Устойчивость к антимикотикам: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
(Показать все непатрулированные изменения)
[непроверенная версия][непроверенная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
→‎Природная устойчивость: Добавил конкретики в раздел "Природная устойчивость"
Метки: с мобильного устройства из мобильной версии через расширенный мобильный режим
Строка 54: Строка 54:


<ref name=Ford2015>{{cite journal |vauthors=Ford CB, Funt JM, Abbey D, Issi L, Guiducci C, Martinez DA, Delorey T, Li BY, White TC, Cuomo C, Rao RP, Berman J, Thompson DA, Regev A |title=The evolution of drug resistance in clinical isolates of ''Candida albicans'' |journal=Elife |volume=4 |pages=e00662|year=2015 |pmid=25646566 |doi=10.7554/eLife.00662}}</ref>
<ref name=Ford2015>{{cite journal |vauthors=Ford CB, Funt JM, Abbey D, Issi L, Guiducci C, Martinez DA, Delorey T, Li BY, White TC, Cuomo C, Rao RP, Berman J, Thompson DA, Regev A |title=The evolution of drug resistance in clinical isolates of ''Candida albicans'' |journal=Elife |volume=4 |pages=e00662|year=2015 |pmid=25646566 |doi=10.7554/eLife.00662}}</ref>

<ref name=Lockhart2017>{{cite journal |vauthors=Lockhart SR, Etienne KA, Vallabhaneni S, Farooqi J, Chowdhary A, Govender NP, Colombo AL, Calvo B, Cuomo CA, Desjardins CA, Berkow EL, Castanheira M, Magobo RE, Jabeen K, Asghar RJ, Meis JF, Jackson B, Chiller T, Litvintseva AP |title=Simultaneous emergence of multidrug-resistant ''Candida auris'' on 3 continents confirmed by whole-genome sequencing and epidemiological analyses |journal=Clinical Infectious Diseases |volume=64 |issue=2 |pages=134-140 |year=2017 |pmid=27988485 |doi=10.1093/cid/ciw691 }}</ref>


<ref name=MacGowan2001>{{cite journal |vauthors=MacGowan AP, Wise R |title=Establishing MIC breakpoints and the interpretation of in vitro susceptibility tests |journal=Journal of Antimicrobial Chemotherapy |volume=48 Suppl 1 |pages=17-28 |year=2001 |pmid=11420334 |doi=10.1093/jac/48.suppl_1.17}}</ref>
<ref name=MacGowan2001>{{cite journal |vauthors=MacGowan AP, Wise R |title=Establishing MIC breakpoints and the interpretation of in vitro susceptibility tests |journal=Journal of Antimicrobial Chemotherapy |volume=48 Suppl 1 |pages=17-28 |year=2001 |pmid=11420334 |doi=10.1093/jac/48.suppl_1.17}}</ref>

Версия от 05:39, 13 ноября 2020

Устойчивость (резистентность) грибка выражается в отсутствии фунгистатического или фунгицидного действия на него использованного антимикотика. Если геном гриба содержит мутации, обусловливающие снижение эффективности антимикотика, говорят о его микробиологической устойчивости. Под эпидемиологическим пороговым значением (epidemiological cut-off value, ECOFF) понимается такая концентрация антимикотика, которая позволяет отделить штаммы дикого типа от мутантных штаммов. Клиническая устойчивость — это способность грибка выживать и размножаться под действием терапевтических доз антимикотиков, что in vivo выражается в неэффективности противогрибковой терапии.[1] Дифференциация штаммов и видов грибков на чувствительные и устойчивые при оценке как микробиологической, так и клинической устойчивости к антимикотикам производится с помощью оценки минимальных пороговых концентраций. Минимальная пороговая концентрация (МПК) — это минимальная концентрация антимикотика, которая приводит к ингибированию роста грибка в эксперименте in vitro. Ингибирование роста грибков при достижении МПК антимикотика (фунгистатический эффект) не говорит о наличии у антимикотика в искомой концентрации фунгицидного эффекта. Для оценки последнего необходимо определение минимальной фунгицидной концентрации, которая зачастую превышает МПК. Наличие клинической устойчивости у изолята оценивают сравнивая МПК антимикотика с клиническими пороговыми значениями (clinical breakpoint, CBP). Клинические пороговые значения устанавливаются путем соотнесения МПК лекарственного средства для определенного инфекционного агента с его фармакокинетикой и реальным клиническим опытом.[2]

Понятия клинической и микробиологической устойчивости грибков к антимикотикам не являются аналогичными: так, некоторые мутантные штаммы, несущие в себе генетические детерминанты резистентности, могут фенотипически не проявлять достаточного повышения уровня устойчивости, выраженного в МПК, что будет характеризовать штамм как клинически чувствительный. Также, в экспериментальной науке под устойчивостью иногда понимают способность изолята грибка к росту в присутствии такой концентрации противогрибкового лекарственного средства, которая ингибирует рост других изолятов того же вида.[3]

Микробиологическая устойчивость

Устойчивость к действию противогрибковых лекарственных препаратов обнаружена у всех основных возбудителей глубоких и поверхностных микозов человека, включая Candida spp., Aspergillus spp.,[4] Cryptococcus spp.,[5] Trichophyton spp.[6] Устойчивость является частью комплекса факторов, влияющих на эффективность противогрибковой терапии, включающего в себя, в том числе, наличие фоновых заболеваний, комплаентность пациента, индивидуальные особенности иммунной системы пациента и качество лекарственного препарата.

Определение чувствительности к антимикотикам

Для ручного определения чувствительности используют три основных метода: диск-диффузионный метод, метод серийных разведений и Etest. Также существуют автоматизированные системы, позволяющие определять чувствительность дрожжей, например Vitek 2 (биоМерье), или дрожжей и плесневых грибов, например, Sensititre (БиоВитрум). Разработкой стандартов тестирования на чувствительность к антимикотикам занимаются комитет EUCAST (англ.) и институт CLSI (англ.).

Поскольку активность антимикотиков в отношении различных микромицетов варьирует, во многих случаях можно надежно предсказать устойчивость возбудителя, определив его видовую принадлежность.

Причины возникновения

К причинам возникновения устойчивости относят несистематическое применение противогрибковых лекарственных средств. Отклонение от дозировки и режима приема препарата, оптимизированных для искоренения инфекционного агента, дает ему возможность приспособиться к существованию в присутствии лекарства. Поскольку значительная часть противогрибковых препаратов сходна по химическому строению с сельскохозяйственными фунгицидами, источником устойчивых изолятов могут быть сельскохозяйственные угодья.[7]

Механизмы возникновения

Приобретение устойчивости к антимикотикам происходит вследствие накопления мутаций в геноме микромицета. Спектры мутаций, появление которых ведет к развитию устойчивости, различны для каждого класса антимикотиков. Изоляты чувствительного генотипа могут иметь устойчивый фенотип при вхождении в состав биопленки.[8]

Устойчивость к азолам

Механизмы возникновения устойчивости к азолам лучше всего изучены у Candida albicans,[9] но, как минимум, первые два из нижеперечисленных являются общими для всех грибов.

  • Активный экспорт: азолы могут быть удалены из клетки за счет повышения экспрессии мембранных переносчиков, что препятствует достижению концентрации лекарственного средства, достаточной для успешного ингибирования Erg11. В этом процессе участвуют два семейства переносчиков: облегчающие транспорт факторы MFS (например, MDR1), и ABC-транспортеры (например, CDR1 и CDR2). Повышение экспрессии генов, кодирующих мембранные переносчики, происходит вследствие мутаций в генах транскрипционных факторов.
  • Модификация мишени: ген ERG11 может мутировать таким образом, что кодируемая им ланостерол 14α-деметилаза теряет сродство к азолам. По состоянию на 2010 год, для не менее чем 9 аминокислотных замен в Erg11 был экспериментально доказан вклад в развитие устойчивости к азолам, при помощи а) наблюдения повышенной МПК после экспрессии гетерологичного гена в дрожжах Saccharomyces cerevisiae посредством сайт-направленного мутагенеза, б) функциональной экспрессии ERG11, амплифицированного из C. albicans, в) выявления сниженного сродства ланостерол 14α-деметилазы к азолу.[10]
  • Повышение экспрессии гена мишени азолов, ланостерол 14α-деметилазы, может привести к тому, что достижение ингибирующей рост штамма концентрации антимикотика станет невозможным, и синтез эргостерола будет продолжаться. Происходит вследствие мутаций в гене соответствующего транскрипционного фактора, увеличивающих сродство самой регуляторной молекулы к энхансеру гена ERG11.
  • Отсутствие токсичного промежуточного продукта: при ингибировании Erg11 в клетке происходит накопление метилированного промежуточного соединения, 14α-метилфекостерола. Это соединение используется в качестве субстрата Δ5-6-десатуразой Erg3, с образованием токсичного продукта. Обнаружены штаммы с гомозиготными мутациями гена ERG3, обусловливающими потерю функциональности белком Erg3. Следовательно, эти штаммы не превращают метилированные соединения в токсичные соединения, что объясняет их устойчивость к азолам.[11] Это отсутствие функционального Erg3 обычно сочетается с устойчивостью к амфотерицину B, поскольку отсутствие Δ5-6-десатуразы перекрывает путь биосинтеза эргостерола.
  • Потеря гетерозиготности. У диплоидных дрожжей рода Candida мутации, обусловливающие возникновение устойчивости, могут появляться в одной хромосоме из двух гомологичных. При потере гетерозиготности, аллель с детерминантой устойчивости оказывается в гомозиготном состоянии, и его эффект усиливается.[12]
  • Образование биопленок. Если все вышеперечисленные механизмы возникновения устойчивости относились к «планктонным» клеткам и заключались в появлении мутаций в белок-кодирующих генах, то нахождение в составе биопленок сопровождается рядом обратимых эффектов.
    • Активный экспорт. В экспериментах in vitro, на ранних этапах развития биопленок происходит физиологическое повышение экспрессии генов мембранных насосов.[13]
    • Чувство кворума. Фарнезол, соединение, блокирующее образование псевдогиф C. albicans и способствующее переходу этих дрожжей в планктонную форму, снижает экспорт азолов из грибной клетки.[14]
    • Связывание азолов. В экспериментах с использованием радиоактивной метки было показано, что внеклеточный матрикс биопленок связывает азолы. Компонентом матрикса, ответственным за это, является β-1,3 глюкан.[15]
    • Покоящиеся клетки (persister cells) — часть популяции клеток биопленки, характеризующиеся сниженной чувствительностью к нескольким классам лекарственных средств, остающаяся жизнеспособной после воздействия антимикотиком. Она способна восстановить биопленку с тем же процентом устойчивых клеток (0.01–0.02%), который наблюдался изначально.[9]

Устойчивость к аллиламинам

В 2020 году, микробиологическую устойчивость к тербинафину, как правило, связывают с мутациями в гене эпоксидазы сквалена ERG1. Однако часть устойчивых изолятов имеет последовательность дикого типа, поэтому имеют место и другие механизмы возникновения устойчивости к данному антимикотику.[16]

Сопутствующие изменения физиологии гриба

Мутационные изменения, направленные на повышение устойчивости грибка к антимикотикам, могут приводить к повышению его вирулентности. Так, мутации в гене транскрипционного фактора PDR1, отвечающие за повышение экспрессии генов мембранных насосов у Candida glabrata, были ассоциированы со снижением эффективности поглощения дрожжевых клеток макрофагами.[17]

Сопутствующие явления

Противогрибковая толерантность является характеристикой чувствительных к лекарствам штаммов, которые обладают способностью медленно расти при ингибирующих концентрациях лекарственного средства; обычно только некоторые из клеток данной популяции демонстрируют этот медленный рост.[3] То же самое, что и следовой рост (trailing growth).[18]

Гетерорезистентность — клинический термин для изолятов, содержащих небольшие субпопуляции клеток (обычно <1%), которые обладают способностью расти при концентрациях лекарственного средства, по крайней мере в восемь раз превышающих МПК для подавляющего большинства чувствительных клеток в популяции.

Парадоксальный рост — способность грибкового изолята восстанавливать рост в присутствии высоких концентраций лекарственного средства, но быть полностью чувствительным при более низких концентрациях. Парадоксальный рост появляется с задержкой от одного до нескольких дней, но напоминает рост при отсутствии препарата. Сообщалось о парадоксальном росте в первую очередь в присутствии эхинокандинов.[3]

Природная устойчивость

В роде Candida, C. albicans дикого типа чувствительна к флуконазолу, а C. auris — нет. Природную устойчивость последней удается объяснить наличием определенных аминокислот в консервативных участках Erg11, которые у изолятов C. albicans появляются только вследствие адаптации к лекарству.

Литература

  1. ↑ EUCAST: EUCAST. www.eucast.org. Дата обращения: 8 сентября 2020.
  2. ↑ MacGowan AP, Wise R (2001). "Establishing MIC breakpoints and the interpretation of in vitro susceptibility tests". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 48 Suppl 1: 17–28. doi:10.1093/jac/48.suppl_1.17. PMID 11420334.
  3. ↑ 1 2 3 Berman J, Krysan DJ (2020). "Drug resistance and tolerance in fungi". Nature Reviews Microbiology. 18 (6): 319–331. doi:10.1038/s41579-019-0322-2. PMID 32047294.
  4. ↑ Arastehfar A, Lass-Flörl C, Garcia-Rubio R, et al. (2020). "The quiet and underappreciated rise of drug-resistant invasive fungal pathogens". Journal of Fungi. 6 (3): E138. doi:10.3390/jof6030138. PMID 32824785.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  5. ↑ Zafar H, Altamirano S, Ballou ER, Nielsen K (2020). "A titanic drug resistance threat in Cryptococcus neoformans". Current Opinion in Microbiology. 52: 158–164. doi:10.1016/j.mib.2019.11.001. PMID 31765991.
  6. ↑ Shaw D, Singh S, Dogra S, et al. (2020). "MIC and upper limit of wild-type distribution for 13 antifungal agents against a Trichophyton mentagrophytes-Trichophyton interdigitale complex of Indian origin". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 64 (4): e01964-19. doi:10.1128/AAC.01964-19. PMID 32015042.
  7. ↑ Perlin DS, Rautemaa-Richardson R, Alastruey-Izquierdo A (2017). "The global problem of antifungal resistance: prevalence, mechanisms, and management". The Lancet Infectious Diseases. 17 (12): e383–e392. doi:10.1016/S1473-3099(17)30316-X. PMID 28774698.
  8. ↑ Rodríguez-Cerdeira C, Gregorio MC, Molares-Vila A, et al. (2019). "Biofilms and vulvovaginal candidiasis". Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 174: 110–125. doi:10.1016/j.colsurfb.2018.11.011. PMID 30447520.
  9. ↑ 1 2 Prasad R, editor. Candida albicans: cellular and molecular biology. — 2. — Springer, 2017. — P. 554. — ISBN 978-3-319-50409-4.
  10. ↑ Morio F, Loge C, Besse B, Hennequin C, Le Pape P (2010). "Screening for amino acid substitutions in the Candida albicans Erg11 protein of azole-susceptible and azole-resistant clinical isolates: new substitutions and a review of the literature". Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 66 (4): 373–384. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2009.11.006. PMID 20226328.
  11. ↑ Morio F, Pagniez F, Lacroix C, Miegeville M, Le Pape P (2012). "Amino acid substitutions in the Candida albicans sterol Δ5,6-desaturase (Erg3p) confer azole resistance: characterization of two novel mutants with impaired virulence". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 67 (9): 2131–2138. doi:10.1093/jac/dks186. PMID 22678731.
  12. ↑ Ford CB, Funt JM, Abbey D, Issi L, Guiducci C, Martinez DA, Delorey T, Li BY, White TC, Cuomo C, Rao RP, Berman J, Thompson DA, Regev A (2015). "The evolution of drug resistance in clinical isolates of Candida albicans". Elife. 4: e00662. doi:10.7554/eLife.00662. PMID 25646566.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  13. ↑ Ramage G, Bachmann S, Patterson TF, Wickes BL, Lopez-Ribot JL (2002). "Investigation of multidrug efflux pumps in relation to fluconazole resistance in Candida albicans biofilms". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 49 (6): 973—980. doi:10.1093/jac/dkf049. PMID 12039889.
  14. ↑ Sharma M, Prasad R (2011). "The quorum-sensing molecule farnesol is a modulator of drug efflux mediated by ABC multidrug transporters and synergizes with drugs in Candida albicans". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 55 (10): 4834—4843. doi:10.1128/AAC.00344-11. PMID 21768514.
  15. ↑ Nett JE, Sanchez H, Cain MT, Andes DR (2010). "Genetic basis of Candida biofilm resistance due to drug-sequestering matrix glucan". The Journal of Infectious Diseases. 202 (1): 171—175. doi:10.1086/651200. PMID 20497051.
  16. ↑ Taghipour S, Shamsizadeh F, Pchelin IM, et al. (2020). "Emergence of terbinafine resistant Trichophyton mentagrophytes in Iran, harboring mutations in the squalene epoxidase (SQLE) gene". Infection and Drug Resistance. 13: 845–850. doi:10.2147/IDR.S246025. PMID 32214830.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  17. ↑ Vale-Silva L, Ischer F, Leibundgut-Landmann S, Sanglard D (2013). "Gain-of-function mutations in PDR1, a regulator of antifungal drug resistance in Candida glabrata, control adherence to host cells". Infection and Immunity. 81 (5): 1709–1720. doi:10.1128/IAI.00074-13. PMID 23460523.
  18. ↑ Zomorodian K, Bandegani A, Mirhendi H, Pakshir K, Alinejhad N, Poostforoush Fard A (2016). "In vitro susceptibility and trailing growth effect of clinical isolates of Candida species to azole drugs". Jundishapur Journal of Microbiology. 9 (2): e28666. doi:10.5812/jjm.28666. PMID 27127587.
Ошибка в сносках?: Тег <ref> с именем «Lockhart2017», определённый в <references>, не используется в предшествующем тексте.

См. также

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Устойчивость_к_антимикотикам&oldid=110454025