5′-Нетранслируемая область: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
[отпатрулированная версия][отпатрулированная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Нет описания правки
Строка 3: Строка 3:


== Структура ==
== Структура ==
=== Длина и состав ===
Общая длина 5'-UTR приблизительно одинакова среди всех [[таксон]]омических групп эукариот и составляет от 100 до 200 [[нуклеотид]]ов<ref name="UTR">{{статья |автор=Flavio Mignone, Carmela Gissi, Sabino Liuni, Graziano Pesole |заглавие=Untranslated regions of mRNAs |ссылка=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC139023/ |язык= |издание=Genome Biol. |тип= |год=2002 |том=3 |номер=3 |страницы= |doi= |issn=}}</ref>. Впрочем, у дрожжей ''[[Schizosaccharomyces pombe]]'' длина 5'-UTR в транскрипте ''ste11'' составляет 2273 нуклеотида<ref>{{cite journal |doi=10.1126/science.1203357 |title=Comparative Functional Genomics of the Fission Yeasts |year=2011 |last1=Rhind |first1=Nicholas |last2=Chen |first2=Zehua |last3=Yassour |first3=Moran |last4=Thompson |first4=Dawn A. |last5=Haas |first5=Brian J. |last6=Habib |first6=Naomi |last7=Wapinski |first7=Ilan |last8=Roy |first8=Sushmita |last9=Lin |first9=Michael F. |last10=Heiman |first10=David I. |last11=Young |first11=Sarah K. |last12=Furuya |first12=Kanji |last13=Guo |first13=Yabin |last14=Pidoux |first14=Alison |last15=Chen |first15=Huei Mei |last16=Robbertse |first16=Barbara |last17=Goldberg |first17=Jonathan M. |last18=Aoki |first18=Keita |last19=Bayne |first19=Elizabeth H. |last20=Berlin |first20=Aaron M. |last21=Desjardins |first21=Christopher A. |last22=Dobbs |first22=Edward |last23=Dukaj |first23=Livio |last24=Fan |first24=Lin |last25=Fitzgerald |first25=Michael G. |last26=French |first26=Courtney |last27=Gujja |first27=Sharvari |last28=Hansen |first28=Klavs |last29=Keifenheim |first29=Dan |last30=Levin |first30=Joshua Z. |displayauthors=30 |journal=Science |volume=332 |issue=6032 |pages=930–6 |pmid=21511999 |pmc=3131103}}</ref>).
Общая длина 5'-UTR приблизительно одинакова среди всех [[таксон]]омических групп эукариот и составляет от 100 до 200 [[нуклеотид]]ов<ref name="UTR">{{статья |автор=Flavio Mignone, Carmela Gissi, Sabino Liuni, Graziano Pesole |заглавие=Untranslated regions of mRNAs |ссылка=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC139023/ |язык= |издание=Genome Biol. |тип= |год=2002 |том=3 |номер=3 |страницы= |doi= |issn=}}</ref>. Впрочем, у дрожжей ''[[Schizosaccharomyces pombe]]'' длина 5'-UTR в транскрипте ''ste11'' составляет 2273 нуклеотида<ref>{{cite journal |doi=10.1126/science.1203357 |title=Comparative Functional Genomics of the Fission Yeasts |year=2011 |last1=Rhind |first1=Nicholas |last2=Chen |first2=Zehua |last3=Yassour |first3=Moran |last4=Thompson |first4=Dawn A. |last5=Haas |first5=Brian J. |last6=Habib |first6=Naomi |last7=Wapinski |first7=Ilan |last8=Roy |first8=Sushmita |last9=Lin |first9=Michael F. |last10=Heiman |first10=David I. |last11=Young |first11=Sarah K. |last12=Furuya |first12=Kanji |last13=Guo |first13=Yabin |last14=Pidoux |first14=Alison |last15=Chen |first15=Huei Mei |last16=Robbertse |first16=Barbara |last17=Goldberg |first17=Jonathan M. |last18=Aoki |first18=Keita |last19=Bayne |first19=Elizabeth H. |last20=Berlin |first20=Aaron M. |last21=Desjardins |first21=Christopher A. |last22=Dobbs |first22=Edward |last23=Dukaj |first23=Livio |last24=Fan |first24=Lin |last25=Fitzgerald |first25=Michael G. |last26=French |first26=Courtney |last27=Gujja |first27=Sharvari |last28=Hansen |first28=Klavs |last29=Keifenheim |first29=Dan |last30=Levin |first30=Joshua Z. |displayauthors=30 |journal=Science |volume=332 |issue=6032 |pages=930–6 |pmid=21511999 |pmc=3131103}}</ref>).


Внутри участков ДНК, соответствующих 5'-UTR транскрипта, имеются интроны, как и в участках ДНК, соответствующих кодирующей области мРНК.
Около 30% генов [[Metazoa]] имеют участки, соответствующие 5'-UTR, состоящие только из [[экзон]]ов<ref name="UTR" />. У человека же около 35% генов имеют интроны в 5'-UTR. Интроны в 5'-UTR отличаются от таковых в кодирующей области и в 3'-UTR по нуклеотидному составу, длине и плотности<ref name="Int2">{{статья |автор=Cenik C., Derti A., Mellor J. C., Berriz G. F., Roth F. P. |заглавие=Genome-wide functional analysis of human 5' untranslated region introns. |ссылка=http://genomebiology.com/content/pdf/gb-2010-11-3-r29.pdf |язык= |издание= |тип= |год=2010 |том=11 |номер=3 |страницы= |doi=10.1186/gb-2010-11-3-r29 |issn=}}</ref>. Известно, что отношение общей длины интронов к длине экзонов в 5'-UTR меньше, чем в кодирующей области, однако плотность интронов в 5'-UTR выше, при этом интроны в 5'-UTR приблизительно в два раза длиннее интронов в кодирующей области. В 3'-UTR интроны встречаются значительно реже, чем в 5'-UTR<ref name="Int1">{{статья |автор=Xin Hong, Douglas G. Scofield, Michael Lynch |заглавие=Intron Size, Abundance, and Distribution within Untranslated Regions of Genes |ссылка=http://www.indiana.edu/~lynchlab/PDF/Lynch150.pdf |язык= |издание=Mol. Biol. Evol. |тип= |год=2006 |том=23 |номер=12 |страницы=2392—2404 |doi=10.1093/molbev/msl11 |issn=}}</ref>.

Эволюция и функции интронов в 5'-UTR остаются в значительной мере неизученными. Тем не менее, установлено, что у активно экспрессируемых генов чаще всего бывает короткие интроны в 5'-UTR, чем длинные или они отсутствуют вовсе. Хотя связи между длиной и количеством интронов и тканью к настоящему моменту не установлено, обнаружена некоторая корреляция между числом интронов в генах и их функциями. Так, особенно много интронов было выявлено в генах, выполянющих регуляторные функции<ref name="Int2" />.

=== Вторичная структура ===
Структурный и нуклеотидный состав 5'-UTR имеет важное значение для регуляции экспрессии генов; более того, были показаны различия в структуре 5'-UTR мРНК генов «домашнего хозяйства» и генов, участвующих в развитии. 5'-UTR генов, экспрессия которых сопровождается образованием большого количества белка, как правило, имеют небольшую длину, для них характерно низкое содержание GC, отсутствие выраженных элементов вторичной структуры и внутренних кодонов AUG (старт-кодонов), расположенных до основного старт-кодона. Напротив, 5'-UTR генов, дающих начало небольшому количеству белка, имеют большую длину, более высокое содержание GC и обладают большим числом характерных элементов вторичной структуры. Высокоструктурированные 5'-UTR нередко присущи мРНК генов, задействованных в регуляции онтогенеза; более того, эти образование этих мРНК часто характеризуется тканевой и возрастной специфичностью{{sfn|Barrett et. al.|2013|p=10}}.
Структурный и нуклеотидный состав 5'-UTR имеет важное значение для регуляции экспрессии генов; более того, были показаны различия в структуре 5'-UTR мРНК генов «домашнего хозяйства» и генов, участвующих в развитии. 5'-UTR генов, экспрессия которых сопровождается образованием большого количества белка, как правило, имеют небольшую длину, для них характерно низкое содержание GC, отсутствие выраженных элементов вторичной структуры и внутренних кодонов AUG (старт-кодонов), расположенных до основного старт-кодона. Напротив, 5'-UTR генов, дающих начало небольшому количеству белка, имеют большую длину, более высокое содержание GC и обладают большим числом характерных элементов вторичной структуры. Высокоструктурированные 5'-UTR нередко присущи мРНК генов, задействованных в регуляции онтогенеза; более того, эти образование этих мРНК часто характеризуется тканевой и возрастной специфичностью{{sfn|Barrett et. al.|2013|p=10}}.


Строка 13: Строка 20:


Сканирующая модель инициации трансляции предполагает, что малая субъединица рибосомы движется по мРНК («сканирует») в направлении от 5'- к 3'-концу в поисках подходящего старт-кодона AUG и с него начинает трансляцию. При этом также считалось, что наличие стабильных элементов вторичной структуры (например, шпилек) в 5'-UTR оказывает подавляющее действие на трансляцию, поскольку через них рибосома пройти неспособна. Однако недавние исследования показали, что так происходит далеко не всегда. Трансляция мРНК с длинной, высокоструктурированной 5'-UTR может идти не хуже, чем мРНК с короткой и неструктурированной 5'-UTR. Объясняется это тем, что подавляющий эффект самой по себе вторичной структуры нередко не выражен, поскольку он определяется прежде всего взаимодействующими с ней белками. Господствовавшая ранее вышеописанная ошибочная точка зрения появилась, так как ранее исследователи использовали систему лизата ретикулоцитов кролика ({{lang-en|rabbit reticulocyte lysate (RRL}})), и эта система имела ряд недостатков и не соответствовала условиям ''[[in vivo]]''{{sfn|Barrett et. al.|2013|p=12}}.
Сканирующая модель инициации трансляции предполагает, что малая субъединица рибосомы движется по мРНК («сканирует») в направлении от 5'- к 3'-концу в поисках подходящего старт-кодона AUG и с него начинает трансляцию. При этом также считалось, что наличие стабильных элементов вторичной структуры (например, шпилек) в 5'-UTR оказывает подавляющее действие на трансляцию, поскольку через них рибосома пройти неспособна. Однако недавние исследования показали, что так происходит далеко не всегда. Трансляция мРНК с длинной, высокоструктурированной 5'-UTR может идти не хуже, чем мРНК с короткой и неструктурированной 5'-UTR. Объясняется это тем, что подавляющий эффект самой по себе вторичной структуры нередко не выражен, поскольку он определяется прежде всего взаимодействующими с ней белками. Господствовавшая ранее вышеописанная ошибочная точка зрения появилась, так как ранее исследователи использовали систему лизата ретикулоцитов кролика ({{lang-en|rabbit reticulocyte lysate (RRL}})), и эта система имела ряд недостатков и не соответствовала условиям ''[[in vivo]]''{{sfn|Barrett et. al.|2013|p=12}}.

=== Альтернативные 5'-UTR ===
Существует несколько механизмов образования альтернативных 5'-UTR при одной и той же кодирующей последовательности:
* использование альтернативных промоторов;
* образование различных 5'-UTR в ходе альтернативного сплайсинга;
* использование альтернативных сайтов начала транскрипции в пределах одного промотора{{sfn|Barrett et. al.|2013|p=13}}.

Наличие различных 5'-UTR в мРНК одного и того же гена даёт дополнительные возможности для регуляции его экспрессии, поскольку даже небольшие различия во вторичной структуре 5'-UTR могут коренным образом повлиять на регуляцию трансляции. Анализ транскриптомов млекопитающих показал, что экспрессия альтернативных 5'-UTR есть распространённый феномен и потенциально большая часть генов может использовать такой механизм регуляции. Белковые продукты генов, постоянно использующих альтернативные 5'-UTR, обычно задействованы в таких процессах, как транскрипция и сигнальные пути. Например, ген рецептора эстрогена β (ERβ) имеет 3 мРНК с альтернативными 5'-UTR, дающими начало изоформам одного и того же белка, и зачастую сбои в их активности наблюдаются при раковых заболеваниях{{sfn|Barrett et. al.|2013|p=13}}.


== Примечания ==
== Примечания ==

Версия от 18:42, 2 июня 2014

5'-нетранслируемая область (5'-НТО, англ. 5'-untranslated region, 5'-UTR) — некодирующий участок мРНК, располагающийся сразу после кэпа, но перед кодирующей областью. Такое же название имеет участок соответствующей ДНК, соответствующий 5'-UTR транскрипта[1]. В 5'-UTR располагаются различные элементы, принимающие участие в регуляции эффективности трансляции[2].

Структура

Длина и состав

Общая длина 5'-UTR приблизительно одинакова среди всех таксономических групп эукариот и составляет от 100 до 200 нуклеотидов[3]. Впрочем, у дрожжей Schizosaccharomyces pombe длина 5'-UTR в транскрипте ste11 составляет 2273 нуклеотида[4]).

Внутри участков ДНК, соответствующих 5'-UTR транскрипта, имеются интроны, как и в участках ДНК, соответствующих кодирующей области мРНК. Около 30% генов Metazoa имеют участки, соответствующие 5'-UTR, состоящие только из экзонов[3]. У человека же около 35% генов имеют интроны в 5'-UTR. Интроны в 5'-UTR отличаются от таковых в кодирующей области и в 3'-UTR по нуклеотидному составу, длине и плотности[5]. Известно, что отношение общей длины интронов к длине экзонов в 5'-UTR меньше, чем в кодирующей области, однако плотность интронов в 5'-UTR выше, при этом интроны в 5'-UTR приблизительно в два раза длиннее интронов в кодирующей области. В 3'-UTR интроны встречаются значительно реже, чем в 5'-UTR[6].

Эволюция и функции интронов в 5'-UTR остаются в значительной мере неизученными. Тем не менее, установлено, что у активно экспрессируемых генов чаще всего бывает короткие интроны в 5'-UTR, чем длинные или они отсутствуют вовсе. Хотя связи между длиной и количеством интронов и тканью к настоящему моменту не установлено, обнаружена некоторая корреляция между числом интронов в генах и их функциями. Так, особенно много интронов было выявлено в генах, выполянющих регуляторные функции[5].

Вторичная структура

Структурный и нуклеотидный состав 5'-UTR имеет важное значение для регуляции экспрессии генов; более того, были показаны различия в структуре 5'-UTR мРНК генов «домашнего хозяйства» и генов, участвующих в развитии. 5'-UTR генов, экспрессия которых сопровождается образованием большого количества белка, как правило, имеют небольшую длину, для них характерно низкое содержание GC, отсутствие выраженных элементов вторичной структуры и внутренних кодонов AUG (старт-кодонов), расположенных до основного старт-кодона. Напротив, 5'-UTR генов, дающих начало небольшому количеству белка, имеют большую длину, более высокое содержание GC и обладают большим числом характерных элементов вторичной структуры. Высокоструктурированные 5'-UTR нередко присущи мРНК генов, задействованных в регуляции онтогенеза; более того, эти образование этих мРНК часто характеризуется тканевой и возрастной специфичностью[7].

Установлено, что в 5'-UTR, оказывающих подавляющее действие на трансляцию, имеются компактные структуры вокруг старт-кодона. Хотя конкретные механизмы такой репрессии неизвестны, считается, что нуклеотидные и структурные особенности 5'-UTR обусловливают связывание с ней различных белковых факторов, активирующих или подавляющих трансляцию[7].

Влияние G-квадруплексов в 5'-UTR на трансляцию

Важными и хорошо изученными элементами вторичной структуры 5'-UTR являются G-квадруплексы. Они образуются тогда, когда последовательности, обогащённые гуанином, сворачиваются в чрезвычайно стабильную неканоническую структуру из четырёх цепей; такие структуры оказывают строго подавляющее действие на трансляцию. Биоинформатический анализ позволил установить, что G-квадруплексы нередко высококонсервативны и имеются в приблизительно 3000 мРНК человека[8]. Примерами таких мРНК человека могут служить мРНК рецептора эстрогена[9], внеклеточной металлопротеиназы[10], NRAS-протоонкогена[8] и др.Помимо 5'-UTR, G-квадруплексы обнаружены в промоторах, теломерах и 3'-UTR. Особенно много G-квадруплексов в мРНК белков, участвующих в регуляции трансляции и онтогенеза. Подавляющее действие G-квадруплексов на трансляцию той мРНК, на которой они находятся, может быть обусловлено как их вторичной структурой самой по себе, так и их взаимодействием с белками и другими факторами[11].

Сканирующая модель инициации трансляции предполагает, что малая субъединица рибосомы движется по мРНК («сканирует») в направлении от 5'- к 3'-концу в поисках подходящего старт-кодона AUG и с него начинает трансляцию. При этом также считалось, что наличие стабильных элементов вторичной структуры (например, шпилек) в 5'-UTR оказывает подавляющее действие на трансляцию, поскольку через них рибосома пройти неспособна. Однако недавние исследования показали, что так происходит далеко не всегда. Трансляция мРНК с длинной, высокоструктурированной 5'-UTR может идти не хуже, чем мРНК с короткой и неструктурированной 5'-UTR. Объясняется это тем, что подавляющий эффект самой по себе вторичной структуры нередко не выражен, поскольку он определяется прежде всего взаимодействующими с ней белками. Господствовавшая ранее вышеописанная ошибочная точка зрения появилась, так как ранее исследователи использовали систему лизата ретикулоцитов кролика (англ. rabbit reticulocyte lysate (RRL)), и эта система имела ряд недостатков и не соответствовала условиям in vivo[12].

Альтернативные 5'-UTR

Существует несколько механизмов образования альтернативных 5'-UTR при одной и той же кодирующей последовательности:

  • использование альтернативных промоторов;
  • образование различных 5'-UTR в ходе альтернативного сплайсинга;
  • использование альтернативных сайтов начала транскрипции в пределах одного промотора[13].

Наличие различных 5'-UTR в мРНК одного и того же гена даёт дополнительные возможности для регуляции его экспрессии, поскольку даже небольшие различия во вторичной структуре 5'-UTR могут коренным образом повлиять на регуляцию трансляции. Анализ транскриптомов млекопитающих показал, что экспрессия альтернативных 5'-UTR есть распространённый феномен и потенциально большая часть генов может использовать такой механизм регуляции. Белковые продукты генов, постоянно использующих альтернативные 5'-UTR, обычно задействованы в таких процессах, как транскрипция и сигнальные пути. Например, ген рецептора эстрогена β (ERβ) имеет 3 мРНК с альтернативными 5'-UTR, дающими начало изоформам одного и того же белка, и зачастую сбои в их активности наблюдаются при раковых заболеваниях[13].

Примечания

  1. ↑ Barrett et. al., 2013, p. 9.
  2. ↑ Шаблон:Ссылка
  3. ↑ 1 2 Flavio Mignone, Carmela Gissi, Sabino Liuni, Graziano Pesole. Untranslated regions of mRNAs // Genome Biol.. — 2002. — Т. 3, № 3.
  4. ↑ Rhind, Nicholas; Chen, Zehua; Yassour, Moran; Thompson, Dawn A.; Haas, Brian J.; Habib, Naomi; Wapinski, Ilan; Roy, Sushmita; Lin, Michael F.; Heiman, David I.; Young, Sarah K.; Furuya, Kanji; Guo, Yabin; Pidoux, Alison; Chen, Huei Mei; Robbertse, Barbara; Goldberg, Jonathan M.; Aoki, Keita; Bayne, Elizabeth H.; Berlin, Aaron M.; Desjardins, Christopher A.; Dobbs, Edward; Dukaj, Livio; Fan, Lin; Fitzgerald, Michael G.; French, Courtney; Gujja, Sharvari; Hansen, Klavs; Keifenheim, Dan; Levin, Joshua Z. (2011). "Comparative Functional Genomics of the Fission Yeasts". Science. 332 (6032): 930—6. doi:10.1126/science.1203357. PMC 3131103. PMID 21511999. {{cite journal}}: Неизвестный параметр |displayauthors= игнорируется (|display-authors= предлагается) (справка)
  5. ↑ 1 2 Cenik C., Derti A., Mellor J. C., Berriz G. F., Roth F. P. Genome-wide functional analysis of human 5' untranslated region introns.. — 2010. — Т. 11, № 3. — doi:10.1186/gb-2010-11-3-r29.
  6. ↑ Xin Hong, Douglas G. Scofield, Michael Lynch. Intron Size, Abundance, and Distribution within Untranslated Regions of Genes // Mol. Biol. Evol.. — 2006. — Т. 23, № 12. — С. 2392—2404. — doi:10.1093/molbev/msl11.
  7. ↑ 1 2 Barrett et. al., 2013, p. 10.
  8. ↑ 1 2 Kumari S., Bugaut A., Huppert J. L., Balasubramanian S. An RNA G-quadruplex in the 5' UTR of the NRAS proto-oncogene modulates translation. (англ.) // Nature chemical biology. — 2007. — Vol. 3, no. 4. — P. 218—221. — doi:10.1038/nchembio864. — PMID 17322877. [исправить]
  9. ↑ Balkwill G. D., Derecka K., Garner T. P., Hodgman C., Flint A. P., Searle M. S. Repression of translation of human estrogen receptor alpha by G-quadruplex formation. (англ.) // Biochemistry. — 2009. — Vol. 48, no. 48. — P. 11487—11495. — doi:10.1021/bi901420k. — PMID 19860473. [исправить]
  10. ↑ Morris M. J., Basu S. An unusually stable G-quadruplex within the 5'-UTR of the MT3 matrix metalloproteinase mRNA represses translation in eukaryotic cells. (англ.) // Biochemistry. — 2009. — Vol. 48, no. 23. — P. 5313—5319. — doi:10.1021/bi900498z. — PMID 19397366. [исправить]
  11. ↑ Barrett et. al., 2013, p. 11.
  12. ↑ Barrett et. al., 2013, p. 12.
  13. ↑ 1 2 Barrett et. al., 2013, p. 13.

Литература

  • Коничев А. С., Севастьянова Г. А. Молекулярная биология. — Издательский центр «Академия», 2012. — 400 с. — ISBN 978-5-7695-9147-1.
  • Lucy W. Barrett, Sue Fletcher, Steve D. Wilton. Untranslated Gene Regions and Other Non-coding Elements. — SpringerBriefs in Biochemistry and Molecular Biology, 2013. — 57 p. — ISBN 978-3-0348-0679-4.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=5′-Нетранслируемая_область&oldid=63418333