Тромбопоэтин: различия между версиями

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Интерактивная навигация по истории
(Показать все непатрулированные изменения)
[отпатрулированная версия][отпатрулированная версия]
← Предыдущая правкаСледующая правка →
Содержимое удалено Содержимое добавлено
ВизуальныйВики-текст
Нет описания правки
Строка 1: Строка 1:
{{GNF_Protein_box
| Name = Тромбопоэтин
| image = Protein_THPO_PDB_1v7m.png
| image_source = [[Protein_Data_Bank|PDB]] rendering based on 1v7m.
| PDB = {{PDB2|1V7M}}, {{PDB2|1V7N}}
| HGNCid = 11795
| MGIid = 101875
| Symbol = THPO
| AltSymbols =; MGDF; MKCSF; ML; MPLLG; THCYT1; TPO
| IUPHAR =
| ChEMBL = 1293256
| OMIM = 600044
| ECnumber =
| Homologene = 398
| GeneAtlas_image1 = PBB_GE_THPO_211155_s_at_tn.png
| GeneAtlas_image2 = PBB_GE_THPO_211154_at_tn.png
| GeneAtlas_image3 = PBB_GE_THPO_211831_s_at_tn.png
| Protein_domain_image =
| Function = {{GNF_GO|id=GO:0005125 |text = cytokine activity}} {{GNF_GO|id=GO:0005179 |text = hormone activity}} {{GNF_GO|id=GO:0008083 |text = growth factor activity}}
| Component = {{GNF_GO|id=GO:0005615 |text = extracellular space}}
| Process = {{GNF_GO|id=GO:0001934 |text = positive regulation of protein phosphorylation}} {{GNF_GO|id=GO:0007275 |text = multicellular organismal development}} {{GNF_GO|id=GO:0007596 |text = blood coagulation}} {{GNF_GO|id=GO:0008283 |text = cell proliferation}} {{GNF_GO|id=GO:0030099 |text = myeloid cell differentiation}} {{GNF_GO|id=GO:0030168 |text = platelet activation}} {{GNF_GO|id=GO:0038163 |text = thrombopoietin-mediated signaling pathway}} {{GNF_GO|id=GO:0045654 |text = positive regulation of megakaryocyte differentiation}} {{GNF_GO|id=GO:0051897 |text = positive regulation of protein kinase B signaling}} {{GNF_GO|id=GO:0070374 |text = positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade}}
| Hs_EntrezGene = 7066
| Hs_Ensembl = ENSG00000090534
| Hs_RefseqmRNA = NM_000460
| Hs_RefseqProtein = NP_000451
| Hs_GenLoc_db = hg19
| Hs_GenLoc_chr = 3
| Hs_GenLoc_start = 184089723
| Hs_GenLoc_end = 184095932
| Hs_Uniprot = P40225
| Mm_EntrezGene = 21832
| Mm_Ensembl = ENSMUSG00000022847
| Mm_RefseqmRNA = NM_001173505
| Mm_RefseqProtein = NP_001166976
| Mm_GenLoc_db = mm10
| Mm_GenLoc_chr = 16
| Mm_GenLoc_start = 20725158
| Mm_GenLoc_end = 20734511
| Mm_Uniprot = P40226
| path = PBB/7066
}}
'''Тромбопоэтин''' — это [[белок]], известный также как [[фактор роста]] и развития мегакариоцитов.
'''Тромбопоэтин''' — это [[белок]], известный также как [[фактор роста]] и развития мегакариоцитов.
Тромбопоэтин — это гликопротеиновый гормон, производимый, главным образом, печенью, в меньшей степени — в почках и поперечно-полосатой мускулатуре, регулирующий выработку тромбоцитов костным мозгом. Стимулирует выработку и дифференцировку мегакариоцитов, клеток костного мозга.
Тромбопоэтин — это гликопротеиновый гормон, производимый, главным образом, печенью, в меньшей степени — в почках и поперечно-полосатой мускулатуре, регулирующий выработку тромбоцитов костным мозгом. Стимулирует выработку и дифференцировку мегакариоцитов, клеток костного мозга.
Строка 7: Строка 48:


== Генетика ==
== Генетика ==
Ген тромбопоэтина (у человека — ''THPO'') располагается на длинном плече хромосомы 3. Мутации этого гена могут приводить к наследственной форме тромбоцитоза и некоторым случаям лейкемии. Первый участок из 155 аминокислот имеет заметную степень гомологии с эритропоэтином.
Ген тромбопоэтина (у человека — ''THPO'') располагается на длинном (q) плече [[3-я хромосома человека|3-й хромосомы человека]], в локусе 3q26.3-27. Мутации этого гена могут приводить к наследственной форме тромбоцитоза и некоторым случаям лейкемии. Первый участок из 155 аминокислот имеет заметную степень гомологии с эритропоэтином.


== Функции и регуляция ==
== Функции и регуляция ==
Строка 25: Строка 66:


=== Romiplostim ===
=== Romiplostim ===
Ромиплостим<ref>{{РЛС|tn_index_id_43245.htm|Энплейт}}</ref>, торговое название Энплейт (Nplate), представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО-рецептор-связывающих фрагмента<ref>[http://www.amgen.com/media/media_pr_detail.jsp?year=2008&releaseID=1189823 FDA Approves Nplate™ for Long-Term Treatment of Adult Chronic ITP // Amgen Inc. Aug. 22, 2008]</ref>.
Ромиплостим<ref>{{РЛС|tn_index_id_43245.htm|Энплейт}}</ref>{{cite pmid|25632241}}, торговое название Энплейт (Nplate), представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО-рецептор-связывающих фрагмента<ref>[http://www.amgen.com/media/media_pr_detail.jsp?year=2008&releaseID=1189823 FDA Approves Nplate™ for Long-Term Treatment of Adult Chronic ITP // Amgen Inc. Aug. 22, 2008]</ref>.


Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного тромбопоэтина. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрёстной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным тромбопоэтином.
Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного тромбопоэтина. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрёстной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным тромбопоэтином.


=== Eltrombopag ===
=== Eltrombopag ===
Элтромбопаг<ref>{{РЛС|tn_index_id_44030.htm|Револейд}}</ref>, торговое название Револейд (Revolade), взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоээтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга<ref>[http://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/2008/fda-approves-promactaandreg-eltrombopag-the-first-oral-medication-to-increase-platelet-production-for-people-with-serious-blood-disorder/ FDA approves Promacta® (eltrombopag), the first oral medication to increase platelet production for people with serious blood disorder] // GlaxoSmithKline group, 20 November 2008</ref>.
Элтромбопаг<ref>{{РЛС|tn_index_id_44030.htm|Револейд}}</ref>{{cite pmid|25830121}}, торговое название Револейд (Revolade), взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоээтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга<ref>[http://us.gsk.com/en-us/media/press-releases/2008/fda-approves-promactaandreg-eltrombopag-the-first-oral-medication-to-increase-platelet-production-for-people-with-serious-blood-disorder/ FDA approves Promacta® (eltrombopag), the first oral medication to increase platelet production for people with serious blood disorder] // GlaxoSmithKline group, 20 November 2008</ref>.


Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием [[АДФ]] и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.
Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием [[АДФ]] и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Версия от 08:38, 4 апреля 2015

Тромбопоэтин
PDB rendering based on 1v7m.PDB rendering based on 1v7m.
Доступные структуры
PDB Поиск ортологов: PDBe, RCSB
Список идентификаторов PDB

1V7M, 1V7N

Идентификаторы
Символ THPO ; MGDF; MKCSF; ML; MPLLG; THCYT1; TPO
Внешние ID OMIM: 600044 MGI: 101875 HomoloGene: 398 ChEMBL: 1293256 GeneCards: Ген THPO
Генная онтология
Функция • cytokine activity

• hormone activity

• growth factor activity
Компонент клетки • extracellular space
Биологический процесс • positive regulation of protein phosphorylation

• multicellular organismal development
• blood coagulation
• cell proliferation
• myeloid cell differentiation
• platelet activation
• thrombopoietin-mediated signaling pathway
• positive regulation of megakaryocyte differentiation
• positive regulation of protein kinase B signaling

• positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade
Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
Больше информации
Ортологи
Вид Человек Мышь
Entrez 7066 21832
Ensembl ENSG00000090534 ENSMUSG00000022847
UniProt P40225 P40226
RefSeq (мРНК) NM_000460 NM_001173505
RefSeq (белок) NP_000451 NP_001166976
Локус (UCSC) Chr 3:
184.09 – 184.1 Mb		 Chr 16:
20.73 – 20.73 Mb
Поиск в PubMed Искать Искать

Тромбопоэтин — это белок, известный также как фактор роста и развития мегакариоцитов. Тромбопоэтин — это гликопротеиновый гормон, производимый, главным образом, печенью, в меньшей степени — в почках и поперечно-полосатой мускулатуре, регулирующий выработку тромбоцитов костным мозгом. Стимулирует выработку и дифференцировку мегакариоцитов, клеток костного мозга. Мегакариоцитопоэз — это процесс клеточного развития, приводящий к выработке тромбоцитов. Белок является лигандом для MLP/C_MPL, продукта миелопролиферативного вирусного онкогена лейкемии.

Открытие

Тромбопоэтин был клонирован пятью независимыми группами в 1994 году. Гипотезы о его функциях были выдвинуты ещё более 30 лет назад, задолго до идентификации. В самых ранних публикациях тромбопоэтин был описан как лиганд мембранного рецептора с-Mpl. Тромбопоэтин входит в состав 1-го класса кроветворных цитокинов.

Генетика

Ген тромбопоэтина (у человека — THPO) располагается на длинном (q) плече 3-й хромосомы человека, в локусе 3q26.3-27. Мутации этого гена могут приводить к наследственной форме тромбоцитоза и некоторым случаям лейкемии. Первый участок из 155 аминокислот имеет заметную степень гомологии с эритропоэтином.

Функции и регуляция

В печени производится паренхимными клетками и синусоидальными эндотелиальными клетками. В почках производится проксимальными клетками извитых канальцев. Вместе с этим тромбопоэтин производится клетками поперечно-полосатых мышц и стромальными клетками костного мозга. В печени его производство увеличивается за счёт фактора стимуляции В-клеток 6. Физиологически именно печень и стромальные клетки костного мозга являются важнейшими участками производства тромбопоэтина. Тромбопоэтин регулирует дифференцировку мегакариоцитов и тромбоцитов, но исследования с помощью удаления рецепторов тромбопоэтина показывают, что его воздействие на гемопоэз более разносторонне.

Регуляция его действия с помощью отрицательной обратной связи отлично от такового для большинства гормонов: эффектор непосредственно регулирует гормон. Тромбопоэтин связывается с mpl (CD 110) рецептором на поверхности тромбоцитов и уничтожается, таким образом уменьшается воздействие гормона на мегакариоциты.

Следовательно, повышение и понижение концентрации тромбоцитов регулирует уровень тромбопоэтина. Низкий уровень тромбоцитов приводит к увеличению воздействия тромбопоэтина на недифференцированные клетки костного мозга; приводит к дифференцировке и дальнейшему развитию этих клеток. С другой стороны, высокая концентрация тромбоцитов приводит к ингибированию этого воздействия.

Терапевтическое применение

Несмотря на многочисленные испытания, тромбопоэтин не используется в терапии. В теории его можно применять для заготовки донорских тромбоцитов, а также для восстановления числа тромбоцитов после миелосупрессивной химиотерапии.

Исследования модифицированных рекомбинантных форм фактора роста и дифференцировки мегакариоцитов (ФРДМ) были остановлены, когда у здоровых добровольцев были обнаружены аутоиммунные антитела, а позже у добровольцев была выявлена тромбоцитопения.

Вместо тромбопоэтина используются препараты, которые воздействуют на его рецепторы:

Romiplostim

Ромиплостим[1]Chalmers S., Tarantino M. D. Romiplostim as a treatment for immune thrombocytopenia: a review. (англ.) // Journal of blood medicine. — 2015. — Vol. 6. — P. 37—44. — doi:10.2147/JBM.S47240. — PMID 25632241. [исправить], торговое название Энплейт (Nplate), представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgGl, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО-рецептор-связывающих фрагмента[2].

Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного тромбопоэтина. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрёстной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным тромбопоэтином.

Eltrombopag

Элтромбопаг[3]Park R. Eltrombopag: a new treatment option for chronic refractory adult immune thrombocytopenia. (англ.) // Blood research. — 2015. — Vol. 50, no. 1. — P. 1—2. — doi:10.5045/br.2015.50.1.1. — PMID 25830121. [исправить], торговое название Револейд (Revolade), взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного тромбопоээтина, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга[4].

Элтромбопаг отличается от тромбопоэтина с точки зрения эффектов на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО, воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием АДФ и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Примечания

  1. ↑ Энплейт. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  2. ↑ FDA Approves Nplate™ for Long-Term Treatment of Adult Chronic ITP // Amgen Inc. Aug. 22, 2008
  3. ↑ Револейд. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента. РЛС Патент. — Инструкция, применение и формула.
  4. ↑ FDA approves Promacta® (eltrombopag), the first oral medication to increase platelet production for people with serious blood disorder // GlaxoSmithKline group, 20 November 2008

Ссылки

  • a b c d e f g h Kaushansky K (2006). «Lineage-specific hematopoietic growth factors». N. Engl. J. Med. 354 (19): 2034-45.[1]
  • «Entrez Gene: THPO thrombopoietin (myeloproliferative leukemia virus oncogene ligand, megakaryocyte growth and development factor)»[2]
  • Online 'Mendelian Inheritance in Man'[3]
  • Kuter DJ, Goodnough LT, Romo J, et al. (2001). «Thrombopoietin therapy increases platelet yields in healthy platelet donors»[4]
  • Li J, Yang C, Xia Y, Bertino A, Glaspy J, Roberts M, Kuter DJ (December 2001). «Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin».[5]
  • Imbach P, Crowther M (August 2011). «Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia». N. Engl. J. Med. 365 (8): 734-41.[6]
  • Nakamura T, Miyakawa Y, Miyamura A, et al. (2006). «A novel nonpeptidyl human c-Mpl activator stimulates human megakaryopoiesis and thrombopoiesis»[7]
  • Jenkins JM, Williams D, Deng Y, et al. (2007). «Phase 1 clinical study of eltrombopag, an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist»[8]
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Тромбопоэтин&oldid=69772241