MAPK фосфатазы

Материал из Википедии — свободной энциклопедии
Перейти к навигации Перейти к поиску
Схема взаимодействия и кооперации протеинкиназы MEK с фосфаазами DUSP5 и DUSP6/MKP-3 в цитоплазме и в клеточном ядре. Киназа RAF активирует MEK. Активированная MEK фосфорилирует ERK, которая после этого переносится белком-транспортёром через ядерную мембрану в ядро. Дефосфорилированная ERK остаётся в ядре.

Фосфатазы митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK фосфатазы; MKP) — большой класс фосфатаз, участвующих в ингибировании активности митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK) и тушении сигнальных путей MAPK[1][2]. Сигнальные пути MAPK регулируют многочисленные процессы развития и поддержания гомеостаза[3][4], включая регуляцию генов, клеточное деление, програмируемую клеточную смерть и стрессактивируемые ответы[5]. Таким образом, MAPK фосфатазы являются важными регуляторными компонентами этих сигнальных путей.

Функции[править | править код]

Активированная протеинкиназа (MAPK) связывается со MAPK-связывающим участком (MKB) на молекуле фосфатазы. Это активирует фосфатазный домен (DSP)фосфатазы MKP, которая дефосфорилирует киназу и инактивирует её.

MAPK фосфатазы присутствуют только у эукариот и отрицательно регулируют митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK), участвуя в цикле регуляции на этапе тушения сигнала[5]. Эти фосфатазы известны как фосфатазы двойной специфичности (dual-specificity phosphatases; DUSP)[6], поскольку способны дефосфорилировать как треонин, так и тирозин в каталитических центрах MAPK[7]. MAPK фосфатазы содержат активный участок на C-конце молекулы, а регуляторный участок — на N-конце[2]. Участок взаимодействия фосфатазы с протеинкиназой расположен на N-конце фосфатазной молекулы. Процесс опосредован электростатическими связями положительно-заряженных аминокислот на фосфатазе с отрицательно-заряженными остатками на связывающем участке молекулы протеинкиназы[8].

Классификация[править | править код]

Класс MAPK фосфатаз включает 10 ферментов[9], которые могут быть разделены на три подкласса на основе генной структуры и типа субстрата, с которым они взаимодействуют[10]. На основе структуры генов фосфатазы DUSP1, DUSP2, DUSP4 и DUSP5 входят в подгруппу 1. DUSP6, DUSP7, DUSP9 и DUSP10 — в подгруппу 2, а DUSP8 и DUSP16 — в подгруппу 3[10]. Кроме этого, к классу MAPK фосфатаз относят фермент MKP-8, который играет роль в ингибировании киназы p38[11].

Фосфатазы с двойной специфичностью (DUSP) относятся к семейству протеинтирозинфосафатаз[12]. По внутриклеточной локализации MAPK фосфатазы (MKP) делятся на три типа: I, II и III. Ферменты I типа находятся в клеточном ядре, фосфатазы II типа локализуются в цитоплазме, а III типа — могут находиться как в ядре, так и в цитоплазме[13]. Различная локализация фосфатаз позволяет регулировать различные сигнальные пути. Например, MKP-1, относящийся к типу I, контролирует экспрессию генов, инактивируя определённую подгруппу MAPK[14].

Хотя N-концевой участок отличается у разных фосфатаз, они все, как правило, содержат C2-домен[15]. Например, у фосфатазы MKP-1 участок, связывающий протеинкиназу MAPK, расположен между доменами CH2A и CHB, локализованными на N-конце[16][17].

Фосфатаза II типа MKP-3, которая регулирует активность киназы ERK2 за счёт дефосфорилирования последнего и удерживает киназу в цитозоле[18]. Более того, MKP-3 связывает ERK2 не зависимо от фосфорилирования последней[19]. Фосфатаза I типа MKP-4 отличается от других фосфатаз своей тканевой локализацией: она представлена в плаценте, почках и в эмбриональных клетках печени[20]. Фосфатаза, относящаяся к III типу, MKP-5 специфически связывается с протеинкиназами p38 и SPK/JNK и обнаруживается как в цитоплазме, так и в ядре[21]. MKP-5 локализуется в сердце, лёгких, печени, почках и скелетных мышцах[13]. Некоторые фосфатазы относятся к атипической группе. Так VHR содержит только DSP домен[13]. VHR локализована в лимфоидных и гематопоэтических клетках и инактивирует ERK1/2 и JNK в Т-клеточном рецепторе[22]. Кроме этого, VHR также индуцирует остановку клеточного цикла[23][24].

MAPK фосфатаза Синоним Тип
DUSP1 MKP-1 I
DUSP2 I
DUSP4 MKP-2 I
DUSP5 I
DUSP6 MKP-3 II
DUSP7 II
DUSP8 III
DUSP9 MKP-4 II
DUSP10 MKP-5 ?
DUSP14 MKP-6 ?
DUSP16 MKP-7 III
DUSP26 MKP-8 I

Примечания[править | править код]

  1. ↑ MeSH MAPK+Phosphatases
  2. ↑ 1 2 Dickinson, Robin J.; Keyse, Stephen M. Diverse physiological functions for dual-specificity MAP kinase phosphatases (англ.) // Journal of Cell Science  (англ.) (рус. : journal. — The Company of Biologists  (англ.) (рус., 2006. — 15 November (vol. 119, no. 22). — P. 4607—4615. — doi:10.1242/jcs.03266. — PMID 17093265.
  3. ↑ Caunt, Christopher J.; Keyse, Stephen M. Dual-specificity MAP kinase phosphatases (MKPs) (англ.) // FEBS Journal  (англ.) (рус. : journal. — 2013. — January (vol. 280, no. 2). — P. 489—504. — doi:10.1111/j.1742-4658.2012.08716.x. — PMID 22812510. — PMC 3594966.
  4. ↑ Low, Heng Boon; Zhang, Yongliang. Regulatory Roles of MAPK Phosphatases in Cancer (неопр.) // Immune Network. — 2016. — Т. 16, № 2. — С. 85—98. — doi:10.4110/in.2016.16.2.85. — PMID 27162525. — PMC 4853501.
  5. ↑ 1 2 Chang, Lufen; Karin, Michael. Mammalian MAP kinase signalling cascades (англ.) // Nature. — 2001. — 1 March (vol. 410, no. 6824). — P. 37—40. — doi:10.1038/35065000. — PMID 11242034.
  6. ↑ Comalada, Mònica; Lloberas, Jorge; Celada, Antonio. MKP-1: A critical phosphatase in the biology of macrophages controlling the switch between proliferation and activation (англ.) // European Journal of Immunology  (англ.) (рус. : journal. — 2012. — 1 August (vol. 42, no. 8). — P. 1938—1948. — doi:10.1002/eji.201242441. — PMID 22865045.
  7. ↑ Kondoh, Kunio; Nishida, Eisuke. Regulation of MAP kinases by MAP kinase phosphatases (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research  (англ.) (рус. : journal. — 2007. — 1 August (vol. 1773, no. 8). — P. 1227—1237. — doi:10.1016/j.bbamcr.2006.12.002. — PMID 17208316.
  8. ↑ Theodosiou, Aspasia; Ashworth, Alan. MAP kinase phosphatases (англ.) // BioMed Central  (англ.) (рус. : journal. — 2002. — 1 January (vol. 3, no. 7). — P. reviews3009.1—reviews3009.10. — ISSN 1465-6906. — doi:10.1186/gb-2002-3-7-reviews3009. — PMID 12184814. — PMC 139386.
  9. ↑ Caunt, Christopher J; Keyse, Stephen M. Dual-specificity MAP kinase phosphatases (MKPs) (англ.) // The FEBS Journal  (англ.) (рус. : journal. — 2016. — 7 November (vol. 280, no. 2). — P. 489—504. — ISSN 1742-464X. — doi:10.1111/j.1742-4658.2012.08716.x. — PMID 22812510. — PMC 3594966.
  10. ↑ 1 2 Theodosiou, Aspasia; Ashworth, Alan. MAP kinase phosphatases (англ.) // BioMed Central  (англ.) (рус. : journal. — 2002. — 1 January (vol. 3, no. 7). — P. reviews3009.1—reviews3009.10. — doi:10.1186/gb-2002-3-7-reviews3009. — PMID 12184814. — PMC 139386.
  11. ↑ Vasudevan, Sanjeev A.; Skoko, John; Wang, Kuan; Burlingame, Susan M.; Patel, Parul N.; Lazo, John S.; Nuchtern, Jed G.; Yang, Jianhua. MKP-8, a novel MAPK phosphatase that inhibits p38 kinase (англ.) // Biochemical and Biophysical Research Communications  (англ.) (рус. : journal. — 2005. — 6 May (vol. 330, no. 2). — P. 511—518. — doi:10.1016/j.bbrc.2005.03.028. — PMID 15796912.
  12. ↑ Jeffrey, Kate L.; Camps, Montserrat; Rommel, Christian; Mackay, Charles R. Targeting dual-specificity phosphatases: manipulating MAP kinase signalling and immune responses (англ.) // Nature Reviews Drug Discovery : journal. — 2007. — May (vol. 6, no. 5). — P. 391—403. — doi:10.1038/nrd2289. — PMID 17473844.
  13. ↑ 1 2 3 Kondoh, Kunio; Nishida, Eisuke. Regulation of MAP kinases by MAP kinase phosphatases (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research  (англ.) (рус. : journal. — 2007. — 1 August (vol. 1773, no. 8). — P. 1227—1237. — doi:10.1016/j.bbamcr.2006.12.002. — PMID 17208316.
  14. ↑ Wu, J. J.; Zhang, L.; Bennett, A. M. The Noncatalytic Amino Terminus of Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatase 1 Directs Nuclear Targeting and Serum Response Element Transcriptional Regulation (англ.) // Molecular and Cellular Biology  (англ.) (рус. : journal. — 2005. — 16 May (vol. 25, no. 11). — P. 4792—4803. — doi:10.1128/MCB.25.11.4792-4803.2005. — PMID 15899879. — PMC 1140620.-
  15. ↑ Wu, JJ; Zhang, L; Bennett, A. M. The Noncatalytic Amino Terminus of Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatase 1 Directs Nuclear Targeting and Serum Response Element Transcriptional Regulation (англ.) // Molecular and Cellular Biology  (англ.) (рус. : journal. — 2005. — Vol. 25, no. 11. — P. 4792—4803. — doi:10.1128/MCB.25.11.4792-4803.2005. — PMID 15899879. — PMC 1140620.
  16. ↑ Wu, J. J.; Zhang, L.; Bennett, A. M. The Noncatalytic Amino Terminus of Mitogen-Activated Protein Kinase Phosphatase 1 Directs Nuclear Targeting and Serum Response Element Transcriptional Regulation (англ.) // Molecular and Cellular Biology  (англ.) (рус. : journal. — 2005. — 16 May (vol. 25, no. 11). — P. 4792—4803. — doi:10.1128/MCB.25.11.4792-4803.2005. — PMID 15899879. — PMC 1140620.
  17. ↑ BARDWELL, A. Jane; ABDOLLAHI, Mahsa; BARDWELL, Lee. Docking sites on mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinases, MAPK phosphatases and the Elk-1 transcription factor compete for MAPK binding and are crucial for enzymic activity (англ.) // Biochemical Journal  (англ.) (рус. : journal. — 2003. — 15 March (vol. 370, no. 3). — P. 1077—1085. — doi:10.1042/BJ20021806. — PMID 12529172. — PMC 1223246.
  18. ↑ Karlsson, Maria; Mathers, Joanne; Dickinson, Robin J.; Mandl, Margret; Keyse, Stephen M. Both Nuclear-Cytoplasmic Shuttling of the Dual Specificity Phosphatase MKP-3 and Its Ability to Anchor MAP Kinase in the Cytoplasm Are Mediated by a Conserved Nuclear Export Signal (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2004. — 1 October (vol. 279, no. 40). — P. 41882—41891. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1074/jbc.M406720200. — PMID 15269220.
  19. ↑ Camps, M. Catalytic Activation of the Phosphatase MKP-3 by ERK2 Mitogen-Activated Protein Kinase (англ.) // Science : journal. — 1998. — 22 May (vol. 280, no. 5367). — P. 1262—1265. — doi:10.1126/science.280.5367.1262. — PMID 9596579.
  20. ↑ Muda, M.; Boschert, U.; Smith, A.; Antonsson, B.; Gillieron, C.; Chabert, C.; Camps, M.; Martinou, I.; Ashworth, A.; Arkinstall, S. Molecular Cloning and Functional Characterization of a Novel Mitogen-activated Protein Kinase Phosphatase, MKP-4 (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 1997. — 21 February (vol. 272, no. 8). — P. 5141—5151. — doi:10.1074/jbc.272.8.5141. — PMID 9030581.
  21. ↑ Tanoue, T. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dual Specificity Phosphatase, MKP-5 (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 1999. — 9 July (vol. 274, no. 28). — P. 19949—19956. — doi:10.1074/jbc.274.28.19949. — PMID 10391943.
  22. ↑ Alonso, A.; Saxena, M.; Williams, S.; Mustelin, T. Inhibitory Role for Dual Specificity Phosphatase VHR in T Cell Antigen Receptor and CD28-induced Erk and Jnk Activation (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2000. — 20 November (vol. 276, no. 7). — P. 4766—4771. — doi:10.1074/jbc.M006497200. — PMID 11085983.
  23. ↑ Rahmouni, Souad; Cerignoli, Fabio; Alonso, Andres; Tsutji, Toshiya; Henkens, Rachel; Zhu, Changjun; Louis-dit-Sully, Christine; Moutschen, Michel; Jiang, Wei; Mustelin, Tomas. Loss of the VHR dual-specific phosphatase causescell-cycle arrest and senescence (англ.) // Nature Cell Biology : journal. — 2006. — 9 April (vol. 8, no. 5). — P. 524—531. — doi:10.1038/ncb1398. — PMID 16604064.
  24. ↑ Rahmouni, Souad; Cerignoli, Fabio; Alonso, Andres; Tsutji, Toshiya; Henkens, Rachel; Zhu, Changjun; Louis-dit-Sully, Christine; Moutschen, Michel; Jiang, Wei; Mustelin, Tomas. Loss of the VHR dual-specific phosphatase causes cell-cycle arrest and senescence (англ.) // Nature Cell Biology : journal. — 2006. — 1 May (vol. 8, no. 5). — P. 524—531. — ISSN 1465-7392. — doi:10.1038/ncb1398. — PMID 16604064.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=MAPK_фосфатазы&oldid=112573902