Артемизинин: различия между версиями
| [непроверенная версия] | [непроверенная версия] |
Эрг (обсуждение | вклад) |
Эрг (обсуждение | вклад) |
||
| Строка 37: | Строка 37: | ||
== Осложнённая малярия == |
== Осложнённая малярия == |
||
Артесунат, введённый внутривенно или внутримышечно, показал себя более эффективным, чем хинин в больших |
Артесунат, введённый внутривенно или внутримышечно, показал себя более эффективным, чем [[хинин]] в больших, случайных, контролируемых испытаниях как у взрослых<ref>{{cite journal |author=Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N |title=Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial |journal=Lancet |volume=366 |issue=9487 |pages=717–25 |year=2005 |pmid=16125588 |doi=10.1016/S0140-6736(05)67176-0 |url=}}</ref>, так и у детей<ref name="dondorp 2010">{{cite journal |author=Dondorp AM, Fanello CI, Hendriksen IC |title=Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an open-label, randomised trial |journal=Lancet |volume=376 |issue=9753 |pages=1647–57 |date=November 2010 |pmid=21062666 |doi=10.1016/S0140-6736(10)61924-1 |url= |pmc=3033534|display-authors=etal}}</ref>. В результате этих испытаний выяснилось, что применение артесуната снижает смертность примерно на 30 % по сравнению с хинином. Причины этого различия заключаются в меньшем количесвеслучаеа [[гипогликимия|гипогликемии]], более лёгком введении препарата и более быстром действие как против циркулирующих, так и изолированных паразитов. На данный момент артесунат рекомендован ВОЗ для лечения всех случаев осложнённой малярии. Эффективное лечение с применением артемизинин-комбинированных препаратов привело к снижению заболеваемости и смертности от малярии в течение двух лет примерно на 70 %<ref>{{Cite journal|title = Impact of Artemisinin-Based Combination Therapy and Insecticide-Treated Nets on Malaria Burden in Zanzibar|url = http://dx.doi.org/10.1371/journal.pmed.0040309|journal = PLoS Med|date = 2007-11-06|pmc = 2062481|pmid = 17988171|pages = e309|volume = 4|issue = 11|doi = 10.1371/journal.pmed.0040309|first = Achuyt|last = Bhattarai|first2 = Abdullah S|last2 = Ali|first3 = S. Patrick|last3 = Kachur|first4 = Andreas|last4 = Mårtensson|first5 = Ali K|last5 = Abbas|first6 = Rashid|last6 = Khatib|first7 = Abdul-wahiyd|last7 = Al-mafazy|first8 = Mahdi|last8 = Ramsan|first9 = Guida|last9 = Rotllant}}</ref>. |
||
== Лечение рака == |
== Лечение рака == |
||
Версия от 21:45, 26 декабря 2015
| Артемизинин | |
|---|---|
| Artemisinin | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | (3''R'',5a''S'',6''R'',8a''S'',9''R'',12''S'',12a''R'')-октагидро-3,6,9-триметил-3,12-эпокси-12''H''-пирано[4,3-''j'']-1,2-бензодиоксипин-10(3''H'')-1 |
| Брутто-формула | C15H22O5 |
| Молярная масса | 282.332 г/моль |
| CAS | 63968-64-9 |
| PubChem | 68827 |
| DrugBank | 13132 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | P01BE01 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | высокая |
| Лекарственные формы | |
| порошок для приготовления инъекционного раствора для в/в введении | |
| Способы введения | |
| внутривенно | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Артемизинин и его полусинтетические производные — группа препаратов, которые обладают наиболее быстрым действием среди всех существующих в настоящее время лекарств против тропической малярии, вызванной паразитом Plasmodium falciparum[1]. Препарат был открыт китайским фармакологом Ту Юю, получившей за это открытие в 2015 году половину Нобелевской премии по медицине и физиологии[2]. Использование лекарств, содержащих производные артемизинина (артемизинин-комбинированные препараты), в настоящее время является стандартом лечения тропической малярии во всем мире. Артемизинин выделяют из полыни однолетней (Artemisia annua), используемой в традиционной китайской медицине. Соединение-предшественник может быть получено с использованием генетически модифицированных дрожжей.
Описание
С точки зрения химии артемизинин — это сесквитерпеновый лактон, содержащий необычный пероксидный мостик. Этот пероксидный мостик считается ответственным за механизм действия препарата. Известно очень немного других природных соединений с таким пероксидным мостиком[3]. Наиболее известные производные артемизинина, обладающие ещё большей активностью, чем исходный артемизинин — это дигидроартемизинин, артеметер (жирорастворимый метиловый эфир артемизинина) и артесунат (водорастворимый гемисукцинат дигидроартемизинина).
Артемизинин и его эндопероксидные производные использовались для лечения малярии, но их низкая биологическая усвояемость, плохие фармакокинетические характеристики и высокая стоимость препаратов стали основными препятствиями для их использования. Использование препарата в качестве монотерапии не одобряется Всемирной организации здравоохранения, поскольку есть признаки того, что у малярийных паразитов развивается устойчивость к этому препарату. Применение артемизинина или его производных в комбинации с другими противомалярийными препаратами является намного более предпочтительным методом лечения малярии, поскольку оно более эффективно и легче переносится пациентами. Препарат все чаще используется и при лечении трехдневной малярии, вызванной паразитом Plasmodium vivax[4]. Также ведутся исследования по использованию этого препарата для лечения рака.
Неосложнённая малярия
Артемизинины могут быть использованы в качестве монотерапии, но это приводит к высокой вероятности рецидива заболевания, и для того чтобы очистить организм от всех паразитов и не допустить повторения заболевания, необходимы другие препараты. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оказывает давление на производителей лекарств, запрещая им выпускать некомбинированные препараты артемизинина для широкого потребления, понимая, что если у малярийного паразита разовьётся устойчивость к артемизинину и его производным, то это приведёт к катастрофе[5].
ВОЗ рекомендует использовать артемизинин-комбинированные препараты в качестве приоритетной терапии при лечении тропической малярии во всем мире[6]. Комбинации препаратов являются более эффективными, потому что их компонент артемизинин убивает большинство паразитов в начале лечения, в то время как второй, более медленно выводящийся из организма компонент препарата, убивает оставшихся паразитов[7].
В настоящий момент доступны несколько лекарственных препаратов, содержащих в себе кроме артемизинина и второй компонент, который имеет длительный период полувыведения, например мефлохин, люмефантрин, амодиахин, пиперахин и пиронаридин[8]. Все чаще эти комбинации делаются с использованием стандарта GMP ввиду зачастую низкого качества некоторых продающихся в Африке и Юго-Восточной Азии артемизинин-содержащих препаратов[9][10].
Артемизинины не используются для профилактики малярии из-за чрезвычайно коротким период полувыведения препарата из организма. Для того чтобы он был эффективным, его необходимо вводить пациенту по несколько раз в день.
Осложнённая малярия
Артесунат, введённый внутривенно или внутримышечно, показал себя более эффективным, чем хинин в больших, случайных, контролируемых испытаниях как у взрослых[11], так и у детей[12]. В результате этих испытаний выяснилось, что применение артесуната снижает смертность примерно на 30 % по сравнению с хинином. Причины этого различия заключаются в меньшем количесвеслучаеа гипогликемии, более лёгком введении препарата и более быстром действие как против циркулирующих, так и изолированных паразитов. На данный момент артесунат рекомендован ВОЗ для лечения всех случаев осложнённой малярии. Эффективное лечение с применением артемизинин-комбинированных препаратов привело к снижению заболеваемости и смертности от малярии в течение двух лет примерно на 70 %[13].
Лечение рака
Артемизинин проходит испытания в качестве лекарства для лечения рака. Артемизинин имеет противоопухолевый эффект в экспериментальных моделях гепатоцеллюлярной карциномы. Артемизинин имеет пероксидно-лактонную группу в своей структуре, и считается, что, когда пероксид вступает в контакт с высокими концентрациями железа (которые часто встречаются в раковых клетках), молекула становится нестабильной и образуется химически активный вид кислорода. Было показано, что происходит снижение ангиогенеза и экспрессия фактора роста эндотелия сосудов в некоторых культурах тканей. Последние фармакологические данные свидетельствуют о том, что дигидроартемизинин (производное артемизинина) способен поражать метастатические клетки меланомы человека в пробирке, вызывая митохондриальный апоптоз, что приводит к снижению железо-зависимой генерации цитотоксического окислительного стресса. Экспериментальные исследования по использованию артесуната (производное артемизинина) дали многообещающие результаты для лечения колоректального рака.
Паразитические гельминты
В поисках новых антигельминтиков против шистосомоза в Китае было сделано открытие, связанное с тем, что артемизинин эффективен против шистосом, человеческих кровяных сосальщиков, которые являются второй наиболее распространённой паразитарной инфекцей после малярии. Артемизинин и его производные эффективно действует на всех гельминтов. Позже было обнаружено, что артемизинины обладают широким спектром активности против многих видов трематод, в том числе Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Clonorchis sinensis, Fasciola hepatica и Opisthorchis viverrini. В Африке и Китае были успешно проведены клинические испытания артемизинина на пациентах с шистосомозом.
Побочные действия
Артемизинины, как правило, хорошо переносятся в дозах, используемых для лечения малярии. Побочные эффекты от препаратов артемизининового класса схожи с симптомами малярии: тошнота, рвота, анорексия, головокружение и лёгкие нарушения крови. Редким, но серьезным побочным эффектом является аллергическая реакция. Уже сообщалось об одном случае значительного воспаления печени в связи с длительным использованием относительно высоких доз артемизинина.
Устойчивость к артемизинину
Клинические данные относительно устойчивости к артемизинину впервые появились в 2008 году в юго-восточной Азии. В впоследствии они были подтверждены после детального изучения в западной Камбодже. В 2012 году сообщалось об устойчивости к артемизинину в соседнем Таиланде, а в 2014 году в Камбодже, Вьетнаме, Лаосе, Мьянме и в юго-восточной Азии.
Механизм действия
Большинство используемых сегодня артемизининов являются химически модифицированными формами биологически активного метаболита дигидроартемизинина, который является активным на стадии, когда паразит находится внутри красных кровяных клеток. Артемизинин оказывают свое действие на паразитов посредством образования радикалов, за счёт наличия у артемизининов эндопероксидного мостика. Когда паразит, который вызывает малярию, заражает эритроцит, он потребляет гемоглобин в пределах своей пищеварительной вакуоли, и этот процесс вызывает оксидативный стресс. В первоначальной теории механизма действия железо непосредственно восстанавливает пероксидную связь артемизинина, генерируя высоко валентные виды оксида железа и в результате происходит целый каскад реакций, которые производят реактивные кислородные радикалы, повреждающие паразитов и приводящие к их смерти. Однако после широкого обсуждения этого механизма появились и другие гипотезы. Одним из вариантов является то, что артемизинин нарушает клеточные окислительно-восстановительные процессы. Артесунат эффективно ингибирует важный для паразита белок — мембранный глутатион S-трансферазы. Недавно был предложен свободно-радикальный механизм, в котором артемизинин активируется в следствие наличия железа в пищевой вакуоли, который, в свою очередь ингибирует АТФ-фермент PfATP6 путём прекращения фосфорилирования и нуклеотидного связывания, приводя к потере функции АТФ-фермента PfATP6 паразита и его гибели.
Дозировка
Производные артемизинина имеют период полувыведения порядка одного часа. Таким образом, они требуют по крайней мере ежедневного введения препарата в течение нескольких дней. Например, одобренная ВОЗ доза для взрослых составляет по четыре таблетки каждые 12 часов.
Примечания
- ↑ White NJ (July 1997). "Assessment of the pharmacodynamic properties of antimalarial drugs in vivo". Antimicrob. Agents Chemother. 41 (7): 1413—22. PMC 163932. PMID 9210658.
- ↑ The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2015 (PDF). Nobel Foundation. Дата обращения: 7 октября 2015.
- ↑ Royal Society of Chemistry (July 2006). "Artemisinin and a new generation of antimalarial drugs". Education in Chemistry.
- ↑ Douglas NM, Anstey NM, Angus BJ, Nosten F, Price RN (June 2010). "Artemisinin combination therapy for vivax malaria". Lancet Infect Dis. 10 (6): 405—16. doi:10.1016/S1473-3099(10)70079-7. PMC 3350863. PMID 20510281.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) - ↑ Rehwagen C (May 2006). "WHO ultimatum on artemisinin monotherapy is showing results". BMJ. 332 (7551): 1176. doi:10.1136/bmj.332.7551.1176-b. PMC 1463909. PMID 16709988.
- ↑ Guidelines for the Treatment of Malaria.. — Geneva : World Health Organization, 2006. — ISBN 92-4-154694-8.
- ↑ White NJ (April 2004). "Antimalarial drug resistance". J. Clin. Invest. 113 (8): 1084—92. doi:10.1172/JCI21682. PMC 385418. PMID 15085184.
- ↑ Krudsood S, Looareesuwan S, Tangpukdee N; et al. (June 2010). "New Fixed-Dose Artesunate-Mefloquine Formulation against Multidrug-Resistant Plasmodium falciparum in Adults: a Comparative Phase IIb Safety and Pharmacokinetic Study with Standard-Dose Nonfixed Artesunate plus Mefloquine". Antimicrob Agents Chemother. 54 (9): 3730—7. doi:10.1128/AAC.01187-09. PMC 2935027. PMID 20547795.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) - ↑ "Malaria drugs recalled in Kenya". BBC News. 17 August 2007.
- ↑ Newton P, Proux S, Green M; et al. (June 2001). "Fake artesunate in southeast Asia". Lancet. 357 (9272): 1948—50. doi:10.1016/S0140-6736(00)05085-6. PMID 11425421.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) - ↑ Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N, White N (2005). "Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria: a randomised trial". Lancet. 366 (9487): 717—25. doi:10.1016/S0140-6736(05)67176-0. PMID 16125588.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) - ↑ Dondorp AM, Fanello CI, Hendriksen IC; et al. (November 2010). "Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an open-label, randomised trial". Lancet. 376 (9753): 1647—57. doi:10.1016/S0140-6736(10)61924-1. PMC 3033534. PMID 21062666.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) - ↑ Bhattarai, Achuyt; Ali, Abdullah S; Kachur, S. Patrick; Mårtensson, Andreas; Abbas, Ali K; Khatib, Rashid; Al-mafazy, Abdul-wahiyd; Ramsan, Mahdi; Rotllant, Guida (2007-11-06). "Impact of Artemisinin-Based Combination Therapy and Insecticide-Treated Nets on Malaria Burden in Zanzibar". PLoS Med. 4 (11): e309. doi:10.1371/journal.pmed.0040309. PMC 2062481. PMID 17988171.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
Ссылки
- History, Aetiology, Pathophysiology, Clinical Features, Diagnosis, Treatment, Complications And Control Of Malaria: Artemisinin Derivatives
- Design and synthesis of antimalarial endoperoxides
- van Vugt M, Looareesuwan S, Wilairatana P; et al. (2000). "Artemether-lumefantrine for the treatment of multidrug-resistant falciparum malaria". Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. 94 (5): 545—8. doi:10.1016/S0035-9203(00)90082-8. PMID 11132386.
{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (множественные имена: authors list) (ссылка) - Daviss B (2005). "Malaria, Science, and Social Responsibility: Nonprofit drug-development partnership seeks to cure the ills of developing nations". The Scientist. 19 (6): 42.
- Research on the use of artemisinin for cancer treatment
- Artemisinin — Researchers blend folk treatment, high tech for promising anti-cancer compound
- BBC Horizon documentary about artemisinin
- Artemisia Annua, by Memorial-Sloan Kettering Cancer Center
- Use of Artemisinin for Cancer Treatment and Bacterial Infection, Henry Lai, Ph.D., University of Washington (streaming video, Spring 2005)
- Assured Artemisinin Supply System, support the global production of sufficient Artemisia/artemisinin to meet the expanded needs
- Artemisinin latest patents, covering use in fighting infections, including viral infections; fighting cancer; various novel derivatives and ACTs; high-yielding Artemisia plants; and extraction methods.