Устойчивость к антимикотикам

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску

Усто́йчивость (резисте́нтность) к противогрибко́вым препара́там — отсутствие фунгистатического или фунгицидного действия антимикотика на грибок. Устойчивость к действию противогрибковых лекарственных препаратов первой линии обнаружена у всех основных возбудителей глубоких и поверхностных микозов человека, включая Candida spp., Aspergillus spp.[1], Cryptococcus spp.[2], Trichophyton spp.[3], но её распространенность варьирует в разных странах. Устойчивость входит в число факторов, влияющих на эффективность противогрибковой терапии, наряду с наличием фоновых заболеваний, комплаентностью пациента, индивидуальными особенностями иммунной системы пациента и качеством лекарственного препарата.

Терминология[править | править код]

Если геном гриба содержит мутации, обусловливающие снижение эффективности антимикотика, говорят о его микробиологической устойчивости. Под эпидемиологическим пороговым значением (англ. epidemiological cut-off value, ECOFF) понимается такая концентрация антимикотика, которая позволяет отделить штаммы дикого типа от мутантных штаммов. Клиническая устойчивость — это способность грибка выживать и размножаться под действием терапевтических доз антимикотиков, что in vivo выражается в неэффективности противогрибковой терапии[4].

Распределение числа изолятов гриба определённого вида в зависимости от минимальных подавляющих концентраций антимикотика. Изоляты с высокими МПК антимикотика несут мутации, способствующие устойчивости. Эпидемиологическое пороговое значение позволяет по результатам теста на чувствительность судить о наличии у изолята таких мутаций.

Дифференциация штаммов и видов грибков на чувствительные и устойчивые при оценке как микробиологической, так и клинической устойчивости к антимикотикам производится с помощью оценки минимальных пороговых концентраций. Минимальная пороговая концентрация (МПК) — это минимальная концентрация антимикотика, которая приводит к ингибированию роста грибка в эксперименте in vitro. Ингибирование роста грибков при достижении МПК антимикотика (фунгистатический эффект) не говорит о наличии у антимикотика в искомой концентрации фунгицидного эффекта. Для оценки последнего необходимо определение минимальной фунгицидной концентрации, которая зачастую превышает МПК. Наличие клинической устойчивости у изолята оценивают сравнивая МПК антимикотика с клиническими пороговыми значениями (англ. clinical breakpoint, CBP). Клинические пороговые значения устанавливаются путем соотнесения МПК лекарственного средства для определённого инфекционного агента с его фармакокинетикой и реальным клиническим опытом[5].

Понятия клинической и микробиологической устойчивости грибков к антимикотикам не являются синонимичными: так, некоторые мутантные штаммы, несущие в себе генетические детерминанты резистентности, могут фенотипически не проявлять достаточного повышения уровня устойчивости, выраженного в МПК, что будет характеризовать штамм как клинически чувствительный. Также, в экспериментальной науке под устойчивостью иногда понимают способность изолята грибка к росту в присутствии такой концентрации противогрибкового лекарственного средства, которая ингибирует рост других изолятов того же вида[6].

Определение чувствительности к антимикотикам[править | править код]

Для ручного определения чувствительности используют три основных метода: диск-диффузионный метод, метод серийных разведений и Etest. Также существуют автоматизированные системы, позволяющие определять чувствительность дрожжей, например, Vitek 2 (биоМерье), или дрожжей и плесневых грибов, например, Sensititre (БиоВитрум). Разработкой стандартов тестирования на чувствительность к антимикотикам занимаются в Европейском комитете по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST)[en] и Институте клинических и лабораторных стандартов (CLSI)[en]. Поскольку активность антимикотиков в отношении различных микромицетов варьирует, во многих случаях можно надежно предсказать устойчивость возбудителя, выяснив его видовую принадлежность.

Природная устойчивость[править | править код]

Генетические линии грибов, независимо от их таксономического статуса, — родового, видового или внутривидового, могут характеризоваться различными уровнями чувствительности к антимикотикам. Например, Clavispora lusitaniae дикого типа чувствительна к повышенным дозировкам флуконазола, а Candida (Clavispora) auris, как правило, — нет[7]. Природную устойчивость последней удается объяснить наличием определённых аминокислот в консервативных участках Erg11, которые у изолятов Candida albicans появляются только вследствие адаптации к лекарству[8]. Внесение в геном чувствительного к флуконазолу и вориканазолу Aspergillus fumigatus последовательности CYP51A мукорового гриба Rhizopus arrhizus приводит к развитию у аспергилла устойчивости, свойственной ризопусу[9]. Поэтому природную устойчивость Rhizopus arrhizus к этим азолам можно связать с особенностями структуры Cyp51A. Для одной из клональных линий C. albicans, выявляемой методом мультилокусного секвенирования-типирования, показана ассоциация с устойчивостью к фторцитозину и тербинафину[10]. Для комплекса видов Trichophyton mentagrophytes / Т. interdigitale известно около 15 генотипов региона ITS, но в подавляющем большинстве случаев устойчивость наблюдается у изолятов Тип VIII[11].

Механизмы возникновения устойчивости[править | править код]

Развитие устойчивости к антимикотикам происходит вследствие накопления мутаций в геноме микромицета под селективным давлением противогрибкового препарата. Спектры таких мутаций различны для каждого класса антимикотиков. Изоляты чувствительного генотипа могут приобретать устойчивый фенотип при вхождении в состав биопленки[12].

Устойчивость к азолам[править | править код]

Механизмы возникновения устойчивости к азолам лучше всего изучены у Candida albicans[13], но весьма вероятно, что первые два из перечисленных далее являются общими для всех грибов, значимых для медицины[14][15].

Активный экспорт: азолы могут быть удалены из клетки за счет повышения экспрессии мембранных переносчиков, что препятствует достижению концентрации лекарственного средства, достаточной для успешного ингибирования Erg11. В этом процессе участвуют два семейства переносчиков: облегчающие транспорт факторы MFS (например, MDR1), и ABC-транспортеры (например, CDR1 и CDR2). Повышение экспрессии генов, кодирующих мембранные переносчики, происходит вследствие мутаций в генах транскрипционных факторов. Интересно, что эксперименты с изолятами дикого типа, принадлежащими к комплексу видов C. haemulonii, не выявили повышения экспрессии генов мембранных насосов в присутствии флуконазола или вориконазола[16].

Модификация мишени: ген ERG11 может мутировать таким образом, что кодируемая им ланостерол 14α-деметилаза теряет сродство к азолам. По состоянию на 2010 год, для не менее чем 9 аминокислотных замен в белке Erg11 был экспериментально доказан вклад в развитие устойчивости к азолам, при помощи а) наблюдения повышенной МПК после экспрессии гетерологичного гена в дрожжах Saccharomyces cerevisiae посредством сайт-направленного мутагенеза, б) функциональной экспрессии ERG11, амплифицированного из C. albicans, в) выявления сниженного сродства ланостерол 14α-деметилазы к азолу[17]. У грибов рода Aspergillus, ген ланостерол 14α-деметилазы обозначают как CYP51. Aspergillus fumigatus обладает двумя его паралогами, CYP51A и CYP51B, развитие устойчивости происходит вследствие накопления мутаций в CYP51A и увеличения количества нуклеотидных повторов в его промоторе[18]. В геноме A. flavus присутствуют три паралога CYP51, мутации, потенциально обусловливающие устойчивость, обнаруживаются в CYP51A и CYP51C[19].

Повышение экспрессии гена мишени азолов, ланостерол 14α-деметилазы, может привести к тому, что достижение ингибирующей рост штамма концентрации антимикотика станет невозможным, и синтез эргостерола будет продолжаться. Происходит вследствие мутаций в гене соответствующего транскрипционного фактора, увеличивающих сродство самой регуляторной молекулы к энхансеру гена ERG11.

Отсутствие токсичного промежуточного продукта: при ингибировании Erg11 в клетке происходит накопление метилированного промежуточного соединения, 14α-метилфекостерола. Это соединение используется в качестве субстрата Δ5-6-десатуразой Erg3, с образованием токсичного продукта. Обнаружены штаммы с гомозиготными мутациями гена ERG3, обусловливающими потерю функциональности белком Erg3. Следовательно, эти штаммы не превращают метилированные соединения в токсичные соединения, что объясняет их устойчивость к азолам[20]. Это отсутствие функционального Erg3 обычно сочетается с устойчивостью к амфотерицину B, поскольку отсутствие Δ5-6-десатуразы перекрывает путь биосинтеза эргостерола.

Потеря гетерозиготности. У диплоидных дрожжей рода Candida мутации, обусловливающие возникновение устойчивости, могут появляться в одной хромосоме из двух гомологичных. При потере гетерозиготности, аллель с детерминантой устойчивости оказывается в гомозиготном состоянии, и его эффект усиливается[21].

Анеуплоидии. Устойчивые к азолам изоляты дрожжей часто имеют аберрантный кариотип[22][23]. В исследовании 2015 года у клинических изолятов C. albicans, полученных от больных с кандидозом полости рта, хромосомные перестройки были нестабильными. Достоверная корреляция с уровнем устойчивости к азолам отсутствовала[21]. Однако в более поздней работе 2021 года у одного из изученных штаммов C. auris дупликация сегмента хромосомы 1, содержащей ERG11, была единственной мутацией, которой можно было бы объяснить повышенную МПК флуконазола. У другого штамма дупликация всей хромосомы 5, содержащей ген транскрипционного фактора TAC1b, была единственным возможным объяснением 32-кратного повышения МПК флуконазола[24]. В экспериментах по культивированию Cryptococcus neoformans в присутствии флуконазола была показана корреляция числа дисомий нескольких различных хромосом с МПК лекарства. После переноса штаммов в среду, не содержащую флуконазола, дополнительные копии хромосом терялись и первоначальная чувствительность к флуконазолу восстанавливалась[25].

Образование биопленок. Нахождение в составе биопленок сопровождается рядом обратимых эффектов.

  • Активный экспорт. В экспериментах in vitro, на ранних этапах развития биопленок происходит физиологическое повышение экспрессии генов мембранных насосов[26].
  • Чувство кворума. Фарнезол, соединение, блокирующее образование псевдогиф C. albicans и способствующее переходу этих дрожжей в планктонную форму, снижает экспорт азолов из грибной клетки[27].
  • Связывание азолов. В экспериментах с использованием радиоактивной метки было показано, что внеклеточный матрикс биопленок связывает азолы. Компонентом матрикса, ответственным за это, является β-1,3 глюкан[28].
  • Покоящиеся клетки (англ. persister cells) — часть популяции клеток биопленки, характеризующиеся сниженной чувствительностью к нескольким классам лекарственных средств, остающаяся жизнеспособной после воздействия антимикотиком. Она способна восстановить биопленку с тем же процентом устойчивых клеток (0,01—0,02 %), который наблюдался изначально[13].

Устойчивость к аллиламинам[править | править код]

В 2020 году микробиологическую устойчивость к тербинафину, как правило, связывают с мутациями в гене эпоксидазы сквалена ERG1. Несмотря на это, часть устойчивых изолятов имеет последовательность ERG1 дикого типа, поэтому имеют место и другие механизмы возникновения устойчивости к данному антимикотику[11].

Устойчивость к эхинокандинам[править | править код]

Мишенью эхинокандинов является фермент β-1,3-D-глюкан синтаза, отвечающая за синтез компонента клеточной стенки. Устойчивость к эхинокандинам развивается за счет появления аминокислотных замен в данном ферменте, причем у грибов рода Candida основная часть изменений ограничена двумя участками полипептида, так называемыми «горячими точками»[29].

Факторы, влияющие на возникновение устойчивости[править | править код]

К причинам возникновения устойчивости относят несистематическое применение противогрибковых лекарственных средств. Отклонение от дозировки и режима приема препарата, оптимизированных для достижения клинического эффекта, дает грибу возможность приспособиться к существованию в присутствии лекарства. Основным механизмом возникновения точечных мутаций являются ошибки ДНК-полимераз, и высокая численность популяции активно делящихся клеток гриба ассоциирована с высокой вероятностью развития устойчивости. Поэтому хронический аспергиллез легких, при котором возможно спороношение, с большей вероятностью будет осложнен лекарственной устойчивостью по сравнению с внелегочными формами[30]. Поскольку инородные тела в человеческом организме являются хорошим субстратом для роста биопленок, в течение первых 24 часов с момента выявления кандидемии рекомендуется удаление или замена внутрисосудистых катетеров[31].

Противогрибковые средства не увеличивают скорость мутационного процесса, так как отсутствие мутагенного эффекта является обязательным условием выпуска на рынок любого лекарственного препарата. Поэтому (1) мутации в геноме грибка происходят спонтанно; (2) далее происходит избирательное размножение носителей мутаций, благоприятствующих выживанию[32].

Эпидемиология[править | править код]

Если устойчивость бактерий отчасти определяется генами, располагающимися на плазмидах и иных мобильных генетических элементах, то для грибов это не характерно. Также, горизонтальный перенос генов у грибов редок[33][34]. Поэтому резистентность грибов распространяется исключительно с устойчивыми штаммами. Вопрос о передаче устойчивых штаммов Candida spp. от человека к человеку при половом контакте является спорным[35][36], но возможность заражения новорожденного ребёнка от матери хорошо установлена[37]. То же самое относится и к Trichophyton spp., передающимся половым путем[38]. Поскольку значительная часть противогрибковых препаратов сходна по химическому строению с сельскохозяйственными фунгицидами, источником устойчивых изолятов при поражениях легких, вызванных плесневыми грибами, могут быть сельскохозяйственные угодья[39].

Сопутствующие явления[править | править код]

Суточный рост изолятов абстрактного гриба, выраженный в числе колониеобразующих единиц, в зависимости от концентрации антимикотика в питательной среде. Вертикальные участки кривых соответствуют МПК антимикотика. Гетерорезистентный изолят представлен двумя популяциями клеток, чувствительной и устойчивой, что может быть обусловлено генетическими различиями. Клетки толерантного изолята идентичны по генотипу, но часть популяции сохраняет способность к росту при высоких концентрациях лекарственного препарата.

Мутационные изменения, направленные на повышение устойчивости грибка к антимикотикам, могут приводить к повышению его вирулентности. Так, мутации в гене транскрипционного фактора PDR1, отвечающие за повышение экспрессии генов мембранных насосов у Candida glabrata, были ассоциированы со снижением эффективности поглощения дрожжевых клеток макрофагами[40].

При тестировании изолятов микромицетов на чувствительность in vitro можно наблюдать несколько необычных явлений. Противогрибковая толерантность является характеристикой чувствительных к лекарствам штаммов, которые обладают способностью медленно расти при ингибирующих концентрациях лекарственного средства; обычно только некоторые из клеток данной популяции демонстрируют этот медленный рост[6]. То же самое, что и следовой рост (англ. trailing growth)[41]. Гетерорезистентность — клинический термин для изолятов, содержащих небольшие субпопуляции клеток (обычно <1 %), которые обладают способностью расти при концентрациях лекарственного средства, по крайней мере в восемь раз превышающих МПК для подавляющего большинства чувствительных клеток в популяции. Парадоксальный рост — способность грибкового изолята восстанавливать рост в присутствии высоких концентраций лекарственного средства, но быть полностью чувствительным при более низких концентрациях. Парадоксальный рост появляется с задержкой от одного до нескольких дней, но напоминает рост при отсутствии препарата. Сообщалось о парадоксальном росте в первую очередь в присутствии эхинокандинов. По состоянию на 2020 год, клиническая значимость и молекулярные механизмы данных явлений оставались малоизученными[6].

Детерминанты устойчивости и лабораторная диагностика[править | править код]

Механизмы приобретенной устойчивости к наиболее распространенным антимикотикам многообразны, это препятствует разработке тест-систем для молекулярной диагностики. Однако существуют несколько схем ПЦР для выявления мутаций в генах FKS1 и FKS2 изолятов C. glabrata, обусловливающих устойчивость к эхинокандинам[42]. Кроме того, предложена ПЦР тест-система для выявления мутации в ERG1, отвечающей за устойчивость T. mentagrophytes к тербинафину[43]. Для Aspergillus fumigatus есть пример того, как открытие новых механизмов устойчивости[44] поставило под вопрос применимость ранее разработанной тест-системы, ориентированной на непосредственное выявление функциональных мутаций[45].

См. также[править | править код]

Примечания[править | править код]

  1. ↑ Arastehfar A, Lass-Flörl C, Garcia-Rubio R, et al. (2020). "The quiet and underappreciated rise of drug-resistant invasive fungal pathogens". Journal of Fungi. 6 (3): E138. doi:10.3390/jof6030138. PMID 32824785.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  2. ↑ Zafar H, Altamirano S, Ballou ER, Nielsen K (2020). "A titanic drug resistance threat in Cryptococcus neoformans". Current Opinion in Microbiology. 52: 158—164. doi:10.1016/j.mib.2019.11.001. PMID 31765991.
  3. ↑ Shaw D, Singh S, Dogra S, et al. (2020). "MIC and upper limit of wild-type distribution for 13 antifungal agents against a Trichophyton mentagrophytes-Trichophyton interdigitale complex of Indian origin". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 64 (4): e01964-19. doi:10.1128/AAC.01964-19. PMID 32015042.
  4. ↑ The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. www.eucast.org. Дата обращения: 8 сентября 2020. Архивировано 4 сентября 2020 года.
  5. ↑ MacGowan AP, Wise R (2001). "Establishing MIC breakpoints and the interpretation of in vitro susceptibility tests". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 48 Suppl 1: 17—28. doi:10.1093/jac/48.suppl_1.17. PMID 11420334.
  6. ↑ 1 2 3 Berman J, Krysan DJ (2020). "Drug resistance and tolerance in fungi". Nature Reviews Microbiology. 18 (6): 319—331. doi:10.1038/s41579-019-0322-2. PMID 32047294.
  7. ↑ Чем нас лечат: Candida auris. Чем опасен и как с ним бороться. https://indicator.ru/. Дата обращения: 23 ноября 2020. Архивировано 30 ноября 2020 года.
  8. ↑ Lockhart SR, Etienne KA, Vallabhaneni S, Farooqi J, Chowdhary A, Govender NP, Colombo AL, Calvo B, Cuomo CA, Desjardins CA, Berkow EL, Castanheira M, Magobo RE, Jabeen K, Asghar RJ, Meis JF, Jackson B, Chiller T, Litvintseva AP (2017). "Simultaneous emergence of multidrug-resistant Candida auris on 3 continents confirmed by whole-genome sequencing and epidemiological analyses". Clinical Infectious Diseases. 64 (2): 134—140. doi:10.1093/cid/ciw691. PMID 27988485.
  9. ↑ Macedo D, Leonardelli F, Dudiuk C, Theill L, Cabeza MS, Gamarra S, Garcia-Effron G (2018). "Molecular confirmation of the linkage between the Rhizopus oryzae CYP51A gene coding region and its intrinsic voriconazole and fluconazole resistance". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 62 (8): e00224-18. doi:10.1128/AAC.00224-18. PMID 29891608.
  10. ↑ Odds FC (2010). "Molecular phylogenetics and epidemiology of Candida albicans". Future Microbiology. 5 (1): 67—79. doi:10.2217/fmb.09.113. PMID 20020830.
  11. ↑ 1 2 Taghipour S, Shamsizadeh F, Pchelin IM, et al. (2020). "Emergence of terbinafine resistant Trichophyton mentagrophytes in Iran, harboring mutations in the squalene epoxidase (SQLE) gene". Infection and Drug Resistance. 13: 845—850. doi:10.2147/IDR.S246025. PMID 32214830.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  12. ↑ Rodríguez-Cerdeira C, Gregorio MC, Molares-Vila A, et al. (2019). "Biofilms and vulvovaginal candidiasis". Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 174: 110—125. doi:10.1016/j.colsurfb.2018.11.011. PMID 30447520.
  13. ↑ 1 2 Candida albicans: cellular and molecular biology. — 2nd ed. — Springer, 2017. — P. 554. — ISBN 978-3-319-50409-4.
  14. ↑ Gonçalves SS; Souza ACR; Chowdhary A; Meis JF; Colombo AL (2016). "Epidemiology and molecular mechanisms of antifungal resistance in Candida and Aspergillus". Mycoses. 59 (4): 198—219. doi:10.1111/myc.12469. PMID 26810669.
  15. ↑ Monod M, Feuermann M, Salamin K, Fratti M, Makino M, Alshahni MM, Makimura K, Yamada T (2019). "Trichophyton rubrum azole resistance mediated by a new ABC transporter, TruMDR3". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 63 (11): e00863-19. doi:10.1128/AAC.00863-19. PMID 31501141.
  16. ↑ Silva LN, Ramos LS, Oliveira S, Magalhães LB, Squizani ED, Kmetzsch L, Vainstein MH, Branquinha MH, Santos A (2020). "Insights into the multi-azole resistance profile in Candida haemulonii species complex". Journal of Fungi. 6 (4): E215. doi:10.3390/jof6040215. PMID 33050545.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  17. ↑ Morio F, Loge C, Besse B, Hennequin C, Le Pape P (2010). "Screening for amino acid substitutions in the Candida albicans Erg11 protein of azole-susceptible and azole-resistant clinical isolates: new substitutions and a review of the literature". Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 66 (4): 373—384. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2009.11.006. PMID 20226328.
  18. ↑ Garcia-Rubio R, Cuenca-Estrella M, Mellado E (2015). "Triazole resistance in Aspergillus species: an emerging problem". Drugs. 77 (6): 599—613. doi:10.1007/s40265-017-0714-4. PMID 28236169.
  19. ↑ Lucio J, Gonzalez-Jimenez I, Rivero-Menendez O, Alastruey-Izquierdo A, Pelaez T, Alcazar-Fuoli L, Mellado E (2020). "Point mutations in the 14-α sterol demethylase Cyp51A or Cyp51C could contribute to azole resistance in Aspergillus flavus". Genes (Basel). 11 (10): 1217. doi:10.3390/genes11101217. PMID 33080784.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  20. ↑ Morio F, Pagniez F, Lacroix C, Miegeville M, Le Pape P (2012). "Amino acid substitutions in the Candida albicans sterol Δ5,6-desaturase (Erg3p) confer azole resistance: characterization of two novel mutants with impaired virulence". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 67 (9): 2131—2138. doi:10.1093/jac/dks186. PMID 22678731.
  21. ↑ 1 2 Ford CB, Funt JM, Abbey D, Issi L, Guiducci C, Martinez DA, Delorey T, Li BY, White TC, Cuomo C, Rao RP, Berman J, Thompson DA, Regev A (2015). "The evolution of drug resistance in clinical isolates of Candida albicans". Elife. 4: e00662. doi:10.7554/eLife.00662. PMID 25646566.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  22. ↑ Selmecki A, Forche A, Berman J (2006). "Aneuploidy and isochromosome formation in drug-resistant Candida albicans". Science. 313 (5785): 367—370. doi:10.1126/science.1128242. PMID 16857942.
  23. ↑ Semighini CP, Averette AF, Perfect JR, Heitman J (2011). "Deletion of Cryptococcus neoformans AIF ortholog promotes chromosome aneuploidy and fluconazole-resistance in a metacaspase-independent manner". PLoS Pathogens. 7 (11): e1002364. doi:10.1371/journal.ppat.1002364. PMID 22114551.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  24. ↑ Carolus H, Pierson S, Muñoz JF, Subotić A, Cruz RB, Cuomo CA, Van Dijck P (2021). "Genome-wide analysis of experimentally evolved Candida auris reveals multiple novel mechanisms of multidrug resistance". mBio. 12 (2): e03333-20. doi:10.1128/mBio.03333-20. PMID 33820824.
  25. ↑ Sionov E, Lee H, Chang YC, Kwon-Chung KJ (2010). "Cryptococcus neoformans overcomes stress of azole drugs by formation of disomy in specific multiple chromosomes". PLoS Pathogens. 6 (4): e1000848. doi:10.1371/journal.ppat.1000848. PMID 20368972.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  26. ↑ Ramage G, Bachmann S, Patterson TF, Wickes BL, Lopez-Ribot JL (2002). "Investigation of multidrug efflux pumps in relation to fluconazole resistance in Candida albicans biofilms". Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 49 (6): 973—980. doi:10.1093/jac/dkf049. PMID 12039889.
  27. ↑ Sharma M, Prasad R (2011). "The quorum-sensing molecule farnesol is a modulator of drug efflux mediated by ABC multidrug transporters and synergizes with drugs in Candida albicans". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 55 (10): 4834—4843. doi:10.1128/AAC.00344-11. PMID 21768514.
  28. ↑ Nett JE, Sanchez H, Cain MT, Andes DR (2010). "Genetic basis of Candida biofilm resistance due to drug-sequestering matrix glucan". The Journal of Infectious Diseases. 202 (1): 171—175. doi:10.1086/651200. PMID 20497051.
  29. ↑ Perlin DS (2015). "Mechanisms of echinocandin antifungal drug resistance". Annals of the New York Academy of Sciences. 1354 (1): 1—11. doi:10.1111/nyas.12831. PMID 26190298.
  30. ↑ Verweij PE; Zhang J; Debets AJM; Meis JF; van de Veerdonk FL; Schoustra SE; Zwaan BJ; Melchers WJG (2016). "In-host adaptation and acquired triazole resistance in Aspergillus fumigatus: a dilemma for clinical management". The Lancet Infectious Diseases. 16 (11): e251–e260. doi:10.1016/S1473-3099(16)30138-4. PMID 27638360.
  31. ↑ Диагностика и лечение микозов в отделениях реанимации и интенсивной терапии: Российские рекомендации. — М : Фармтек, 2015. — P. 96. — ISBN 978-5-86765-501-3.
  32. ↑ Основы мутагенеза и генотоксикологии. Лекции: учебное пособие. — М; СПб : Нестор-История, 2012. — P. 148. — ISBN 978-5-905986-98-7.
  33. ↑ Fitzpatrick DA (2012). "Horizontal gene transfer in fungi". FEMS Microbiology Letters. 329 (1): 1–8. doi:10.1111/j.1574-6968.2011.02465.x. PMID 22112233.
  34. ↑ Bredeweg, Erin L. Horizontal Gene Transfer in Fungi // Grand Challenges in Fungal Biotechnology / Erin L Bredeweg, Scott E Baker. — Cham : Springer, 2020. — P. 317-332. — ISBN 978-3-030-29541-7.
  35. ↑ Bailey JV, Benato R, Owen C, Kavanagh J (2008). "Vulvovaginal candidiasis in women who have sex with women". Sexually Transmitted Diseases. 35 (6): 533—536. doi:10.1097/OLQ.0b013e31816766c2. PMID 18418293.
  36. ↑ Muzny CA, Rivers CA, Parker CJ, Mena LA, Austin EL, Schwebke JR (2014). "Lack of evidence for sexual transmission of genital Candida species among women who have sex with women: a mixed methods study". Sexually Transmitted Infections. 90 (2): 165—170. doi:10.1136/sextrans-2013-051361. PMID 24431188.
  37. ↑ Filippidi A, Galanakis E, Maraki S, Galani I, Drogari-Apiranthitou M, Kalmanti M, Mantadakis E, Samonis G (2014). "The effect of maternal flora on Candida colonisation in the neonate". Mycoses. 57 (1): 43—48. doi:10.1111/myc.12100. PMID 23758480.
  38. ↑ Luchsinger I, Bosshard PP, Kasper RS, Reinhardt D, Lautenschlager S (2015). "Tinea genitalis: a new entity of sexually transmitted infection? Case series and review of the literature". Sexually Transmitted Infections. 91 (7): 493—496. doi:10.1136/sextrans-2015-052036. PMID 26071391.
  39. ↑ Perlin DS, Rautemaa-Richardson R, Alastruey-Izquierdo A (2017). "The global problem of antifungal resistance: prevalence, mechanisms, and management". The Lancet Infectious Diseases. 17 (12): e383–e392. doi:10.1016/S1473-3099(17)30316-X. PMID 28774698.
  40. ↑ Vale-Silva L, Ischer F, Leibundgut-Landmann S, Sanglard D (2013). "Gain-of-function mutations in PDR1, a regulator of antifungal drug resistance in Candida glabrata, control adherence to host cells". Infection and Immunity. 81 (5): 1709—1720. doi:10.1128/IAI.00074-13. PMID 23460523.
  41. ↑ Zomorodian K, Bandegani A, Mirhendi H, Pakshir K, Alinejhad N, Poostforoush Fard A (2016). "In vitro susceptibility and trailing growth effect of clinical isolates of Candida species to azole drugs". Jundishapur Journal of Microbiology. 9 (2): e28666. doi:10.5812/jjm.28666. PMID 27127587.
  42. ↑ Zhao Y, Nagasaki Y, Kordalewska M, Press EG, Shields RK, Nguyen MH, Clancy CJ, Perlin DS (2016). "Rapid detection of FKS-associated echinocandin resistance in Candida glabrata". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 60 (11): 6573—6577. doi:10.1128/AAC.01574-16. PMID 27550360.
  43. ↑ Shankarnarayan SA, Shaw D, Sharma A, Chakrabarti A, Dogra S, Kumaran MS, Kaur H, Ghosh A, Rudramurthy SM (2020). "Rapid detection of terbinafine resistance in Trichophyton species by Amplified refractory mutation system-polymerase chain reaction". Scientific Reports. 10 (1): 1297. doi:10.1038/s41598-020-58187-0. PMID 31992797.
  44. ↑ Sharma C, Nelson-Sathi S, Singh A, Radhakrishna Pillai M, Chowdhary A (2019). "Genomic perspective of triazole resistance in clinical and environmental Aspergillus fumigatus isolates without cyp51A mutations". Fungal Genetics and Biology. 132: 103265. doi:10.1016/j.fgb.2019.103265. PMID 31465846.
  45. ↑ Mahmoudi S, Badali H, Rezaie S, Azarnezhad A, Barac A, Kord M, Ahmadikia K, Aala F, Ali Askari F, Meis JF, Khodavaisy S (2019). "A simple and low cost tetra-primer ARMS-PCR method for detection triazole-resistant Aspergillus fumigatus". Molecular Biology Reports. 46 (4): 4537—4543. doi:10.1007/s11033-019-04909-1. PMID 31214961.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Устойчивость_к_антимикотикам&oldid=134760489