|деполяризуются]] и происходит активация потенциалзависимых [[Кальциевые каналы|кальциевых каналов]] (ПЗКК). Приток кальция ведёт к тому, что пузырьки, которые содержат инсулин, сливаются с мембраной и гормон таким образом высвобождается наружу.

=== Сердце ===
В сердце K<sub>ATP</sub>-каналы играют роль кардиопротекторов в условиях [[Ишемия|ишемии]]<ref>{{Cite pmid|1750525}}</ref>. За счёт того, что они [[Гиперполяризация (биология)|гиперполяризуют]] мембрану, уменьшается амплитуда [[Потенциал действия|потенциала действия]] кардиомиоцитов и ограничивается приток кальция через ПЗКК, соответственно, уменьшается время неэффективного сокращения сердца. В отличие от K<sub>ATP</sub>-каналов в поджелудочной железе, в сердце они находятся в постоянно закрытом состоянии при [[физиологические условия|физиологических условиях]] по причине того, что в этой ткани постоянно поддерживается высокая концентрация АТФ. Каналы открываются при таких условиях как перегрузки сердца, [[гипоксия]] или [[ишемия]]. Даже короткие эпизоды ишемии вызывают дальнейшую защиту [[миокард]]а против последующих [[инсульт]]ов. Такой феномен называют «[[предшественник ишемии]]»<ref>{{Cite pmid|14506302}}</ref>.

=== Мозг ===
Основное место, где АТФ-зависимые калиевые каналы играют важную роль,&#x20;— это [[гипоталамус]]. В гипоталамусе очень много «глюкозо-чувствительных» нейронов<ref>{{Cite pmid|2315006}}</ref><ref>{{Cite pmid|12117577}}</ref>. Так, например, [[орексин]]ные (гипокретинные) нейроны в мышином латеральном гипоталамусе регулируют бессонницу, локомоторную активность и аппетит и они тормозятся высоким уровнем глюкозы. А MCH-нейроны (Melanin-Concentrating Hormone neurons), которые регулируют поведение поиска пищи, настроение и энергетический баланс, активируются повышенным уровнем глюкозы. Большинство нейронов, которые активируются повышенным уровнем глюкозы работают по следующему механизму: глюкоза попадает внутрь клетки&#x20;— повышается уровень АТФ&#x20;— закрываются K<sub>ATP</sub>-каналы&#x20;— деполяризация клетки&#x20;— повышение уровня проводимости. Механизм ингибирования с помощью уровня глюкозы менее понятен на данный момент, однако есть предположение, что в этом принимает участие [[Натрий-калиевая аденозинтрифосфатаза|Na<sup>+</sup>-K<sup>+</sup>-АТФаза]] и активация гиперполяризирующего тока хлора, который, возможно, активирует хлорные каналы (CFTR-like Cl<sup>-</sup>channels). Кроме этой функции, K<sub>ATP</sub>-каналы играют защитную роль при патологических условиях<ref>{{Cite pmid|15299041}}</ref>. Возвращаясь к ишемии и гипоксии, от которых эти каналы защищали сердце, надо отметить, что у большинства млекопитающих при таких условиях нейроны деполяризуются и умирают. Следовательно, например, в [[Чёрная субстанция|чёрной субстанции]] K<sub>ATP</sub>-каналы подавляют нейрональную активность (гиперполяризуют клетку) во время гипоксии за счёт их открытия на постсинаптических мембранах.

=== Гладкая мускулатура ===
В гладких мышцах K<sub>ATP</sub>-каналы наиболее распространены в стенках сосудов и располагаются в них по всему телу. Открытие этих каналов вызывает гиперполяризацию мембраны и как следствие&#x20;— закрытие [[ПЗКК]] и расслабление мышечных волокон сосудов, особенно [[Вена (анатомия)|вен]]. То есть, обеспечивают функцию [[Вазодилатация|вазодилатации]]. Кроме обычной регуляции здесь ещё имеет место регуляция открытия-закрытия с помощью [[Фосфорилирование|фосфорилирования]], как уже было указано выше. Так на активность K<sub>ATP</sub> могут влиять такие вазодилататоры как [[Простагландины|простагландин]], [[CGRP]] (Calcitonin Gene Related Peptide), [[аденозин]] и [[вазоконстриктор]]ы, например, [[эндотелин]], [[Антидиуретический гормон|вазопрессин]], [[гистамин]]. Возможно, они влияют на сам процесс фосфорилирования с помощью [[протеинкиназы]] А. Но, как уже было сказано выше, этот процесс ещё не изучен на достаточном уровне. K<sub>ATP</sub> присутствуют в мышцах мочевого пузыря. Пока не совсем понятно, зачем там нужны именно эти каналы, ведь кроме них там много других калиевых каналов. Тем не менее, они присутствуют, а их функции и свойства в настоящее время исследуются. Так, было показано, что [[глибенкламид]] (ингибитор) не влияет на возбудимость или сократимость мочевого пузыря при отсутствии стимуляции этого канала, тем не менее K<sub>ATP</sub> способствуют образованию и поддержанию [[Потенциал покоя|мембранного потенциала покоя]] клеток мочевого пузыря<ref>{{Cite pmid|11736694}}</ref><ref>{{Cite pmid|21683406}}</ref>. При этом за фармакологической активацией K<sub>ATP</sub>-каналов происходит гиперполяризация мембраны, как следствие&#x20;— закрытие ПЗКК и снижение напряжения<ref>{{Cite pmid|22158596}}</ref>. Несмотря на всё это, маловероятно, что K<sub>ATP</sub>-каналы связаны с какими-то патологиями в мочевом пузыре, хотя логика и подсказывает другое.

== Фармакологические свойства K<sub>ATP</sub>-каналов ==
Как уже было отмечено, АТФ является главным регулятором активности канала и может выполнять две различные функции: 1) закрывать канал, и 2) поддерживать канал в активном состоянии в присутствии ионов магния. Сайт для связывания АТФ с целью ингибировать активность канала находится на субъединице K<sub>ir</sub>6.2<ref name="Tucker">{{Cite pmid|9144288}}</ref>, это такие остатки [[Аминокислоты|аминокислот]] как [[аргинин]] в 50-м положении на N-конце и 182-й [[изолейцин]], 185-й [[лизин]], 201-й [[аргинин]], 334-и [[глицин]] на C-конце<ref name="Hibino" />. Считается, что эти остатки формируют так называемый АТФ-связывающий карман<ref name="Hibino" />. То есть, с одним K<sub>ATP</sub>-каналом может связаться четыре молекулы АТФ. Также АТФ может активировать K<sub>ATP</sub>-канал, если связывается с SUR<ref name="Tucker"/>, но обычно за активацию отвечает НДФ. Сайт связывания находится на SUR. Последний содержит два NBD (Nucleotide Binding Domain) с такими консенсусными [[Мотив (молекулярная биология)|мотивами]] как Walker-A и Walker-B ([[Глицин|Gly]]-X-X-X-X-[[Глицин|Gly]]-[[Лизин|Lys]]-[[Треонин|Thr]]/[[Серин|Ser]])<ref>{{Cite pmid|6329717}}</ref>. Мутации в Walker-A мотиве на NBD1 предотвращают связывание нуклеотидов с обоими NBD<ref>{{Cite pmid|9287292}}</ref>. Такой механизм активации и ингибирования действует при [[физиологические условия|физиологических условиях]], однако фармацевтические средства могут как активировать, так и ингибировать K<sub>ATP</sub>-каналы, связываясь с SUR. Ингибиторными агентами могут быть такие производные сульфонилмочевины как [[хлорпропамид]], [[толбутамид]] и [[глибенкламид]]<ref>{{Cite pmid|12615955}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1146/annurev.pa.33.040193.003121}}</ref><ref>{{Cite pmid|12191600}}</ref>. Они используются в лечении [[Сахарный диабет|сахарного диабета]] второго типа. Активационные агенты, которые также известны как KCOs (K<sup>+</sup> channel openers) могут быть представлены такими веществами как [[пинацидил]], [[никорандил]] и [[диазоксид]]<ref>{{Cite pmid|7573382}}</ref><ref>{{Cite doi|10.1146/annurev.ne.11.030188.000525}}</ref>.

=== Влияние ингибиторов K<sub>ATP</sub> на физиологические функции ===
С помощью таких производных сульфонилмочевины как [[ацетогексамид]], толбутамид, [[глипизид]], глибенкламид и [[глимпирид]] лечат сахарный диабет второго типа.

=== Влияние активаторов K<sub>ATP</sub> на физиологические функции ===
Показано<ref>{{Cite pmid|11121575}}</ref>, что фармацевтические вещества KCOs (K<sup>+</sup> channel openers) (например, аналог пинацидила [3H]P1075) могут связываться с SUR при отсутствии K<sub>ir</sub>-субъединицы<ref>{{Cite pmid|10497157}}</ref> и не могут активировать канал, если имеется только порообразовывающая субъединица<ref name="Tucker"/><ref>{{Cite doi|10.1111/j.1469-7793.1998.333bk.x}}</ref>. Также известно, что различные субъединицы SUR по-разному реагируют на активаторы, так в присутствии Mg-АТФ пинацидил может активировать K<sub>ir</sub>6.2-SUR2A, но не K<sub>ir</sub>6.2-SUR1<ref>{{Cite pmid|8798681}}</ref>. Таким образом показано, что KCOs связываются только с SUR, а также специфичность их связывания. В гладких мышцах KCOs вызывают релаксацию сосудов и снижение кровяного давления за счёт открытия K<sub>ATP</sub>-каналов. Некоторые из таких веществ используются в терапии как средство против [[Артериальная гипертензия|гипертензии]]. Более того, KCOs используются в качестве лекарств против таких болезней, как острая и хроническая [[ишемия]] миокарда, застойная [[сердечная недостаточность]], бронхиальная [[Бронхиальная астма|астма]], недержание мочи и некоторых [[Миопатия|миопатий скелетных мышц]]. В β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы, вызывая открытие K<sub>ATP</sub>-каналов, лечат гиперсекрецию инсулина, что связано с [[Инсулинома|инсулиномой]] и хронической [[Гипогликемия|гипогликемией]] у детей<ref name="Hibino" />.

== Электрические свойства K<sub>ATP</sub>-каналов ==
Для K<sub>ATP</sub>-каналов в различных тканях характерны различные уровни [[Электрическая проводимость|проводимости]]. Так, например, для мочевого пузыря это 11-12 pS (pS&#x20;— пико[[Сименс (единица измерения)|сименс]]), 15-50 pS&#x20;— для гладкой мускулатуры [[Воротная вена|воротной вены]], культуры клеток коронарной артерии, 55-75 pS&#x20;— для скелетных мышц, 50-90 pS&#x20;— β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы, 70-90 pS&#x20;— для сердца и высокая проводимость (130 pS) характерна для гладкой мускулатуры мезентеральных артерий, хвостовой артерии крысы и [[Аорта|аорты]] собаки. Как уже упоминалось, K<sub>ATP</sub>-каналы являются семейством из класса K<sub>ir</sub>, то есть им свойственно входящее выпрямление тока. Выпрямлением тока в [[Электрофизиология|электрофизиологии]] называют явление, когда в условиях одинаковой концентрации иона изнутри и извне мембраны, входящий и выходящий токи не уравновешены. Выпрямление бывает выходным и входным. В нашем случае это входящее выпрямление, то есть калий проще входит в клетку через эти каналы. Также выпрямление бывает слабым и сильным. Для K<sub>ATP</sub>-каналов характерное «слабое» выпрямление<ref>{{Cite pmid|10022827}}</ref>. Также при изменении pH меняется и «сила» выпрямления: при нейтральном pH этим каналам свойственно «слабое» выпрямление, которое, собственно, является физиологическим, при защелачивании среды выпрямление становится более «сильным». Пока ещё не до конца выяснены детали, однако общий механизм выпрямления понятен. Оно происходит посредством алифатического полиамина [[спермин]]а. Он положительно заряжен и имеет [[валентность]] ~5<ref>{{Cite pmid|14581580}}</ref>. Когда калий начинает выходить из клетки он потоком «затягивает» спермин в пору. Пора блокируется и больше не пропускает ионы калия наружу, однако ионы, поступающие внутрь могут «выдавить» его и дальше заходить без помех.

== См. также ==
* [[Ионные каналы]]
* [[Калиевые каналы]]

== Примечания ==
{{примечания|2}}

[[Категория:Ионные каналы]]
[[Категория:Электрофизиология]]
[[Категория:Мембранные белки]]