MEME: различия между версиями
[непроверенная версия] | [непроверенная версия] |
Zyukeriya (обсуждение | вклад) исправлены ссылки |
Добавлены ссылки на недостатки, разделы "Достоинства" и "Недостатки" переписаны в виде связного текста. |
||
Строка 62: | Строка 62: | ||
== Достоинства == |
== Достоинства == |
||
В отличие от EM, MEME позволяет работать и эффективно находить мотивы в последовательностях, содержащих более одной копии мотива или не содержащих мотив. Последние при этом расцениваются алгоритмом, как шум<ref name=":3" />. Большим плюсом также является возможность поиска нескольких различных мотивов в одном наборе входных последовательностей<ref name=":3" /> и поиск глобального оптимального мотива, тогда как EM часто останавливается на локально оптимальном, который может при этом не являться мотивом вообще<ref>{{Статья|автор=A. P. Dempster, N. M. Laird, D. B. Rubin|заглавие=Maximum Likelihood from Incomplete Data via the EM Algorithm|ссылка=http://www.jstor.org/stable/2984875|издание=Journal of the Royal Statistical Society. Series B (Methodological)|год=1977-01-01|том=39|выпуск=1|страницы=1–38}}</ref>. Существует реализация алгоритма в виде программы для ПК и веб сервера с удобным интерфейсом с набором дополнительных программ для дальнейшей работы с найденным мотивом<ref name=":4" />. |
|||
* Возможность наличия более одной копии мотива на последовательность или отсутствие мотива<ref name=":3" />. |
|||
* Возможность поиска нескольких различных мотивов в одном наборе входных последовательностей<ref name=":3" />. |
|||
* Поиск глобального оптимального мотива<ref>{{Статья|автор=A. P. Dempster, N. M. Laird, D. B. Rubin|заглавие=Maximum Likelihood from Incomplete Data via the EM Algorithm|ссылка=http://www.jstor.org/stable/2984875|издание=Journal of the Royal Statistical Society. Series B (Methodological)|год=1977-01-01|том=39|выпуск=1|страницы=1–38}}</ref>. |
|||
* Существование веб сервера и программы для ПК с реализацией алгоритма<ref name=":4" />. |
|||
== Недостатки == |
== Недостатки == |
||
MEME плохо распознаются мотивы в длинных последовательностях, а также сильно увеличивают время работы алгоритма<ref name=":0" /><ref name=":4" />. Также в алгоритме MEME делается важное базовое предположение о равновероятности появления мотива в любой части последовательности. Такой подход не подходит о для поиска мотива в последовательностях [[Рибонуклеиновая кислота|РНК]], так как они образовывают вторичные и третичные структуры, что делает появление мотива более или менее вероятным в зависимости от структуры<ref>{{Статья|автор=Avinash Achar, Pål Sætrom|заглавие=RNA motif discovery: a computational overview|ссылка=http://dx.doi.org/10.1186/s13062-015-0090-5|издание=Biology Direct|год=2015-01-01|том=10|страницы=61|issn=1745-6150|doi=10.1186/s13062-015-0090-5}}</ref>. Алгоритм не позволяет найти мотивы с гэпами, т.к. сама [[MEME#Постановка задачи|постановка задачи]] алгоритма не предполагает их поиск. |
|||
* Плохое распознавание мотивов в длинных последовательностях. |
|||
* Не подходит для поиска мотивов в РНК, так как учитывает только последовательность, но не и вторичную и третичную структуру. |
|||
* Не позволяет найти мотивы с гэпами. |
|||
== Реализация алгоритма == |
== Реализация алгоритма == |
Версия от 11:01, 17 апреля 2017
Multiple EM for Motif Elicitation (MEME) — алгоритм и одноимённый инструмент, являющийся реализацией алгоритма, для поиска мотивов в биологических последовательностях белков и ДНК. Алгоритм основан на многократном применении метода максимального правдоподобия. Под мотивом понимается короткая подпоследовательность нуклеотидов или аминокислот, общая для некоторого набора последовательностей.
Поиск мотивов - важная задача в биологии, так как наличие мотива в последовательности может служить сигналом к распознаванию последовательности для транскрипционных факторов или эндонуклеаз рестрикции[1].
История
Алгоритм MEME был разработан в 1994 году Тимоти Бейли и Чарльзом Элканом [2]. Он является усилением метода максимального правдоподобия для поиска мотивов, который был опубликован в 1990 году авторами Lawrence и Reilly[3]. Оригинальный метод позволял найти только один мотив в наборе последовательностей, который при этом является локально оптимальным, так как сильно зависит от выбора стартовых параметров. Корректность его работы также сильно зависела от уровня шума в рассматриваемых последовательностях. Метод MEME позволил обойти эти недостатки. В 1996 году был создан вебсервер содержащий реализацию MEME. За период с 2000 по 2006 год этим сервисом воспользовалось около 800 уникальных посетителей[4]. А в 2009 году был представлен пакет MEME Suite, содержащий в себе не только реализацию MEME, но и многих других сопутствующих программ[5]. Всего над созданием MEME Suite работали Тимоти Бейли и Уильям Стэффорд Нобель, вклад в проект анесли также Чарльз Элкан и Майкл Грибсков. В настоящий момент MEME Suite поддерживается грантом NIH, а вебсервер также получает помощь от Google и Amazon[6].
Постановка задачи
Необходимо идентифицировать один или несколько мотивов общих мотивов в наборе невыровненных нуклеотидных или аминокислотных последовательностей, содержащей один, несколько или не содержащей мотивов. Под мотивом в данном случае подразумевается общая короткая подпоследовательность без гэпов для набора последовательностей, которые обладают общей биологической функцией. Например они могут быть мишенями одного ДНК-связывающего белка. MEME используется представление биологического мотива в виде позиционно-весовой матрицы (ПВМ).
Подготовительный этап
Подготовка последовательностей
Не в любом наборе последовательностей возможно обнаружить общий мотив, поэтому для корректной работы алгоритма необходимо внимательно выбрать и подготовить последовательности: общий мотив должен быть ожидаем в этом наборе (например известно, что последовательности связываются с одним транскрипционным фактором), и последовательности должны быть настолько короткие, насколько это возможно (в идеале <1000 нуклеотидов)[4].
Выбор входных параметров
Если известна биологическая подоплёка, то можно предположить количество и длину мотивов, которые ожидаются в этом наборе последовательностей. Это улучшит качество предсказания.
Алгоритм
EM-алгоритм для поиска последовательностей
На вход EM-алгоритму подается:
- набор последовательностей, принадлежащих алфавиту ;
- длина предполагаемого мотива [3].
Алгоритм возвращает возможную модель найденного мотива[3].
На каждом шаге алгоритма мотив определяется позиционно-весовой матрицей (ПВМ) размера , где - размер алфавита. В каждой ячейке ПВМ стоит вес , зависящий от вероятности появления буквы в колонке , где . Эти значения пересчитываются в ходе каждой итерации алгоритма[3].
Так как изначально неизвестно, где именно в последовательностях находится мотив, на каждом шаге алгоритма вычисляются значения матрицы , где элемент матрицы - правдоподобие того, что мотив начинается в последовательности с позиции [3].
Таким образом, алгоритм состоит из следующей последовательности шагов:
- Берется начальная ПВМ мотива. Она может быть задана или выбирается случайно.
- По имеющимся значениям ПВМ вычисляются значения матрицы с помощью логарифма функции правдоподобия:где — количество входных последовательностей, — длина входных последовательностей, — длина мотива, — алфавит, — вероятность появления буквы в позиции мотива, — вероятность появления буквы в любой позиции, — наблюдаемая частота буквы в позиции мотива, — наблюдаемая частота появления буквы в любой позиции.
- Для каждой последовательности выбирается максимум функции правдоподобия из матрицы и определяется позиция в последовательности, соответствующая этому максимуму. По соответствующим позициям строится выравнивание, вычисляются новые значения ПВМ по встречаемости букв в искомых колонках мотива[3].
- Пункты 2. и 3. повторяются, пока изменения значений ПВМ не станут меньше изначально заданного порога[3].
Вычисление наилучших входных параметров для алгоритма МЕМЕ
Для многократного применения EM необходимо выбрать набор стартовых параметров. Для этого есть несколько способов:
- Запустить алгоритм с различными возможными произвольными входными параметрами, а затем выбрать те, для которых значение функции правдоподобия будет наибольшим. Такой подход улучшает качество предсказания, но не гаратирует лучший результат[3][7].
- Использовать метод подпоследовательностей[8].
Метод подпоследовательностей основан на том, что искомый мотив должен соответствовать какой-то подпоследовательности длины в исходных данных. Для каждой такой подпоследовательности строятся ПВМ, с которых и стартует каждый запуск алгоритма EM. Наибольшее значение функции правдоподобия среди всех запусков алгоритма будет глобальным максимумом и даст искомый мотив. Именно этот принцип лимитирует поиск мотивов с гэпами[8].
По заданной подпоследовательности построить ПВМ можно различными способами. Алгоритм МЕМЕ использует следующий: частота буквы, соответствующей букве в подпоследовательности, принимается за , лучше всего алгоритм работает для . А вероятности для всех остальных букв принимаются за [8].
Оказывается, что в момент запуска алгоритма для подпоследовательности, соответствующей правильному мотиву, ЕМ-алгоритм сходится так быстро, что достаточно одной итерации. Поэтому для экономии времени достаточно каждый раз запускать только одну итерацию ЕМ-алгоритма, что и реализованно в алгоритме МЕМЕ[8].
Алгоритм МЕМЕ
Алгоритм МЕМЕ основан на многократном применении ЕМ-алгоритма для поиска мотива в последовательностях. На вход алгоритму МЕМЕ подается:
- набор последовательностей, принадлежащих алфавиту ;
- длина предполагаемого мотива ;
- ожидаемое количество копий мотива;
- количество различных мотивов[8].
Алгоритм ЕМ модифицируется до следующего:
- Выбираются начальные параметры методом подпоследовательностей.
- Для каждого набора входных параметров осуществляется одна итерация ЕМ-алгоритма. Выбирается наибольшее значение функции правдоподобия из всех запусков.
- Полученный мотив сохраняется и удаляется из входных последовательностей для поиска следующих.
- Пункты 1., 2. и 3. повторяются для поиска заданного количества мотивов[8].
Обнаруженные мотивы на выходе программы подаются в виде LOGO.
Время работы алгоритма
Алгоритм МЕМЕ поиска мотива длины W совершает k * W * n(2) шагов, где k - неизвестная константа (между 10 и 100), n - это общее количество букв заданного алфавита во входных последовательностях[9].
Достоинства
В отличие от EM, MEME позволяет работать и эффективно находить мотивы в последовательностях, содержащих более одной копии мотива или не содержащих мотив. Последние при этом расцениваются алгоритмом, как шум[8]. Большим плюсом также является возможность поиска нескольких различных мотивов в одном наборе входных последовательностей[8] и поиск глобального оптимального мотива, тогда как EM часто останавливается на локально оптимальном, который может при этом не являться мотивом вообще[10]. Существует реализация алгоритма в виде программы для ПК и веб сервера с удобным интерфейсом с набором дополнительных программ для дальнейшей работы с найденным мотивом[9].
Недостатки
MEME плохо распознаются мотивы в длинных последовательностях, а также сильно увеличивают время работы алгоритма[4][9]. Также в алгоритме MEME делается важное базовое предположение о равновероятности появления мотива в любой части последовательности. Такой подход не подходит о для поиска мотива в последовательностях РНК, так как они образовывают вторичные и третичные структуры, что делает появление мотива более или менее вероятным в зависимости от структуры[11]. Алгоритм не позволяет найти мотивы с гэпами, т.к. сама постановка задачи алгоритма не предполагает их поиск.
Реализация алгоритма
На основе данного алгоритма реализован инструмент MEME Suite, доступный в веб-версии и для ПК[6], он сейчас поддерживается и обновляется.
Ссылки
Статья является кандидатом в добротные статьи с 14 апреля 2017. |
- ↑ Patrik D'haeseleer. What are DNA sequence motifs? (англ.) // Nature Biotechnology. — 2006-04-01. — Vol. 24, iss. 4. — P. 423–425. — ISSN 1087-0156. — doi:10.1038/nbt0406-423.
- ↑ T. L. Bailey, C. Elkan. Fitting a mixture model by expectation maximization to discover motifs in biopolymers // Proceedings. International Conference on Intelligent Systems for Molecular Biology. — 1994-01-01. — Т. 2. — С. 28–36. — ISSN 1553-0833.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Charles E. Lawrence, Andrew A. Reilly. An expectation maximization (EM) algorithm for the identification and characterization of common sites in unaligned biopolymer sequences (англ.) // Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics. — 1990-01-01. — Vol. 7, iss. 1. — P. 41–51. — ISSN 1097-0134. — doi:10.1002/prot.340070105.
- ↑ 1 2 3 Timothy L. Bailey, Nadya Williams, Chris Misleh, Wilfred W. Li. MEME: discovering and analyzing DNA and protein sequence motifs // Nucleic Acids Research. — 2006-07-01. — Т. 34, вып. suppl_2. — С. W369–W373. — ISSN 0305-1048. — doi:10.1093/nar/gkl198.
- ↑ Timothy L. Bailey, Mikael Boden, Fabian A. Buske, Martin Frith, Charles E. Grant. MEME Suite: tools for motif discovery and searching // Nucleic Acids Research. — 2009-07-01. — Т. 37, вып. Web Server issue. — С. W202–W208. — ISSN 0305-1048. — doi:10.1093/nar/gkp335.
- ↑ 1 2 Introduction - MEME Suite . meme-suite.org. Дата обращения: 14 апреля 2017.
- ↑ Expectation maximization algorithm for identifying protein-binding sites with variable lengths from unaligned DNA fragments - ScienceDirect (англ.). www.sciencedirect.com. Дата обращения: 15 апреля 2017.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Timothy L. Bailey, Charles Elkan. Unsupervised Learning of Multiple Motifs in Biopolymers Using Expectation Maximization (англ.) // Machine Learning. — 1995-10-01. — Vol. 21, iss. 1-2. — P. 51–80. — doi:10.1023/A:1022617714621.
- ↑ 1 2 3 The MEME Suite — Набор инструментов для поиска мотивов . The MEME Suite. rothlab.ucdavis.edu. Дата обращения: 14 апреля 2017.
- ↑ A. P. Dempster, N. M. Laird, D. B. Rubin. Maximum Likelihood from Incomplete Data via the EM Algorithm // Journal of the Royal Statistical Society. Series B (Methodological). — 1977-01-01. — Т. 39, вып. 1. — С. 1–38.
- ↑ Avinash Achar, Pål Sætrom. RNA motif discovery: a computational overview // Biology Direct. — 2015-01-01. — Т. 10. — С. 61. — ISSN 1745-6150. — doi:10.1186/s13062-015-0090-5.